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PANCREAS*.

El páncreas fue descubierto por el médico griego Herófilo (335-280 a.c.), pero el nombre lo acuñó otro médico griego llamado Rufo de Efeso, mucho tiempo después, en el siglo II d.C.; por eso la palabra páncreas tiene etimología del griego y quiere decir “todo de carne” (pan: que quiere decir “todo” como en “pandemia” y Kreas: carne), nombre que le fue colocada a la glándula al parecer por el aspecto que le vieron estos médicos.  Tiene color rosado o amarillento, de 25 cm de largo, 5 cm de ancho y 1 – 2 cm de grosor aproximadamente, con un peso de aproximado de 90 a 150 gr, es un órgano retroperitonizado localizado inmediatamente por delante de la columna vertebral y está rodeado parcialmente por el duodeno.

ANATOMIA DEL PANCREAS.

Para su estudio anatómico se divide en 4 porciones a saber, cabeza, proceso uncinado, cuerpo y cola:

a).- Cabeza del páncreas y proceso unciforme: El proceso unciforme o uncinado se denomina de esta forma debido a que posee forma de “gancho”, el cual se localiza en la parte inferior de la cabeza del páncreas de la cual se encuentra separada por la escotadura pancreática. La cabeza del páncreas se encuentra rodeada por encima y anteriormente por la primera y segunda porción del duodeno respectivamente. Por abajo se encuentra rodeada por la 3 y 4 porción del duodeno, teniendo en cuenta que el proceso unciforme se encuentra ligeramente por delante de la tercera porción del duodeno. Por detrás de la cabeza del páncreas pasa el conducto colédoco (quién también pasa por detrás de la primera porción del duodeno), el cual a nivel de la cabeza del páncreas se une con el conducto pancreático principal, para formar ahora el llamado conducto hepatopancreático, el cual desemboca en el duodeno en la ampolla hepatopancreatica o ampolla de Vater, que forma la papila duodenal mayor a nivel de la segunda porción del duodeno. También trascurre por la parte posterior de la cabeza del páncreas la vena cava inferior, la cual transita por el lado derecho de la columna vertebral en forma retroperitoneal (obviamente también pasa por detrás de la  primera porción del duodeno). En la cabeza del páncreas se forma otro conducto pancreático pero accesorio el cual se llama conducto pancreático de Santorini o conducto pancreático accesorio, el cual desemboca en forma aislada en el duodeno, por encima de la ampolla de Vater o papila duodenal mayor, en la denomina papila duodenal menor.

b).- Cuello del páncreas: En la parte posterior del cuello del páncreas se forma la vena porta hepática, que se forma por la unión de la vena esplénica, que viene del bazo y que transcurre por la parte posterior del cuerpo del páncreas, a la cual se une también la vena mesentérica superior (que viene de la raíz del mesenterio).

c).- Cuerpo del páncreas: La cara anterior del cuerpo presenta un borde oblicuo (más alto al lado izquierdo que el derecho) donde se fija el mesocolon trasverso y que divide la cara anterior del cuerpo del páncreas en un una cara anterosuperior y una anteroinferior. Ésta cara anterior del cuerpo del páncreas se relaciona con la cara posterior del estómago en la retrocavidad de los epiplones. Por la cara posterior del cuerpo del páncreas, la arteria aorta abdominal, antes de ingresar a ésta, da origen al tronco celiaco (a nivel de L1 justo por encima del borde superior del páncreas); de este tronco celiaco nacen varias arterias: arteria esplénica, arteria coronaria estomáquica (que se dirige a la curvatura menor del estómago) y la arteria hepática común. La arteria esplénica, la cual se dirige hacia en bazo recorre el borde superior del cuerpo y también de la cola del páncreas. Cuando, ahora sí, la aorta abdominal se localiza en relación con la cara posterior del cuerpo del páncreas da origen la arteria mesentérica superior, la cual se dirige hacia adelante y abajo pasando por debajo del borde inferior del cuerpo del páncreas y por encima de la tercera porción del duodeno.

d).- Cola del páncreas: la cual se relaciona con el bazo a nivel del hilo esplénico, formándose el omento espleno-pancreático, por medio del cual trascurren la vena y la arteria esplénica.

Para estudiar la anatomía interna del páncreas debemos recordar que el páncreas es una glándula mixta o sea posee una porción exocrina y una endocrina.

La porción exocrina posee un conducto pancreático principal (antes llamado conducto de Wirsung) al que desembocan los conductos interlobulillares, en los cuales a su vez desembocan los conductos intralobulillares en los cuales desembocan las unidades secretoras del páncreas. Cuando el conducto pancreático principal llega a la cabeza del páncreas recibe el conducto colédoco, formando entre los dos el conducto hepatopancreático el cual desemboca en la ampolla hepatopancreática o ampolla de Vater en la segunda porción del duodeno. Esta ampolla hepatopancreática o ampolla de Vater cuando desemboca en la mucosa postero-medial del duodeno forma una dilatación denominada papila duodenal mayor, la cual está rodeada por un esfínter denominado esfínter de Oddi. Recordemos que el colédoco también posee un esfínter en el lugar donde desemboca en el conducto pancreático principal. Esta disposición anatómica del conducto colédoco explica por porqué cuando un cálculo biliar viaja por el colédoco hasta el conducto hepatopancreático y lo bloquea se puede desencadenar una pancreatitis, cuya explicación se debe a que la bilis que viene por el colédoco puede activar la enzimas proteolíticas pancreáticas secretadas.

La porción endocrina está formada por los corpúsculos pancreáticos o denominados cuerpos o islotes de Langerhans, los cuales están formados por células alfa (sintetizan glucagón) y beta (insulina), los cuales lógicamente están muy vascularizados.

Irrigación  del páncreas

La irrigación del páncreas esta dado por vasos retroperitoneales, originados todos del tronco celiaco y de la arteria mesentérica superior.

La cabeza y el proceso unciforme del páncreas están irrigado por las arterias pancreaticoduodenales superior e inferior (estas arterias también irrigan la segunda porción del duodeno). La arteria pancreáticoduodenal superior es rama de la arteria gastroduodenal la cual a su vez es rama de la arteria hepática común el cual es rama del tronco celiaco de la aorta abdominal; arteria esta que luego que nace se divide en una “Y” formando las arterias pancreaticoduodenales superior anterior y posterior las cuales abrazan la cabeza del páncreas. Por su parte la arteria pancreáticoduodenal inferior es rama de la arteria mesentérica superior rama de la aorta abdominal, también se divide en una “Y” formando igualmente una rama anterior y una posterior. Estas ramas anteriores y posteriores de las pancreaticoduodenales superior e inferior se anastomosan formando un circuito.

El resto de la glándula  o sea el itsmo, el cuerpo y la cola poseen una irrigación por el borde superior y otra por el borde inferior. La irrigación presente en el borde superior está proporcionada por ramas de las arterias esplácnica rama del tronco celiaco, estas ramas son:

a).- La arteria pancreática dorsal, la cual se origina en la arteria esplácnica en el límite entre el cuello y el cuerpo del páncreas y luego toma una dirección vertical por la cara posterior del páncreas en dirección de la flexura duodeno-yeyunal para luego dirigirse hacia la cola del páncreas cambiado de nombre a arteria pancreática inferior.

b).- Arterias pancreáticas del dorso del páncreas y arteria pancreática magna, y

c).- Arteria de la cola del páncreas, que en algunos casos se origina del hilio esplénico.

Por su parte la el borde inferior está irrigada por la arteria pancreática trasversa inferior la cual está formada por una rama de la arteria esplácnica que se anastomosa con la pancreáticoduodenal inferior.

Drenaje venoso del páncreas.

El drenaje venoso de la cabeza del páncreas se realiza por medio de las venas pancreaticoduodenales que drena en la vena mesentérica superior. Por su parte el drenaje del cuerpo y de la cola se realiza a través de la vena esplénica.

Drenaje linfático:

El drenaje linfático se da por medio de redes linfáticas perilobulares que drenan en redes superficiales, siendo que el drenaje linfático de la cabeza e itsmo lo hacen hacia ganglios mesentéricos y el cuerpo junto con la cola lo realizan a los ganglios esplénicos.

Inervación del páncreas.

La inervación pancreática  está dada por el sistema nervioso autónomo, donde el SNPS se da por parte de fibras preganglionares que forman el nervio vago la cual estimula la secreción pancreática exocrina al inervar directamente las células acinares y centroacinares. La inervación del SPS está a cargo de fibras postganglionares que se originan el plexo celiaco y mesentérico (o sea que las fibras preganglionares simpáticas que llegaron a estos ganglios provienen de las astas intermediolaterales de la médula espinal y que “cruzaron” la cadena ganglionar simpática sin hacer sinapsis), las cuales inervan los vasos sanguíneos que irrigan la glándula causando su vasoconstricción y de esta forma disminuyendo la secreción exocrina. También se encuentra inervado el páncreas por los nervios esplácnicos que son los encargados conducir la sensibilidad del dolor.

EMBRIOLOGIA DEL PANCREAS.

El páncreas se origina embriológicamente de dos esbozos o brotes o yemas, uno ventral y otro dorsal, ambos derivados del endodermo y provenientes del asa duodenal.

El esbozo o yema ventral es más pequeños y caudal que el dorsal. Este esbozo ventral aparece hacia la 4 semana de vida intrauterina (día 28 aproximadamente) y parece ser inducida por el primordio hepático surgiendo desde la base del primordio hepático, de hecho el conducto pancreático de este brote ventral drena en el conducto colédoco y con el desarrollo posterior van a formar el conducto hepatopancreático. El esbozo o brote dorsal, que aparece a la 5 semana de vida embrionaria (día 35 aproximadamente) se origina del endodermo duodenal, este brote es más grande y cefálico y posee igualmente un conducto que drena en el duodeno.

Luego hacia la 5 semana, a medida que el duodeno rota, arrastra al esbozo o brote pancreático ventral junto con el colédoco (rotación que realiza el esbozo en dirección derecha, en dirección de las manecillas del reloj) hasta localizarse en la región dorsal justo debajo y atrás de la yema dorsal pancreático. Luego hacia la 7 semana se fusionan los dos esbozos, anastomosándose el sistema de conductos pancreáticos, de tal suerte que el conducto pancreático principal o de Wirsung queda formado por la parte proximal por el tallo del esbozo ventral (que desemboca en la ampolla de Vater o papila duodenal mayor junto con el colédoco) y la porción distal es aportada por el tallo del esbozo dorsal; la porción proximal del conducto pancreático del esbozo dorsal se oblitera en la mayoría de las veces y cuando esto no sucede da origen al conducto accesorio de Santorini, desembocando separadamente en la papila duodenal menor.

El brote o esbozo ventral da origen a la porción inferior de la cabeza del páncreas y a la porción uncinada, mientras que el resto del páncreas (mitad superior de la cabeza, cuello, cuerpo y cola) se originan a partir del brote dorsal, el cual crece hasta incluirse en las dos capas del mesogastrio dorsal y por eso la cola del páncreas queda incluida en el ligamento esplenorrenal.

 De esta forma los ácinos, los conductos y los islotes, que forman el parénquima pancreático, derivan del endodermo; mientras que los tabiques interlobulillares, el tejido conectivo contenido en ellos y la cápsula, que forman el estroma pancreático, derivan del mesodermo.

Hacia la 12 semana se forman los islotes de Langerhans y éstos inician la síntesis de la insulina hacia la semana 20 (recordemos que los folículos tiroideos aparecen hacia la semana 10, que los tirocitos inician la síntesis de coloide folicular hacia la semana 12 y la síntesis de hormonas tiroideas hacia la semana 14)

HISTOLOGIA DEL PANCREAS EXOCRINO.

El páncreas posee una cápsula de tejido conectivo débil que emite tabiques hacia el interior de la glándula a la cual divide en lobulillos. Los vasos, los nervios y los conductos exocrinos del páncreas trascurren a través de estos tabiques de tejido conectivo.

El páncreas exocrino es una glándula multicelular, que desde el punto de vista estructural se clasifica como una glándula tubuloacinar compuesta (posee conductos excretores ramificados con unidades secretoras en forma de tubo y de matraz o pera), que produce diariamente entre 1 y 2 litros de jugo pancreático (1 a 2 cc/min).

La unidad funcional del páncreas exocrino se denomina ácino pancreático, el cual es una estructura redondeada u ovalada (forma de matraz o pera) constituida por aproximadamente 40 a 50 células que se denominan células acinares que forman como un “racimo” con una luz central donde encontramos aproximadamente 5 células centroacinares, las cuales se organizan de tal forma que son el inicio de los conductos pancreáticos.

Células acinares:

son células en forma de pirámide con vértice truncado dirigido hacia la “luz” del ácino y base amplia dirigida hacia el tejido conectivo que forma los tabiques que separa los lobulillos, del cual están separadas  por su lámina basal.

Estas células acinares tienen las siguientes características:

1).- Poseen una membrana celular que en su polo basal, o sea el que descansa sobre la lámina basal, posee receptores muscarínicos tipo M3 para Acetilcolina (Ach), receptores CCK-A y CCK-B para la Colecistokinina – Pancreozimina (CCK-PZ), receptores para el Péptido liberador de gastrina -GRP-(bombesina), para la sustancia P, para la Secretina y  para el VIP.

2).- Características del núcleo y organelas de las células acinares pancreáticas:

  • El núcleo es redondeado y se localiza en la base de la célula,
  • El RER es muy abundante, localizado también en la base de la célula y de gran importancia funcional en la síntesis de las proteínas – enzimas pancreáticas,
  • El aparato de Golgi se encuentra a continuación, el cual es pequeño cuando existen gránulos de cimógenos abundantes y grande cuando la cantidad de gránulos es pequeña, aparato igualmente muy importante para la síntesis de enzimas pancreáticas,
  • Gránulos secretorios (gránulos de cimógenos), localizados hacia el vértice de la célula y se encuentran llenos de proenzimas y enzimas
  • Múltiples polisomas y mitocondrias.

3).- Poseen la carga genómica necesaria para sintetizar las siguientes proteínas con actividad enzimática y proenzima:

3.1).- Enzimas para la digestión de carbohidratos:

  • Amilasa pancreática,

3.2).- Enzimas lipolíticas:

  • Lipasa pancreática,
  • Colesterolestereasa,
  • Profosfolipasa,

3.3).- Enzimas nucleasas

  • Ribonucleasas,
  • Desoxiribonucleasas,

3.4).- Enzimas proteolíticas

  • Proenzima tripsinógeno,
  • Proenzima quimotripsinógeno,
  • Pro-carboxipeptidasa,
  • Proelastasa,

3.5)- Otras

  • Inhibidor de tripsina.
  • Procolipasa
  • Existen otras proteínas sintetizadas pero que no se tiene certeza de su actividad biológica como la litostatina y la proteína asociada a la pancreatitis.

Células centroacinares:

Como se dijo antes cada ácino pancreático tiene en promedio 5 células centroacinares, las cuales son células cuboides bajas que se localizan entre las células acinares y las células ductales que inician el sistema de conducción pancreático. Estas células centroacinares poseen en su membrana receptores para hormona secretina y Acetilcolina (Ach).

Las células centroacinares poseen la enzima anhidrasa carbónica la cual cataliza la síntesis de ácido carbónico (H2CO3) a partir de dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O); luego este ácido carbónico por ser un ácido muy inestable en medio acuoso se disocia en el anión bicarbonato (HCO3) y en el catión hidrogenión H+. El bicarbonato se trasporta activamente al conducto intercalar e intralobulillar para ir a hacer parte de un líquido seroso pobre en enzimas y muy rico en bicarbonato, el cual va a amortiguar el pH del quimo ácido que llega al duodeno. El hidrogenión es trasportado al espacio extracelular y de acá a la circulación general. Estos hidrogeniones van a compensar la marea alcalina desencadenada por la producción de HCl en las células parietales de las glándulas oxínticas en el proceso digestivo gástrico; recordemos que en las células parietales también encontramos la anhidrasa carbónica la cual cataliza la misma reacción y el ácido carbónico (H2CO3) sintetizado igualmente a partir de del dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O) igualmente al ser un ácido muy inestable se disocia en el anión bicarbonato (HCO3) y en el catión hidrogenión H+. La gran diferencia con las células parietales productoras de HCl consiste en que los hidrogeniones son intercambiados por K+ del lumen gástrico y el bicarbonato es trasportado a la circulación general y por esto se genera la marea alcalina, alcalosis pasajera que es compensada por los hidrogeniones que se producen en las células centroacinares y que acabamos de describir. VER GRAFICO 365 CUADERNO VILOLETA.

Sistema de conductos pancreáticos:

El sistema de los conductos pancreáticos está formado por células epiteliales especializadas en el trasporte de fluidos y electrolíticos, denominadas células ductales. Las células de los conductos pancreáticos más proximales, o sea que se encuentran a continuación de las células centroacinares del ácino pancreático, se denominan células intercalares, formando la primera parte del sistema de conductos pancreáticos denominándose a esta parte conducto intercalar, los cuales se unen unos con otros para drenar en los conductos intralobulillares, los cuales drenan en los conductos interlobulillares, los cuales drenan en el conducto pancreático principal, el cual se une al colédoco para formar el conducto hepatopancreático, el cual drena en la ampolla de Vater a nivel de la segunda porción del duodeno. A medida que la secreción pancreática primaria avanza a través del sistema de conductos cambia la composición de fluidos y electrolitos por procesos de reabsorción y secreción de iones llevados a cabo en los bordes apicales y basolaterales de las células epiteliales ductales que recubren los conductos.

Entre las células ductales que forman el epitelio de los conductos pancreáticos encontramos las células caliciformes, las cuales son células sintetizadoras de una glicoproteína denominada mucina, la cual forma un secreción que se denomina “moco”, moco que tiene varias funciones como son: a) lubricar e hidratar las células ductales, b) proteger las células epiteliales ductales de la irritación mecánica y c) forma una barrera fisiológica que hace parte de la inmunidad natural, la cual actúa uniéndose a los microrganismos e interactuando con células del sistema inmunes competentes. Estas células caliciformes son especialmente abundantes en los conductos interlobulillares y conducto pancreático principal, llegando a ser cerca del 25% de la población celular del conducto.

FISIOLOGIA DEL PANCREAS EXOCRINO.

Representa el 98% del volumen total del páncreas (80% representado por los ácinos pancreáticos y un 18% representado por el sistema de conductos excretores pancreáticos y vasos sanguíneos); por tanto el páncreas endocrino solo ocupa el 2% del volumen total de la glándula.

Como ya se anotó antes la unidad funcional del páncreas exocrino son los ácinos pancreáticos, constituidos por las células acinares, las células centroacinares, las células intercalares que forman los conductos intercalares y células ductales que forman los conductos intraácinares. La función de las células acinares es sintetizar proteínas con función proenzimatica y enzimática que almacena en los gránulos cimógenos que luego por exocitosis vierte a los conductos intraácinares para ser finalmente vertidos al duodeno; y la función primaria de las células centroacinares es producir bicarbonato. La secreción producida por las células acinares y centroacinares se denomina secreción pancreática primaria.

Estimulación de la secreción pancreática exocrina:

Las células acinares llevan a cabo la síntesis proteica enzimática y proenzimática mediante una vía constitutiva y una vía regulada. La vía constitutiva sintetiza cantidades escasas de proteínas en forma permanente, y cuando la célula acinar recibe estímulos neurohumorales aumenta su síntesis en 5 a 20 veces, lo cual se denomina la vía regulada, vía esta que se activa aproximadamente a los 5 minutos de recibir la estimulación neurohumoral.

En la vía constitutiva o sea en condiciones de ayuno la secreción pancreática se encuentra en niveles basales, que corresponden aproximadamente al 5% de la producción de la misma secreción cuando se presenta la alimentación (porque se aumenta 5 a 20 veces la cantidad secretada de jugo pancreático). En el periodo interdigestivo (ayuno o basal) la vía constitutiva presentan variaciones en la secreción dependiendo de los cambios cíclicos de la motilidad intestinal. En este periodo interdigestivo la vía constitutiva de la secreción pancreática está regulada por la actividad del SNA, aumentándose la secreción por la estimulación parasimpática a través de los receptores M3 que se localizan en la membrana celular de la célula acinar, centroacinar y ductal y disminuyéndose en forma indirecta por la actividad simpática adrenérgica mediante los receptores α1 adrenérgicos localizados en la vasculatura arteriolar, causando su vasoconstricción que lleva a disminución de la irrigación pancreática, con la consiguiente disminución de la secreción pancreática basal.

La vía regulada posee dos patrones de secreción, denominado patrón de secreción regulada monofásica y patrón de secreción regulada bifásica. El patrón monofásico quiere decir que la secreción es dosis – dependiente de la estimulación neurohumoral en forma directamente proporcional, este patrón se presenta en la estimulación por la bombesina-27 o péptido liberador de gastrina (actúa estimulando receptores BB2) o sea que a más estímulo mayor secreción. El patrón bifásico quiere decir que la respuesta sintetizadora del ácino aumenta con la dosis del secretagogo hasta un determinado umbral y luego de este la secreción acinar comienza a disminuir a medida que la dosis del secretagogo sigue aumentando, este patrón se presenta regulado principalmente por la CCK-PZ y la vía colinérgica (experimentalmente se observa con el colinomiméticos como el carbacol que actúa estimulando receptores M3); cuando se pierde esta regulación bifásica se asocia a la fisiopatogenia de la pancreatitis aguda.

En el periodo de alimentación la vía regulada de la secreción pancreática de las células acinares son estimuladas a exocitar los gránulos de cimógeno por los siguientes estímulos:

1).- Acetilcolina (Ach) por actividad vagal. Cuando se da la fase cefálica de la regulación de la secreción gástrica el vago no solo estimula la secreción de HCl sino que también estimula la exocitosis de los gránulos cimógenos pancreáticos, lo cual realiza a través de receptores muscarínicos M3 los cuales están acoplados a la proteína Gq y por esta vía de señalización celular mediada por Ca++ (como segundo mensajero) se activa la calmodulina (al unirse el Ca++ a la calmodulina inactiva), esta calmodulina activada va a activar la Óxido Nítrico Sintasa con la correspondiente síntesis de ON, el cual va activar la enzima Guanilatociclasa soluble con la correspondiente síntesis de GMPc el cual activa la PKG, esta PKG activa va a fosforilar proteínas necesarias para llevar a cabo la exocitosis de los gránulos de cimógenos que contienen las proenzimas y enzimas pancreáticas.

2).- Colecitokinina – Pancreozimina (CCK-PZ). Cuando el quimo pasa del estómago al duodeno activa las células I de duodeno y yeyuno a sintetizar y secretar CCK-PZ, la cual actúa sobre muchas células diana  (Ver CCK-PZ) y una de estas son las células acinares pancreáticas las cuales poseen en su membrana receptores CCK-A y CCK-B (principalmente las de tipo CCK-A) y recordemos que este receptor es un receptor trasmembrana de 7 dominios (7TM) tipo serpentina acoplado a proteína Gq y por tanto su mecanismo de acción es idéntico al mediado por la Ach sobre sus receptores M3 de estas mismas células o sea llevando a la síntesis de ON y demás acciones.

3).- Bombesina-27 o Péptido liberador de gastrina (GRP): Este polipéptido es sintetizado por las células D1 a nivel intestinal e igualmente posee muchas células diana  (Ver Bombesina-27) y una de estas son las células acinares pancreáticas las cuales poseen en su membrana receptores BB2 y recordemos que este receptor es un receptor trasmembrana de 7 dominios (7TM) tipo serpentina acoplado a proteína Gq y por tanto su mecanismo de acción es idéntico al mediado por la Ach sobre sus receptores M3 y por la CCK-PZ sobre sus receptores CCK tipo A y tipo B de estas mismas células o sea llevando a la síntesis de ON y demás acciones.

4).- Sustancia P (SP): Este péptido de la familia de la taquininas también posee receptores en la membrana celular de las células acinares e igualmente su mecanismo de acción es similar a la Ach, la CCK-PZ y la Bombesina-27.

5).- Secretina: La cual es secretada por las células S de la mucosa del duodeno y yeyuno, la cual tiene como mecanismo de acción activar la adenilciclasa y por tanto aumentar los niveles de AMPc llevando a la activación de la PKA, PKA que igual que la PKG fosforila proteínas necesarias para la exocitosis de los gránulos de cimógenos activando la secreción.

6).- Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP): El quimo ácido cuando entra al duodeno estimula igualmente las células D1 sintetizadoras de VIP (y de bombesina-27), péptido este que actúa sobre los receptores que existen en las células diana con el aumento de los niveles de AMPc y PKA, luego tienen un mecanismo de acción igual al de la secretina.

La estimulación de las células acinares en forma simultánea por ligandos que medien su mecanismo de acción vía Ca++- calmodulina y por vía de la PKA, causan un efecto cooperativo en la célula.

Las células centroacinares, son estimuladas a sintetizar bicarbonato por acción de la secretina y la Ach. La secretina es el principal estímulo para la secreción de bicarbonato por estas células.

Las células ductales que forman los conductos pancreáticos son estimuladas a secretar bicarbonato por la Ach, por la bombesina-27 o péptido liberador de gastrina (GRP) y por la secretina. La secretina es el principal estímulo para la secreción de bicarbonato por estas células.

Las enzimas y pro-enzimas sintetizadas por las células acinares pancreáticas y que son almacenadas en los gránulos de cimógeno son:

Amilasa pancreática: Es una enzima que se secreta por las células acinares pancreáticas en forma totalmente activa y tiene por actividad la catálisis de reacciones que llevan a la digestión de carbohidratos.

Lipasa pancreática: Hidroliza ácidos grasos de los triglicéridos liberando el glicerol.

Colesterolestereasa: Libera el colesterol que las moléculas con las que se encuentra esterificado.

Profosfolipasa: Pro-enzima que requiere ser activada a fosfolipasa por acción de la tripsina, la cual hidroliza los ácidos grasos de los fosfolípidos.

Ribonuecleasa: Tiene por sustrato el RNA.

Desoxiribonucleasa: Tiene por sustrato el DNA.

Tripsinógeno: El tripsinógeno es una pro-enzima que solo se activa cuando la secreción pancreática que la contiene es vertida al duodeno, convirtiéndose en tripsina (que es la forma activa), esta tripsina es la que tiene la actividad biológica consistente en hidrolizar enlaces peptídicos internos de las proteínas. Para que el tripsinógeno pueda ser activado a tripsina se requiere la acción de otra enzima denominada enterocinasa (o llamada también enteroquinasa o enteropeptidasa) la cual es una enzima sintetizada por los enterocitos del duodeno que se encuentran en las criptas de Lieberkühn. La enterocinasa, a pesar de que su nombre alternativo tiene el sufijo “quinasa” no es una enzima fosforilante, sino que es una enzima hidrolasa del tipo serino proteasa, por eso el nombre de enteropeptidasa me parece más adecuado, la cual corta el tripsinógeno a nivel de un residuo de lisina (como casi todas la proteasas).

Quimotripsinógeno: El quimotripsinógeno el cual se activa a quimotripsina por acción de la tripsina cuya función es hidrolizar enlaces peptídicos internos de las proteínas.

Pro-elastasa: Es una pro-enzima que requiere ser activada a elastasa por acción de la tripsina, la cual igualmente es una proteasa que destruye enlaces peptídicos internos.

Procarboxipeptidasa: Es una pro-enzima que requiere ser activada a carboxipeptidasa por acción de la tripsina, la cual tiene por función separar el aminoácido carboxilo terminal de un polipéptido.

Inhibidor de la tripsina: Es una proteína que protege al páncreas de la activación accidental intracelular de la tripsina.

Litostatina: No se conoce su actividad biológica, pero se ha visto asociada a la fibrosis quística y la pancreatitis crónica al formar agregados proteínicos en el jugo pancreático que obstruyen el lumen de los ácinos pancreáticos.

Proteína asociada a la pancreatitis: Esta proteína está en bajas concentraciones en estados fisiológicos normales, pero se aumenta cientos de veces en la fase inicial de la pancreatitis al parecer para cumplir una función bacteriostática en el combate de infecciones bacterianas en las pancreatitis.

Una vez sintetizadas las enzimas y pro-enzimas pancreáticas son almacenadas en gránulos de cimógeno en forma inactiva (excepto la amilasa que se almacena en forma activa), las cuales deben contener el inhibidor de tripsina; luego estas enzima y pro-enzimas son exocitadas en los gránulos de cimógeno hacia el sistema de conductos pancreáticos hacia el duodeno donde la enterocinasa o enteropeptidasa realiza el clivaje del tripsinógeno para activarlo convirtiéndolo en tripsina, luego esta tripsina va activar todas las demás pro-enzimas pancreáticas; por esta razón es tan importante que los gránulos de cimógeno contengan el inhibidor de la tripsina.

Además de las proteínas las células acinares también secretan un fluido isotónico similar al plasma rico en NaCl. El proceso fisiológico para la secreción de este fluido isotónico se da mediado por una proteína cotrasportadora de Na+/K+/Cl-localizada en la membrana basolateral de la célula acinar, la cual utilizando el gradiente electo-químico presente a los dos lados de la membrana dado por el Na+ trasporta a éste y al K+ junto con el Cl- del intersticio al citoplasma utilizando el gradiente a favor. El gradiente de Na+ que permite la actividad de este cotrasportador del espacio intersticial al citoplasmático está dado por la bomba 3Na+/2K+ ATPasa, localizado en la membrana basolateral, la cual saca 3Na+ e ingresa 2K+. El K+ que ingresa mediante el cotrasporte y la bomba 3Na+/2K+ ATPasa sale de la célula por canales de K+ localizados en la membrana basocelular. Por su parte el Cl- que ingresa con el cotrasportador a medida que aumenta su concentración solo puede salir por unos canales para este anión localizados en el borde apical de la célula acinar, lo cual es favorecido por el gradiente electroquímico para este anión hacia el lado del lumen del conducto intercalar. Luego a medida que el voltaje de la membrana apical se hace más negativo hacia el lado luminal, por el anión Cl- que ha sido secretado hacia el lumen, el Na+ se mueve directamente desde el intersticio hasta el lumen del conducto a través de una vía paracelular selectiva para cationes (espacio extracelular entre las células acinares) para unirse al Cl- formando el NaCl ( o sea que este sodio que va a formar el NaCl no proviene del citoplasma de las células acinares, sino que las “saltó por el atajo” de la vía paracelular, el cual se abre paso entre las células acinares). Luego a medida que aumenta la osmolaridad en el lumen del conducto (a despensa del NaCl) se difunde agua desde el espacio extracelular por la misma vía paracelular que siguió el sodio; pero también se difunde agua desde el citoplasma acinar a través de los canales de aquaporina (AQP). Como resultado se produce un fluido isotónico que corresponde al 25% de la secreción pancreática primaria. VER GRAFICO 365 CUADERNO VILOLETA.

Por otra parte, tal como se ha mencionado varias veces, la función primaria de las células centroacinares es producir bicarbonato el cual sintetiza gracias a la presencia constitutiva de la anhidrasa carbónica (proceso ya explicado), el cual una vez formado debe difundir al lumen del conducto. Igualmente las células ductales también secretan el anión bicarbonato, el cual puede tener dos orígenes: el primero por generación intracelular mediante el mismo mecanismo que en las células centroacinares o sea mediado por la anhidrasa carbónica y segundo proveniente del intersticio el cual ingresa a la célula ductal por la membrana basolateral a través de un cotrasporte Na+/HCO3. El bicarbonato de origen centroacinar y ductal para ser secretado al lumen del conducto requiere un transportador localizado en la membrana apical, el cual es dependiente de la concentración de Cl- luminal, el cual se denomina intercambiador Cl-/HCO3-. Por tanto para poder realizarse la secreción de bicarbonato se requiere la presencia de Cl-  luminal, el cual como dijimos es de origen acinar. Sin embrago la concentración de Cl-  de origen acinar puede ser insuficiente (porque forma con el sodio el NaCl) y por tanto las células de los conductos también poseen canales para el Cl- los cuales son AMPc dependientes los cuales suplen las necesidades de cloro para el intercambio, uno de los canales más importantes localizados en la membrana apical de la célula ductal es el denominado Trasregulador de la conductancia de la membrana de la fibrosis quística (CFTR), o sea que estos canales son canales de reciclaje de cloro, porque el cloro que ingresa por intercambio con el bicarbonato a través del intercambiador Na+/HCO3- ahora es nuevamente enviado al lumen por este canal CFTR para que esté disponible para ingresar nuevamente. Recordemos que los hidrogeniones (H+) liberados en la formación del bicarbonato debe ser enviado al intersticio a través de la membrana basocelular de la célula. La secretina es el más potente estimulador de la secreción de bicarbonato, mecanismo de acción que desarrolla por medio del segundo mensajero PKA, activando los canales intercambiador Cl-/HCO3- apicales como el CFTR, el intercambiador Na+/HCO3- basolateral y bombas H+ ATP dependientes. Las secreciones de las células que forman los conductos pancreáticos representan el 75% de la secreción pancreática diferente a las enzimas.

Tanto la secreción de las células acinares como las centroacinares y ductales forman la secreción pancreática primaria. El jugo pancreático es el resultado de unir las secreciones de éstas células resultando una secreción rica en proteínas (15 a 100 gr/diarios), bicarbonato, NaCl, K, Calcio y con contenido de mucina, lo cual le da un pH de 8 aproximadamente el cual cuando llega al duodeno cumple su función de neutralizar el ácido proveniente del estómago, proteger la mucosa intestinal, facilitar la solubilización micelar de los lípidos y facilita el funcionamiento de las enzimas digestivas intestinales. El contenido de bicarbonato aumenta y por consiguiente el pH con la tasa de secreción o sea a medida que aumenta el flujo de secreción pancreática se aumenta el intercambio de Cloro por bicarbonato en el borde apical de la célula ductal.

Inhibición de la secreción pancreática exocrina:

Luego del pico máximo de secreción pancreática por la digestión, comienzan a disminuir la secreción lo cual dura unas horas, hasta llevarlo al estado basal o de interdigestión.

Tanto las células acinares como las centroacinares son inhibidas por la somatostatina sintetizada por las células D, la cual actúa sobre receptores acoplados a la proteína Gi presente en las células acinares y centroacinares. También inhiben la secreción de SS-14 el péptido YY (PYY) el cual se librera por estímulos como por ejemplo la presencia de alimento en el intestino distal, lo cual es mayor cuando el contenido de ácidos grasos es alto; así mismo el Glucagón también inhibe la secreción pancreática exocrina.

Fases cefálica, gástrica e intestinal en la regulación de la secreción pancreática:

El pH del quimo gástrico debe ser neutralizado por la secreción pancreática en primer lugar porque el pH ácido lesiona la mucosa duodenal e intestinal y porque se requiere un pH alcalino para la solubilidad de las sales biliares, para la solubilidad micelar de los lípidos y para que las enzimas intestinales puedan actuar.

Al igual que la regulación de la secreción gástrica, la secreción pancreatica también posee fase cefálica, fase gástrica y fase intestinal.

Fase cefálica de la regulación de la secreción pancreática:

Igualmente esta fase es comandada por el nervio vago por estimulación dada por el olfato, masticar y saborear los alimentos. Esta fase se desencadena por la liberación de Ach que actúa como ligando de los receptores M3 localizados en la MC de las células acinares y centroacinares, activando el proceso de secreción de enzima y pro-enzimas (a nivel de células acinares) y de bicarbonato (a nivel de células centroacinares y ductales). Los alimentos líquidos desencadenan una respuesta secretora pancreática del 60% del máximo; siendo que la cantidad máxima secretada es lograda con alimentos con alto contenido de lípidos, mientras que los carbohidratos desencadenan una respuesta pobre; los alimentos sólidos desencadenan una respuesta más prolongada. Debemos aclarar que los triglicéridos no desencadenan la actividad secretora pero los productos de su hidrólisis o sea los monoglicéridos y los ácidos grasos libres si la desencadenan potentemente. Esta fase muy corta la cual cesa cuando no se tiene comida en la boca, siendo responsable del 50% de la secreción pancreática.

Fase gástrica de la regulación de la secreción pancreática:

La distención gástrica y la presencia de péptidos ocasionan un reflejo vagal que va a potencializar la fase cefálica dada por los estímulos del olfato, sabor y masticar, fase cefálica que como ya se dijo  va a aumentar la secreción principalmente de las células acinares y en menor proporción de los centroacinares. También esta fase gástrica aumenta indirectamente la secreción pancreática mediante la acidificación del bolo alimentario para que cuando pase al duodeno active la fase intestinal. Esta fase solo aporta el 10% de la secreción pancreática.

Fase intestinal de la regulación de la secreción pancreática:

El ingreso del quimo al duodeno desencadena la liberación de las hormonas intestinales que causan el aumento de la secreción pancreática como son: la CCK-PZ, la Bombesina-27, las sustancia P, la secretina y el VIP, como ya se describió.

Normalmente el páncreas posee reserva de enzima y pro-enzimas en los gránulos de cimógenos para más de una comida, siendo más abundante la reserva para la digestión de los carbohidratos (amilasa) y de las proteínas (proteasas) que las reservas para los lípidos (lipasa, fosfolipasa y colesterolestereasa). Sin embargo solo se presenta alteración del metabolismo de los lípidos con la remoción de más del 80% del páncreas, entonces cuando hay lesión pancreática que afecta el metabolismo de los lípidos indica una destrucción masiva del páncreas (que también desencadena diabetes).

CORRELACIONES CLINICAS DEL PANCREAS EXOCRINO.

Correlaciones clínicas embriológicas:

Páncreas divisum.

se debe a la falta de fusión de las yemas ventral y dorsal pancreáticas.

Páncreas anular.

Se sucede cuando el proceso ventral rota una parte por delante y otra por detrás del duodeno.

Fibrosis quística:

Se debe a la mutación del gen que codifica para la Proteína Trasmembrana Reguladora de la Fibrosis Quística (FCRT en inglés), la cual se trasmite en forma autosómica. Se conocen 6 tipos de mutaciones cada una de las cuales se caracteriza por un defecto diferente en la codificación, la proteogénesis, el trasporte o el funcionamiento de la FCRT. Se trasmite en forma recesiva y tiene una evolución progresiva, multisistémica y letal (sobrevida hasta los 20 a 40 años en promedio). Con incidencia de 1 entre cada 2.000 a 2.500 nacidos vivos a los que se les diagnóstica el 50% de los casos a los 6 meses y el 90% a los 8 años.

Esta Proteína Trasmembrana Reguladora de la Fibrosis Quística (CFRT en inglés), tiene por función ser un canal de cloro y de otros iones llevándolos del espacio intracelular al extracelular, con el fin de “rectificar la conductancia” eléctrica de la membrana que permita un intercambio de iones por los otros canales iónicos localizados a nivel de la MC, que se localiza en la el borde apical de células secretoras no solo del páncreas sino de otras mucosas como los senos paranasales, las vías respiratorias, el hígado, vías reproductoras y por su puesto las células acinares y centroacinares pancreáticas. Por eso las manifestaciones son multisistémicas sean enfermedad pulmonar, insuficiencia pancreática, azoospermia obstructiva y test de sudor elevado.

Cáncer de Pancreas

Quinta causa de muerte por cáncer, el 50% sobreviven más de un año y solo el 5% sobreviven más de 5 años. Son factores de riesgo los fumadores ya que poseen un 70% más de riesgo de padecerla y es más común en hombres que en mujeres.

Pancreatitis aguda

VER CAPITULO DE GASTROENTEROLOGIA.

HISTOLOGIA DEL PANCREAS ENDOCRINO.

La unidad funcional del páncreas endocrino son los Islotes de Langerhans, los cuales son aproximadamente 1 millón encontrándose una proporción un poco mayor en la cola que en el resto del páncreas. Cada islote está formado por aproximadamente 3.000 células, las cuales son de 5 tipos, con un abundante riego sanguíneo y rodeados por fibras reticulares que penetran dentro del islote para rodear los vasos que lo invaden e irrigan. Los islotes fueron descritos por primera vez por el médico alemán Paul Langerhans y se identifican porque tiñen con menor intensidad con hematoxilina-eosina que el tejido exocrino que lo rodea.

Las 5 tipos de células que conforman los islotes no pueden reconocerse sino por medios inmunocitoquímicos, no por estudio histológico común, las cuales son las Células α, Células β, Células δ (delta, D), Células PP y Células G.