HISTIDINA (His, H) *

SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y DEGRADACIÓN DE LA HISTAMINA:

La histamina es sintetizada y almacenada por neuronas del SNC y por células extraneuronales. Estas neuronas del SNC y células extraneuronales poseen la enzima descarboxilasa de L-histidina, la cual descarboxila el aminoácido histidina convirtiéndola en la amina biógena histamina. Luego de sintetizada es almacenada en gránulos que poseen para ser liberados mediante la exocitosis, para que cumpla su actividad biológica al actuar como ligando de receptores para histamina.

Luego que la histamina liberada a cumplido su actividad biológica es degrada por dos vías: 1. Vía de la metilación por la enzima imidazol N-metil transferasa y luego oxidada a ácido N-metilimidazol 4 acético por la monoaminoxidasa (MAO). 2. Por desaminación oxidativa a ácido imidazol 4 acético por parte de la enzima deaminoxidasa. 

Las neuronas que sintetizan la histamina a nivel de SNC se localizan exclusivamente en el núcleo mamilar hipotalámico. De este núcleo salen axones que se proyectan a neuronas que poseen receptores para la histamina tipo H1 (ver adelante), neuronas estas que se localizan en todo el córtex, al tálamo, al tallo cerebral (núcleo colinérgico peduncular pontino y núcleo del Rafe dorsal y central superior y medial), al cerebelo y a la médula espinal. Los axones que van al córtex, al tálamo y núcleo colinérgico peduncular pontino hacen parte del SARA.

A nivel extranueronal se sintetizan y almacena en muchas células del cuerpo humano pero las principales son los Mastocitos (siendo la principal reserva), basófilos, monocitos y macrófagos (células dendríticas principalmente), plaquetas, linfocitos T, células cromafines de la médula adrenal y del TGI (células parietales de las glándulas oxínticas y otras del SNED) entre otras.

RECEPTORES PARA LA HISTAMINA:

Los receptores para la histamina son los H1, H2, H3 y H4; todos son receptores que pertenecen a la superfamilia de receptores trasmembrana de 7 dominios (7TM) de tipo serpentina acoplados a proteínas G.

Receptores H1:

Están acoplados a proteína Gq y por tanto cuando la histamina actúa como ligando de estos receptores utiliza como segundos mensajeros al calcio, el 1,2 DAG y la PKC. Por lo anterior la actividad biológica de la histamina cuando actúa como ligando del receptor H1 depende de la localización de este así:

  • En el SNC: Participa en el sistema de vigilia – despierto del SARA, por eso el uso de antihistamínicos no selectivos causan somnolencia.
  • Sarcolema del músculo liso unitario, sincitial o visceral NO VASCULAR o sea del tracto respiratorio, gastrointestinal y genitourinario: El aumento del calcio intracitoplasmático activa la calmodulina  lo cual activa la Kinasa de la cadena ligera de miosina (MLCK), lo cual lleva a que se ocasione la contracción muscular, llevando lógicamente a broncoconstricción, contracción y aumento de la motilidad intestinal y contracción de las paredes de los órganos de las vías genitourinarias.
  • Membrana celular de las células endoteliales vasculares: El aumento de calcio citosólico en estas células igualmente activa la calmodulina la cual en estas células activa la enzima óxido nítrico sintasa (porque en estas células no existe la MLCK), lo cual tiene como efecto la síntesis de óxido nítrico el cual actúa paracrínamente en los miocitos de la vasculatura llevando a relajación o sea lleva a vasodilatación (vía activación de la PKG por parte del GMPc). VER GRAFICO 225 CUADERNO NEGRO. Clínicamente se evidencia esta vasodilatación por la presencia de rubor, hiperemia y edema. El edema se debe a que se aumenta la permeabilidad de la barrera endotelial, principalmente en las vénulas poscapilares, porque se aumenta el espacio entre las células endoteliales porque se separan las membranas limitantes de las células endoteliales, dejando al descubierto la membrana basal que es permeable al contenido plasmático, permitiendo el paso de agua y solutos del plasma intravascular al espacio extracelular, este edema explica las pápulas, las ronchas y los habones que se presentan en las reacciones alérgicas o sea la triple respuesta de Lewis. Los espacios entre las células endoteliales también facilitan la diapédesis de células sanguíneas al espacio extracelular (leucocitos etcétera).
  • Terminaciones nerviosas sensitivas periféricas: Causan su activación dando sensación de prurito y dolor.
  • Sistema de conducción cardiaca: Causa un retraso en la conducción aurículoventricular.
  • Células cromafines de la médula suprerrenal: La PKC activa mediante fosforilación la enzima tirosina hidroxilasa lo cual desencadena la síntesis de adrenalina para su posterior liberación, luego por esta vía tendría efecto simpaticomimético (brocodilatación, taquicardia, vasoconstricción etcétera).
  • Síntesis de PG y TxA2: En algunas células la activación de la fosfolipasa C dependiente de la activación de los receptores H1, que lleva a la correspondiente liberación de 1,2 DAG tiene como efecto neto la liberación del ácido araquidónico el cual es usado por las cicloxigenasas para la síntesis de PG y TxA2 que tienen como efecto neto la secreción y activación plaquetaria de la hemostasia primaria.

Receptores H2:

Están acoplados a proteína Gs y por tanto cuando la histamina actúa como ligando de estos receptores utiliza como segundos mensajeros el AMPc y la PKA. Por lo anterior la actividad biológica de la histamina cuando actúa como ligando del receptor H2 depende de la localización de este así:

  • Sarcolema de la musculatura lisa vascular: Cuando activa este receptor H2 en la CMLV causa su relajación por el aumento del AMPc y la PKA vía activación de la adenilciclasa, llevando a vasodilatación VER GRAFICO 225 CUADERNO NEGRO. Es importante señalar que la vasodilatación desencadenada por la PKA es de inicio más lento pero de mayor duración que la desencadenada paracrínamente por el óxido nítrico sintetizado por las células endoteliales por estimulación de los receptores H1, cuya vasodilatación se sucede más rápidamente pero su efecto es más fugas. Esta vasodilatación igualmente se manifiesta clínicamente con rubor, hiperemia y edema, con igual fisiopatología ya explicada. Por esta razón en las liberaciones masivas de histamina, como por ejemplo en la anafilaxia, puede generar una marcada vasodilatación que lleva atrapamiento sanguíneo en capilares y trasudación del plasma al intersticio por aumento de la permeabilidad vascular llevando a una disminución del retorno venoso con gran disminución del gasto cardiaco con hipotensión llevando a estado de choque.
  • Sarcolema de los miocardiocitos: El AMPc y la PKA a  nivel de los miocardiocitos no tiene la misma actividad biológica que en el músculo liso visceral (recordemos que en el músculo liso visceral o involuntario causa relajación porque disminuye la concentración citosólica de calcio e inhibe la CLMK) mientras que el mismo AMPc y la PKA a nivel del miocardiocito causa aumento de la concentración de calcio citosólico debido a dos mecanismos, el primero por activar por fosforilación mediante la PKA a los canales de calcio del sarcolema activándolos para que se permita la entrada de calcio extracelular y segundo activando también por fosforilación mediante la PKA los receptores de RyR2 del RS activándolos para que permitan la salida del calcio del RS al citosol; uno y otro calcio se une a la troponina C activándola y desencadenando la contracción de la fibra muscular.  Entonces la histamina a través de los receptores H2 del sarcolema del miocardiocito causa inotropismo positivo.
  • Células parietales de las glándulas oxínticas gástricas: El aumento de AMPc causa el aumento de la secreción ácida. Respecto de este receptor H2 en estas células tiene la característica de que un bloqueo prolongado por antagonismo (p.e. por ranitidina) causa un aumento de la sensibilidad del receptor al agonista H2 y por tanto aparece una hiperacidez gástrica tras la suspensión brusca del antagonista. Así mismo también este receptor desarrolla tolerancia al efecto agonista.

Receptores H3:

Es un autorreceptor (receptor presináptico) localizado en las terminaciones nerviosas de las neuronas del SNC y periférico, actuando como bloqueador de la liberación de los NTR que dicha neurona libera sea la misma histamina o serotonina, o noradrenalina (SNS), o Ach (SNPS) o glutamato, o aspartato, o dopamina, GABA, péptido P o el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRCGC); o sea que cuando este autorreceptor H3 es activado por su ligando (histamina) causa el bloqueo de la liberación del NTR que dicha neurona exprese.

Este receptor H3 está acoplado a proteína Gi y por tanto cuando esta es activada por lo cambios conformacionales del receptor, se produce la liberación de la fracción alfa y las fracciones beta-gamma de la proteína G heterotrimérica, las cuales activan las siguientes vías de señalización celular:

  • La fracción alfa activada va a bloquear la adenilciclasa con disminución de niveles de AMPc y PKA como vía de señalización principal por tanto causando la inhibición de la exocitosis del NTR al no fosforarse proteínas necesarias para este proceso fisiológico.
  • La fracción beta-gamma de la proteína Gi activada cuando se disocian activan las siguientes vías de señalización:

.- MAPK: Proteina kinasa activadora de mitógenos.

.- PLA2: Fosfolipasa A2 que va a liberar ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana con el fin de poder sintetizar PG y TxA

.- PI3K: Fostatidil inositol 3 kinasa, la cual activa la vía de la PKB, la cual va a activar las fosfodiesterasa B (por fosforilación) la cual va a inhibir el AMPc (o sea que por esta vía se potencializa el bloqueo de la adenilciclasa).

.- Activación de los canales de K rectificadores o sea que se induce la salida de K al espacio extracelular llevando a una mayor electonegatividad intracelular que hiperpolariza la célula.

.- Bloqueo de canales de calcio dependientes de voltaje, lo cual impide la entrada de calcio a la célula.

Por lo anterior la actividad biológica de los receptores H3 depende de las neuronas donde se localice así:

  • Terminaciones nerviosos de neuronas histaminérgicas del núcleo mamilar hipotalámico: Inhibiendo la liberación de histamina y por tanto no estimulando el sistema de despierto del SARA.
  • En terminaciones de neuronas colinérgicas centrales: neuronas colinérgicas que tienen sus terminaciones nerviosas en la córtex cerebral (principalmente fronto-parietal), la corteza entorrinal, el accumbens, el hipocampo y la amigdala.
  • Terminaciones nerviosas colinérgicas (parasimpáticas) periféricas a nivel cardiaco, TGI, TR y tejido linfoide: donde igualmente bloquean la exocitosis de Ach causando un efecto antiparasimpático que controla-bloquea la bradicardia, el aumento de la actividad y motilidad gastrointestinal,  la producción de ácido clorhídrico y el broncoconstricción, actividades biológicas propias de la Ach sobre estos sistemas.
  • Terminaciones nerviosas periféricas del SNS en corazón y arterias mesentéricas y en neuronas catecolaminiérgicas en el SNC: bloqueando la liberación de NA.
  • Terminaciones nerviosas periféricas de las células enterocromafines productoras de serotonina del TGI y del sistema serotoninérgico del SNC: bloqueando la liberación de serotonina.
  • Terminaciones nerviosas dopaminérgicas del sistema nigro-estriado a nivel de los núcleos de la base: bloqueando la liberación de Dopamina por este sistema.
  • Terminaciones nerviosas glutaminérgicas del SNC: bloqueando la liberación de glutamato por estas neuronas en el neoestriado, tálamo, amígdala basolateral.
  • Terminaciones nerviosas GABAérgicas del SNC: bloqueando la liberación de GABA por estas neuronas en el neoestriado y núcleo ventromedial del hipotálamo (centro de la saciedad y al no bloquearse por el GABA se activa este centro dando sensación de saciedad permanente adelgazándose el paciente).
  • Terminaciones nerviosas periféricas sensoriales liberadoras de sustancia P: causan el bloqueo de la neurotransmisión con este péptido.

Receptores H4:

No es clara su actividad fisiológica pero se sabe que está relacionado con la actividad proinflamatoria al modular la producción de citocinas inflamatorias relacionándose con el asma y las alergias. Se localiza en TR, hígado, médula ósea  y SNC. Esta acoplado a proteína Gi.

PRINCIPALES ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE LA HISTAMINA

Las principales funciones biológicas desarrolladas por la histamina a través de los receptores que posee en las diferentes células se describen a continuación siendo en resumen activación del sistema de despierto-alerta del SARA, activación del sistema serotoninérgico vía núcleos del rafe, contracción de la musculatura lisa no vascular, relajación de la musculatura vascular, disminución de la conducción cardiaca asociado a un aumento del inotropismo, activación de la respuesta inmune mediada por linfocitos y mediación en la respuesta inflamatoria e alérgica (mediante aumento vasodilatación, de la permeabilidad vascular, síntesis de Pg y Tx, desencadenamiento de prurito y dolor) pudiendo llevar a choque. VER GRAFICO 348 CUADERNO VIOLETA.

a).- Función neurotransmisoras excitatoria central y periférica sobre receptores H1:

La función neurotransmisora central excitatoria es llevada a cabo por la histamina sintetizada exclusivamente en el núcleo mamilar hipotalámico que tiene por función activar el SARA a través de receptores H1 postsinápticos, por eso su bloqueo por antihistamínicos de primera generación que atraviesan la BHE causan sedación y también activa núcleos serotoninérgicos del Rafe. A nivel periférico la actividad excitatoria de la histamina se da al ser liberada sobre las terminaciones nerviosas sensitivas periféricas donde al actuar como ligando de receptores H1 que poseen estas fibras causan la sensación de prurito y dolor. 

b).- Función neurotransmisoras bloqueadora central y periférica sobre receptores H3:

La función neurotransmisora central bloqueadora es llevada a cabo a través de autoreceptores presinápticos H3 localizado en terminaciones presinápticos de neuronas centrales de tipo colinérgicas, catecolaminérgicas, glutaminérgicas, GABAérgicas y Dopaminérgicas. A nivel periférico su función de NTR bloqueante lo desarrolla al actuar sobre neuronas periféricas catecolaminérgicas del sistema simpático, colinérgicas del sistema parasimpático y neuronas sintetizadora de péptido P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Recordemos que estos autoreceptores H3 cuando son activados bloquean la exocitosis de gránulos que poseen el NTR de la neurona que posee este receptor.

c).- Participación en la respuesta alérgica a través de receptores H1 y H2:

La histamina causa la triple respuesta de Lewis característica de las reacciones de hipersensibilidad mediada por histamina o reacción de hipersensibilidad tipo I o inmediata. Esta se desencadena al actuar como ligando de receptores H1 localizados en la células endoteliales vasculares que llevan a la síntesis de ON que causa vasodilatación al actuar paracrinamente sobre las CMLV causante del rubor inicial. También causa esta triple respuesta de Lewis al actuar como ligando de los receptores H2 localizados en las CMLV llevando igualmente a vasodilatación causante del edema que va a formar las pápulas, ronchas o habones. Así mismo la histamina liberada en estos procesos activa los receptores H1 de las terminaciones nerviosas sensitivas localizadas a este nivel desencadenando la sensación de prurito y dolor (recodemos la triple respuesta de Lewis es rubor inicial, prurito y dolor en segundo lugar y formación de pápula y ronchas por edema).

Por esta razón en la liberación masiva de histamina en sangre, como el choque anafiláctico o en la administración EV, se produce una intensa vasodilatación con gran hipotensión.

d).- Participación en la respuesta inflamatoria a través de receptores H1 y H2:

Igualmente media la vasodilatación inmediata y tardía de la respuesta inflamatoria al causar la liberación de ON (sobre receptores H1 endoteliales) y directamente sobre la CMLV (receptor H2 del sarcolema), media el dolor (sobre receptores H1 de las terminaciones nerviosas libres) y la liberación de PG y Tx al causar la liberación de ácido araquidónico vía 1,2 DAG. La histamina causante de éste componente inflamatorio es liberada localmente en la etapa o procesos agudos por Mastocitos y plaquetas; y en la fase tardía o crónica la histamina es liberada localmente por neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos. La histamina también participa en la fase de marginamiento y rodamiento de los leucocitos en su proceso de la respuesta inflamatoria por cuanto la activación de los receptores H1 de las células endoteliales venulares hace que se expresen la P-selectinas que se encuentran almacenados en los cuerpos de Weibel Palade mediante a exocitosis de éstos. 

e) Participación en la respuesta inmunológica a través de receptores H1 y H4 en LT-CD4:

Los linfocitos T-CD4 o ayudadores tanto de tipo Th1 como Th2, poseen receptores H1 en su membrana celular  y por tanto la activación de estos receptores activan los LT-CD4 subtipo Th1 para que éstos estimulen a los LT-CD8 o citotóxicos y la activación de los LT-CD4 subtipo Th2 activa los LB a sintetizar Ig. En este proceso inmunológico intervienen los receptores H4.

f).- Contracción de la musculatura lisa NO VASCULAR o sea de TR, TGI y TGU:  

Lo cual lleva a cabo al actuar sobre receptores H1 localizados en el sarcolema de estas miocitos llevando a broncoespasmo en el TR, aumento de la motilidad y actividad del TGI y contractura de las paredes de los órganos del TGU.

g)- Actividad inotrópica positiva sobre los miocardiocitos a través de los receptores H2 del sarcolema.

h)- Aumento de la producción de ácido clorhídrico al actuar sobre receptores H2 de las células parietales oxínticas gástricas.

FARMACOLOGIA DE LA HISTAMINA

1).- Agonistas histamínicos:

En este grupo solo tienen importancia los agonistas de los receptores H3 como el R-alfa-metilhistamina.

Indicaciones: Migraña e inflamación neurogénica de vías respiratorias al inhibir la vasodilatación a nivel cerebral por inhibición de liberación de agentes vasodilatadores. Podría usarse también en choque séptico, ICC e IAM porque mejoran la conducción cardiaca, tiene efecto inotrópico negativo y corrige la vasodilatación de la sepsis.

2).- Antihistamínicos H1 (antagonistas):

2.1). Antihistamínicos H1 de primera generación o clásicos:

Bloquean los receptores H1 periféricos y centrales, por eso causan sedación y además no son completamente selectivos y por tanto también bloquean receptores centrales colinérgicos, adrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos, y a nivel periférico también bloquean los colinérgicos. Todos estos fármacos se parecen estructuralmente a la histamina pero se diferencian en que el grupo amino es terciario (no primario como la histidina) y además poseen más de un anillo aromático, lo cual permite que se clasifiquen en varias familias:

  • Etanalaminas: difenhidramina (Benadryl ®), demenhidrinato (mareol ®, dramamine ®, pasedol ®), clemastina (tavegil ®).
  • Etilendiaminas: mepiramina.
  • Alquilaminas: clorfeniramina (cloro-trimeton ®), doxilamina.
  • Piperacinas: hidroxicina (hiderax ®), meclicina (bonadoxina ®).
  • Fenotiazinas: Prometazina (fenergan ®).
  • Pirrolidinas: Triprolidina.
  • Otros: Ketotifeno.

Todos sus efectos inicial a los 15 minutos con pico máximo a las 2,5 horas con duración de acción de 5 horas y ocupan el 75% de los RH1 del SNC. Tienen además efecto antiemético, antivertiginosa y anticinetósica. Los efectos anticolinérgicos antimuscarínicos son principalmente resequedad de la boca y mucosas (nariz) y dificultad para la micción - disuria. Entre los efectos adversos el principal es la sedación pero desarrollan tolerancia. Tienen efecto aditivo con el alcohol alterando funciones cognitivas y psicomotoras.

Por su acción a nivel del SNC pueden tener como RAM: cansancio, debilidad, ataxia, hiporreflexia, vértigo, diplopía, vision borrosa, euforia, nerviosismo e insomnio (paradójico). Los síntomas excitatorios son más comunes en los niños y en los pacientes añosos pueden causar delirio. Por su acción sobre la vía serotoninérgica (núcleos del rafe) pueden aumentar el apetito. Por su acción sobre el TGI pueden dar manifestaciones.

Indicación:

  • Antialérgicos: Rinitis, conjuntivitis alérgica, urticaria, dermatitis atópica, aliviando los síntomas (rinorrea, estornudos, picor nasal) pero no alivian la obstrucción nasal.
  • Tratamiento de reacción a picadura de insectos, pero en la reacción anafiláctica son insuficientes y se debe recurrir a la adrenalina y corticoides.
  • Antitusígenos.
  • Sedantes como la prometazina (fenergan ®).
  • Insomnio esporádico por su efecto hipnótico como la doxilamina (dormidina ®).

Tratamiento de la cinetosis, el vértigo y vómito como el dimenhidrinato (dramamine ®).

2.2). Antihistamínicos H1 de segunda generación o no sedantes:

No atraviesan la BHE y son más selectivos por los receptores H1 periféricos, entre los que estás:

.- Astemizol que fue retirado del mercado por riesgo de arritmias.

.- Terfenadina que fue retirado del mercado por riesgo de arritmias (torsión de puntas) principalmente cuando se asocia con otros fármacos.

 .- Loratadina,

.- Cetiricina,

La loratadina se absorbe mejor con alimentos. Comienzan los efectos a las 2 horas y tienen una vida media de 24 horas. Tienen las mismas indicaciones de los clásicos, teniendo poca utilidad en el asma.

 2.3). Antihistamínicos H1 de tercera generación:

No son estrictamente una nueva generación sino que son metabolitos activos de los de 2 generación entre los que están: desloratadina y fexofenadina.

3).- Antihistamínicos H2 (antagonistas):

Solo están indicados como tratamiento alterativo de segunda elección en estados de hipersecresión gástrica en el tratamiento de enfermedad acido péptica, entre los que tenemos:

.- Cimetidina

.- Ranitidina.

.- Famotidina.

.- Nizatidina,

.- Roxatidina.

Como se dijo antes tienen de inconveniente la hipersecreción gástrica de rebote por la supresión brusca de la medicación. No es aconsejable en personas añosas.

4).- Antihistamínicos H3 y H4 (antagonistas):

Entre estos tememos:

.- Betahistina: antagonsita H3 y leve antagonismo H1 a nivel de SNC.  Tiene como indicación trastornos vestibulares con vértigo cuyo mecanismo de acción se lleva a cabo a nivel central y periférico; siendo su efecto a nivel central al ser antagonista en los receptores H3 (antihsitamínico H3) lo cual libera del efecto bloqueador de este autoreceptor del SNC permitiendo la liberación de histamina en los núcleos vestibulares o sea que es un antihistamínico (H3) que causa es aumento de la liberación de histamina a nivel del SNC, contrario a lo que hacen los antihistamínicos H1 clásicos. A nivel periférico su efecto se debe a que bloquea los autoreceptores H3 que lleva a un aumento de la circulación  por vasodilatación (causada por histamina que se pudo liberar al bloquear estos receptores). También causa una disminución de la excitación de las neuronas ampulares que traen información de los conductos SC.

.- Tioperamida.

.- Clobenpropit.

.- Ciproxifan.

Indicaciones de los antihistamínicos H3 y H4:

.- Mejoran función cognitiva: coadyuvante en tratamiento de RE. Alzheimer.

.- Síndrome de hiperactividad en niños.

.- Tratamiento obesidad.

.- Antiepilépticos.

5).- Inhibidores de la liberación de histamina (y otras citoquinas):

-. Cromoglicato de sodio: Su mecanismo de acción no es claro pero parece debido a que bloquea los canales de calcio de la membrana celular del mastocito y de esta forma impide la exocitosis de los mediadores de la inflamación que posee en sus gránulos (bloquea la degranulación del mastocito), entre los cuales además de la histamina también están leucotrienos y la serotonina entre otros. Lógicamente su indicación es profiláctica y no de tratamiento por cuanto no posee ninguna otro mecanismo de acción por tanto no está indicado para el broncoespasmo ni para la inflamación de las vías respiratorias. Solo se absorbe vía tópica por vía nasal. Indicado para profilaxis de ataques de asma bronquial alérgica o inducida por el ejercicio.

.- Ketotifeno: además de tener una acción antagonista de receptor H1 de tipo clásico, tiene además mecanismo de estabilizar la membrana del mastocito y de otras células que intervienen en la reacción inflamatoria alérgica mediante un mecanismo similar al cromoglicato de sodio o sea bloqueando los canales de calcio de la membrana celular.