ACETILCOLINA*.

BIOSÍNTESIS DE LA ACETILCOLINA (ACH).

Para la síntesis de la acetilcolina (Ach) se requiere como sustratos la colina y grupos acetatos, los cuales requieren como catalizador la enzima acetilcolina trasferasa, aparato enzimático localizado exclusivamente en las neuronas.

La acetilcolina fue aislada por primera vez en 1867 a partir de los derivados del cornezuelo de centeno y luego fue sintetizada in vitro en el laboratorio a partir de la acetilación de la colina y solo hasta 1914 se conoció su papel fisiológico en la trasmisión nerviosa sináptica.

La colina, como se explicó anteriormente, es el resultado de la trimetilación de la etanolamina, por eso también se denomina trimetiletanolamina, cuyos grupos metilos son donados por la metionina a través del donador de grupos metilo denominado S-Adenosilmetionina (SAM). Esta biosíntesis de colina no es muy importante en nuestro organismo y por tanto debe ser aportada la colina en la dieta. Recordemos además que la etanolamina es una amina biógena que resulta de la descarboxilación del aminoácido serina. La colina usada por la neurona para la biosíntesis de la Ach la toma del fosfolípido fosfatidilcolina de membrana celular y hasta en un 50% proviene de colina producto de la hidrólisis de la misma Ach liberada (hidrólisis realizada por las enzimas colinesterasas eritrocitaria y plasmática). Para el reingreso de la colina, producto de la hidrólisis de la Ach del espacio sináptico, al botón de la neurona colinérgica se requiere un sistema de trasporte dependiente de sodio, el cual puede ser bloqueado por el hemicolinio.

Por su parte el grupo acetato es aportado por la AcetilCoA, la cual es una molécula sintetizada a nivel mitocondrial, formada por la condensación de una molécula de CoA y un grupo acetato. A su vez el grupo acetato puede provenir del piruvato producto de la glicólisis o de acetatos provenientes de la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena corta, media y larga, o de acetatos provenientes del catabolismo de los aminoácidos mixtos y cetónicos o del acetato libre principalmente derivado del metabolismo del alcohol. VER GRAFICO 346 CUADERNO VIOLETA.

Almacenamiento neuronal y liberación de la Acetilcolina al espacio sináptico.

Una vez sintetizada la Ach es transportada intraneuronalmente a vesículas de almacenamiento, en las cuales la Ach ingresa a través de las membranas de estas vesículas por un sistema de transporte dependiente del intercambio de protones. Este trasporte a través de la membrana de las vesículas de almacenamiento es inhibido por el vesamicol. Alguna parte de la Ach sintetizada puede permanecer libre en el citoplasma de la terminación nerviosa, adherida a la membrana celular neuronal de la terminación nerviosa.

Cuando la neurona colinérgica recibe un estímulo que genera la activación de su potencial de acción se produce la apertura a nivel de su membrana celular de canales de calcio, lo cual lleva a aumento del calcio citosólico neuronal, calcio que activa el aparato secretor de la neurona que lleva al proceso de secreción de las vesículas (que contienen la Ach) al espacio sináptico, mediante la fusión de las membranas de las vesículas y de la neurona. Este proceso secretor de las vesículas es inhibido por las toxinas de los Clostridium  Botulinum y Clostridium Tétani, al inactivar proteínas necesarias en el proceso de exocitosis. Por el contrario la Batracotoxina y la α-Latrotoxina (veneno de la araña viuda negra) causan la activación de la exocitosis masiva de vesículas con Ach.

Localización anatómica de las neuronas colinérgicas a nivel de SNC y periférico.

Es un neurotransmisor localizado en neuronas tanto a nivel de sistema nervioso central (SNC), del nivel de sistema nervioso periférico y del nivel del sistema nervioso autónomo (SNA).

A nivel del sistema nervioso central, encontramos gran cantidad de neuronas colinérgicas que hacen parte de circuitos que regulan el nivel de conciencia (sistema SARA), el sistema de despierto-sueño (sueño MOR), neuronas que hacen parte del sistema límbico que interviene en el contenido de la consciencia (atención, la memoria, funciones ejecutivas, el aprendizaje) y en las funciones afectivas (la ansiedad, la recompensa). También neuronas colinérgicas participan en el control de la temperatura corporal.

Las neuronas colinérgicas responsables del sistema de vigilia - sueño y que también son necesarias para mantener el nivel de conciencia de un paciente, hacen parte del Sistema Activador Reticular Ascendente (SARA) y se localizan en el tallo cerebral en el núcleo tegmental dorsal mesencefálico y el núcleo pedúnculo pontino, los cuales proyectan sus axones hacia los núcleos intralaminares del tálamo (Ver capítulo de neurología). (VER GRAFICO 271 CUADERNO ROJO)

Las neuronas que hacen parte del sistema límbico y que participan manteniendo un adecuado contenido de la conciencia se localizan principalmente en el núcleo de Meynert y el hipocampo. El núcleo de Meynert hace parte de los núcleos basales, el cual hace parte de la sustancia innominada (localizada inmediatamente por encima de la sustancia perforada anterior, la cual a su vez se localiza en la cara basal del lóbulo frontal entre las estrías olfatorias medial y lateral), y por eso se denomina también núcleo basal colinérgico del cerebro anterior. Este núcleo de Meynert cumple funciones muy importantes en el aprendizaje y la memoria. El núcleo de Meynert proyecta sus haces neuronales hacia la corteza frontal y parietal.

Otras neuronas colinérgicas se localizan en la corteza cerebral frontal, temporal y parietal.

A nivel del sistema nervioso periférico encontramos la Ach en las motoneuronas inferiores siendo su neurotransmisor, o sea la Ach es el neurotransmisor de la placa motora o sea a nivel del espacio sináptico entre los botones neuronales de las motoneuronas inferiores y la placa neural de los miocitos estriados; recordemos que a este nivel la Ach actúa como ligando de receptores nicotínicos localizados en esta placa neural.

A nivel del sistema nervioso autónomo (SNA) lo encontramos a nivel de los ganglios del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema nervioso parasimpático (SNPS) o sea que es el neurotransmisor liberado por las neuronas pre-ganglionares de los dos sistemas nerviosos autónomos (donde actúa como ligando de recetores nicotínicos, pero diferentes a los de la placa neural). También es el neurotransmisor a nivel de la hendidura sináptica, entre los botones neuronales de las neuronas parasimpáticas con sus células diana, o sea que es el neurotransmisor de las neuronas post-ganglionares del SNPS y finalmente también es el neurotransmisor de las neuronas  post-ganglionar del SNS pero solo a nivel de músculo piloerector, glándulas sudoríparas y la vasculatura lisa de los capilares de la piel.

Actividad biológica y receptores de la acetilcolina (Ach).

La acetilcolina (Ach) actúa como primer mensajero o sea que este neurotransmisor posee receptores en la membrana celular de las células diana, los cuales se denominan receptores nicotínicos y muscarínicos.

La molécula de Ach, como se explicó antes, corresponde a una molécula de colina enlazada mediante un enlace éster con una molécula de acetato o sea es un éster de colina; presentando ésta molécula dos pates importantes para su actividad biológica, la primera el grupo formado por el nitrógeno cuaternario (sustituido por tres moléculas metilo o sea el nitrógeno trimetilado de la colina) el cual tiene carga positiva y la segunda parte importante de la molécula de Ach es el enlace éster entre la colina y el grupo acetilo, lugar donde sufre la desactivación o hidrólisis la Ach por parte de las enzimas colinesterasas.

Los receptores nicotínicos (N) son receptores trasmembrana de canales iónotrópicos activados por ligandos, o sea que cuando la Ach actúa como ligando sobre ellos causa su activación ocasionando la apertura de un canal iónico que permite el paso de cationes, Na y K con facilidad y Ca y Mg en menor proporción. El aumento de la concentración de estos cationes intracelularmente ocasiona en primer lugar la activación del potencial de membrana y en segundo lugar cationes como el calcio llevan a cabo diferentes acciones clásicas de un segundo mensajero que en última instancia causan el efecto biológico del neurotransmisor. Se denominan receptores nicotínicos porque tienen como agonista la nicotina. Se subdividen en dos grandes grupos de receptores nicotínicos, los que se inhiben con la α-Bungarotoxina (un veneno de serpiente) y los que se inhiben con la D-Tubocurarina. Los que se inhiben con la α-Bungarotoxina se localizan en el sistema nervioso tanto a nivel de SNC, a nivel de los ganglios del SNA (en el soma de las neuronas pos-ganglionares tanto parasimpáticas como simpáticas) y en la médula de las glándulas suprarrenales (recordemos que las células de la médula de la glándula suprarrenal corresponden a neuronas post-ganglionares simpáticas modificadas porque no poseen axón ni inervan órganos efectores sino que vierten la adrenalina a la circulación general), los cuales también son conocidos como Nn (Nicotínicos neuronales) y los que se inhiben con la D-Tubocurarina se localizan en la placa motora del miocito esquelético (por eso se inhiben con el curare y la succinilcolina), los cuales también son conocidos como Nm (Nicotínicos musculares). Estos receptores nicotínicos pueden encontrarse en uno de tres estados conformacionales que pueden interconvertirse , el primer estado denominado de reposo o cerrado estado en el cual hay baja afinidad por el agonista; el segundo estado se denomina abierto el cual es permeable a los cationes como resultado de la unión de un agonista al receptor y un tercer estado llamado desensibilizado el cual se presenta cuando el agonista a estado en forma prolongada unido al recetor haciendo que este permanezca cerrado, este último estado explica el mecanismo de acción de los fármacos relajantes musculares de tipo despolarizantes.

Los receptores muscarínicos (M), de los cuales se han identificado 5 subtipos M1, M2, M3, M4 y M5, son todos de tipo receptores trasmembrana de 7 dominios acoplados a proteínas G (GPCR) o receptores serpentina (7TM). De éstos los tipo M2 y M4 están acoplados a proteína Gi (inhibitoria) o sea que inhiben la actividad de la adenilciclasa y por tanto no se da la activación de la PKA; los tipo M1, M3 y M5 están acoplados a proteína Gq o sea que su mecanismo de acción es a través de la activación de la fosfolipasa C. Se denominan muscarínicos debido a que poseen como agonista a la muscarina (amanita muscaria), también actúa como agonista la pilocarpina.  Estos receptores se encuentran a nivel de:

  • En la membrana celular de las células diana del SNPS,
  • En la membrana celular del músculo piloerector, músculo liso de la vasculatura de la piel y en las glándulas sudoríparas (excepto las de las manos), los cuales como ya se ha explicado son inervados por neuronas post-ganglionares del SNS pero que éstas neuronas poseen como neurotransmisor la Ach (el receptor presente en estas células diana es de tipo M3),
  • Neuronas del SNC que hacen parte de circuitos colinérgicos,
  • En los ganglios autonómicos del SNA aunque en poca proporción o mejor dicho en el soma de las neuronas post-ganglionares simpáticas y parasimpáticas (porque acá la mayoría con nicotínicos de tipo inhibidos por la alfa-Bungarotoxina),
  • En la médula suprarrenal (porque las células cromafines se comportan como neuronas post-ganglionares simpáticas),
  • En las células endoteliales de los vasos sanguíneos a pesar que estas células no poseen inervación colinérgica y
  • Finalmente encontramos receptores muscarínicos a nivel pre-sináptico o sea en los botones sinápticos de las terminaciones nerviosas post-ganglionares simpáticas y parasimpáticas.

En todos los lugares donde encontramos receptores muscarínicos, cuando la Ach actúa como ligando sobre ellos, su activación desencadena las diferentes actividades biológicas de la acetilcolina, entre las cuales las principales resumimos a continuación: VER GRAFICO 192 CUADERNO NEGRO.

Solo ampliaremos el cuadro anterior, de la actividad biológica de la Ach sobre los receptores muscarínicos, respecto al sistema cardiovascular por lo contradictorio de la respuesta dependiendo de la dosis y vía de administración. Cuando se administra Ach endovenosa en pequeñas dosis su efecto es de vasodilatación generalizada, mediada por los receptores M3 localizados en las células endoteliales vasculares (las cuales por esta activación sintetizan y liberan óxido nítrico que actúa paracrínamente sobre los miocitos vasculares causando su relajación), vasodilatación que lleva a hipotensión arterial con taquicardia refleja. Al continuar administrando dosis mayores IV de Ach activa los receptores M2 cardiacos causando bradicardia y disminución de la velocidad de conducción AV; depresión cardiaca que es aumentada por la activación de los receptores M2 pre-sinápticos de las neuronas post-ganglionares simpáticas que bloquean la liberación de noradrenalina. Finalmente al aumentar más las dosis se activan los receptores nicotínicos ganglionares lo cual llevaría a la activación del SNS con liberación de catecolaminas.

No existe total certeza de la ubicación de los receptores M5 pero parecen estar localizados en iris y glándulas salivales. Los receptores muscarínicos son inhibidos por la atropina.

Degradación o metabolismo de la acetilcolina (Ach) por las enzimas colinesterasas.

La acetilcolina una vez que se ha unido a sus receptores nicotínicos y muscarínicos, no puede permanecer indefinidamente causando su activación porque causaría una sobrestimulación que dañaría la neurona y las células diana de la Ach incluyendo el músculo esquelético y por tanto es necesario su metabolismo, lo cual es llevado a cabo por las enzimas colinesterasas, las cuales causan la hidrólisis de la acetilcolina en acetato y colina, hidrólisis muy eficaz por cuanto cada unidad de proteína enzimática pude hidrolizar hasta 600.000 moléculas de Ach por minuto.

Las colinesterasas son proteínas que actúan como enzima de tipo hidrolasa. Recordemos que de acuerdo a la clasificación EC del Comité de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular existen 6 tipos de enzimas: Las oxidoreductasas, las trasferasas, las hidrolasas, las liasas, las isomerasas y las ligasas. Las hidrolasas son enzimas que catalizan el rompimiento de moléculas (sustratos) mediante la rotura de sus enlaces, lo cual lleva a cabo mediante la reacción con una molécula de agua; molécula de agua que se hidroliza en un hidrogenión (H+) y un grupo oxidrilo (-OH), los cuales el uno y el otro se unen a los dos productos resultantes del rompimiento del enlace del sustrato, cuya reacción general es:

A-B + H20 ↔ A-OH + B-H.

Los enlaces de los sustratos de las hidrolasas son de 13 tipos y dependiendo del tipo de sustrato se denominan las hidrolasas así:

  • Enlaces éster: Esteresas.
  • Enlaces glicosídicos: glicosidasas.
  • Enlaces peptídicos: peptidasas.
  • Enlaces éter.
  • Enlaces Carbono-Carbono.
  • Enlaces Carbono-Nitrógeno no peptídicos.
  • Enlaces Carbono-Fósforo.
  • Enlaces Carbono-Azufre.
  • Enlaces Nitrógeno-fosforo.
  • Enlaces Nitrógeno-Azufre
  • Enlaces Azufre-Azufre.
  • Enlaces de ácidos anhídridos
  • Enlaces de haluros.

Entonces las hidrolasas que rompen enlaces éster se denominan estereasas. Un enlace éster es el que se forma cuando al grupo carboxilo (-COOH) de un ácido orgánico (como los ácidos carboxílicos ejemplo ácido acético, ácido butírico, ácido araquidónico) o inorgánico de tipo oxácidos (como el ácido fosfórico, ácido sulfúrico, porque los ácidos hidrácidos no poseen oxígeno sino que están compuestos por hidrógeno y otro compuesto, ejemplo el ácido clorhídrico HCl), se le sustituye en su grupo hidroxilo (-OH) el hidrogeno por un grupo alquilo proveniente de un alcohol o un fenol (recordemos que el grupo carboxilo de los ácidos orgánicos está formado por un grupo carbonilo [-C=O] y un grupo hidroxilo [-OH]). Dicho de otra forma en el caso de los ésteres de los ácidos orgánicos el enlace éster está formado por el carbón del grupo carbonilo (-C=O) junto a un enlace éter. Recordemos que un enlace éter es un enlace de dos grupos funcionales a través de un oxigeno (R-O-R´); entonces el R es el grupo carbonilo del ácido orgánico (-C=O), el R´ es el grupo alquilo proveniente del alcohol o fenol y el O es el oxígeno del grupo hidroxilo que formaba el grupo carboxilo. También mencionemos que una de las principales diferencias de los ácidos orgánicos con los inorgánicos es que los inorgánicos no poseen carbones mientras que los orgánicos si, la única excepción es el ácido carbónico que es un ácido inorgánico que posee carbones.

Dependiendo el ácido y el alcohol o el fenol que forman el enlace éster, se tienen muchos tipos de enlaces como por ejemplo enlaces con ácido fosfórico (fofoesteres y fosfodiesteres), con grupos sulfatos (tioesteres), con ácidos grasos (fosfolípidos, triglicéridos), con carbohidratos (glucosídicos) etcétera. Dependiendo el ester que hidroliza cada enzima toma el nombre y entonces tenemos por ejemplo las fosfodiestereasas que hidrolizan los enlaces fosfodiester de los nucleótidos cíclicos, las nucleasas las que hidrolizan los ácidos nucleicos, las tioesterasas que hidrolizan enlaces tioester, las fosfolipasas que hidrolizan enlaces ester de los ácidos grasos con el glicerol, las glucosidasas que hidrolizan enlaces entre carbohidratos. Tenemos también las que hidrolizan enlaces esteres de colina, entre las que tenemos las colinesterasa y las aceticolinesterasas.

La acetilcolina es un ester de colina, que como se dijo inicialmente, una vez a llevado a cabo la activación de sus receptores debe ser degradada para permitir que la membrana celular regrese a su estado de reposo y de esta forma poder volver a despolarizarse. Existen dos enzimas que pueden llevar a cabo esta degradación, ambas por hidrólisis del grupo éster (hidrolasas de tipo estereasas), y son las hidrolasas acetilcolinesterasa (EC 3.1.1.7) y la colinesterasa (E.C. 3.1.1.8).

La acetilcolinesterasa (ACE) se localiza en el eritrocito (donde primero se identificó y por eso se llama colinesterasa eritrocitaria), pero su ubicación más importante se encuentra en las neuronas colinérgicas del SNC, en las neuronas ganglionares y post-ganglionares (en la sinapsis de las neuronas colinérgicas con las células diana) incluidos el músculo esquelético y en el timo; la cual tiene mayor afinidad por el éster acil de colina o sea la acetilcolina y por eso se llama también colinesterasa verdadera (sinónima Acetilcolinesterasa (ACE) o Colinesterasa Eritrocitaria (CEE) o Colinesterasa Verdadera).

La colinesterasa (CE) se encuentra en el plasma (por eso se llama también colinesterasa plasmática) pero también se encuentra abundante en cerebro, corazón, hígado, páncreas, piel y músculo liso gastrointestinal; la cual tiene mayor afinidad por otros ésteres de colina diferentes al acetilcolina, como por ejemplo por el butirilcolina (butirilcolinesterasa), la succinilcolina y otros ésteres como la procaina  y por eso también se llama seudocolinesterasas, pero lógicamente también hidroliza a la Ach (sinonimia Colinesterasa (CE) o Colinesterasa Plasmática (CEP) o Seudocolinesterasa).

La principal función de la acetilcolinesterasa (ACE) o colinesterasa verdadera o eritrocitaria es la hidrólisis rápida de la ACh liberada en la sinapsis; y se desconoce la función exacta de la CE o Seudocolinesterasa o colinesterasa plasmática.

Ambas enzimas tienen grandes variaciones entre individuos e incluso dentro del  mismo individuo y por tanto no existe rangos de normalidad para la titulación de estas enzimas; sin embargo es importante anotar que cuando hay una intoxicación aguda por inhibidores de la acción de estas estereasas se observa una alteración de los niveles de la CE plasmática, mientras que en los casos de intoxicaciones crónicas se afectan los niveles de ACE eritrocitaria o verdadera.

Una característica de estas enzimas, es que tanto la ACE y la CE son inhibidas por la fisostigmina, llamada también eserina. La eserina es un alcaloide del grupo de los carbamato que también llaman “veneno de ordalía”, que se extrae de la planta africana conocida como “haba de calabar” con nombre científico physostigma venenosum, que las tribus africanas usaban en los ritos de brujería.

Las enzimas ACE y CE poseen dos centros catalíticos uno aniónico y otro esterásico. El centro catalítico aniónico, el cual lógicamente está cargado negativamente porque lo forman residuos de glutamato que poseen grupos carboxilo, es el responsable de atraer electrostáticamente la carga positiva de la Ach dada por el nitrógeno cuaternario de la colina (o de cualquier otra molécula que posee carga positiva dada por este grupo funcional o por un nitrógeno terciario, como el caso de los carbamatos que poseen el grupo carbamoil). Por este mecanismo la molécula de Ach u otra con carga positiva dada por un nitrógeno sustituido, se fija a la enzima ACE y CE.

El otro centro catalítico de la enzima ACE y CE se denomina centro catalítico esterásico, el cual está formado por un anillo imidazólico de un residuo de histidina y el grupo hidroxilo de un residuo de serina que posee la cadena polipeptídica de la enzima a nivel de este centro catalítico.  Cuando la molécula de Ach u otra con carga positiva dada por un nitrógeno sustituido, se encuentra fijada a la enzima colinesterasa por el centro catalítico aniónico, el centro catalítico esterásico realiza un enlace covalente con el grupo ácido que forma la molécula (el cual puede ser el acetato en el caso de la Ach, o el grupo derivado del ácido carbámico de los carbamatos, o el grupo fosfato de los organofosforados, etcétera). Este centro catalítico es el responsable de la hidrólisis del enlace éster, hidrólisis que es llevada a cabo por el residuo de serina presente en este centro catalítico. Como puede verse estas enzimas poseen centros catalíticos que son muy complementarios con la Ach y por eso llevan a cabo su hidrólisis, produciendo un acetato y una colina. Aclarando que el grupo acetato es transferido a la enzima y luego la enzima acetiliada sufre una reacción de hidrólisis que libera el grupo acetil para regenerarse nuevamente.

Inhibición de la hidrólisis de la acetilcolina (Ach).

La inhibición de la degradación de la Ach se logra al inhibirse la hidrólisis que lleva a cabo las enzimas colinesterasas sobre el neurotransmisor. Esta inhibición de la hidrólisis de la Ach o sea la inhibición de las colinesterasas, es llevada a cabo por una familia heterogénea de compuestos entre los cuales tenemos los compuestos organofosforados (COF), los carbamatos, alcoholes simples con nitrógeno cuaternario (edofronio), derivados norbeladinicos (galantamina), derivados piperidínicos (donepezilo), derivados de las fenotiazinas (sin uso terapéutico), derivados de la acridina (tacrina) y deriados naturales de la Huperzia serrata (Huperzina A).

Toda esta familia de moléculas denominadas genéricamente inhibidores de las colinesterasas, causan efectos que se deben a la acumulación de la Ach, lo cual estimulan los receptores tanto muscarínicos y nicotínicos dando síntomas propios de su excitación y por esta razón son llamados colinérgicos de acción indirecta. Se estima que los síntomas de la intoxicación aparecen cuando la actividad habitual de la ACE desciende en un 50%.

La intoxicación con colinérgicos de acción indirecta, principalmente con COF, presenta los siguientes cuadros clínicos:

a).-  Intoxicación aguda o Síndrome colinérgico.

b).- Síndrome intermedio.

c).- Polineuropatía retardada y

d).-  Intoxicación crónica.

Intoxicación aguda o síndrome colinérgico: Las manifestaciones clínicas de la intoxicación aguda por colinérgicos de acción indirecta en particular por COF se denominan síndrome colinérgico el cual corresponde a manifestaciones nicotínicas (síndrome nicotínico), a manifestaciones muscarínicas (síndrome muscarínico) y a manifestaciones neurológicas (síndrome neurológico) por ser los COF muy liposolubles. Las manifestaciones nicotínicas son las que primero aparecen.

Entre manifestaciones nicotínicas tenemos (síndrome nicotínico):

  • Osteomuscular: inicialmente mialgias, fasciculaciones (palpebrales, faciales, dedos y que luego se generalizan), calambres y luego parálisis flácida. Por lo general son las primeras manifestaciones de las intoxicaciones con tóxicos colinérgicos de acción directa o indirecta.
  • Midriasis inicial: En la etapa inicial de la intoxicación con tóxicos colinérgicos se estimulan los receptores nicotínicos de los ganglionares simpáticos y parasimpáticos estimulando las neuronas postganglionares de ambos sistemas, pero como el simpático es dominante en el ojo (y también a nivel cardiaco) entonces se da la midriasis inicial por activación dominante del SNS, pero a medida que avanza la intoxicación se activan los receptores M2 localizados en los músculos ciliares y diafragma de la pupila causando la miosis típica. Debemos conocer esta situación que nos confunde el cuadro clínico porque característicamente las intoxicaciones con colinérgicos de acción directa o indirecta siempre presentan miosis típica del síndrome muscarínico.
  • Taquicardia e hipertensión inicial: Por la misma explicación de la midriasis inicial, se presenta taquicardia con hipertensión inicial, por la estimulación de los receptores nicotínicos preganglionares pero luego se activan los receptores M2 cardiacos causando los efectos cardiovasculares típicos del síndrome muscarínico.
  • Metabólicos: Hiperglicemia e hipercalemia.

Entre las manifestaciones muscarínicos tenemos (síndrome muscarínico):

Miosis de larga evolución de horas o días (visión borrosa), hiperemia conjuntival, aumento de actividad de las glándulas exocrinas aumentando la secreción (epifora, rinorrea, broncorrea, sialorrea, diaforesis), broncoespasmo (disnea - cianosis), aumento de la actividad motora gastrointestinal (náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal tipo cólico, incontinenecia fecal), incontinencia de esfínteres (urinaria), síntomas cardiovasculares (bradicardia, disminución de la conductibilidad cardiaca, alteración de la conducción AV hasta bloque AV, prolongación del QT, arritmias ventriculares, vasodilatación arteriolar, hipotensión arterial y vasoconstricción cutánea).

Síntomas a nivel del SNC (síndrome neurológico):

A bajas dosis la administración de anticolinesterasas causa sensación de alerta (porque activa el SARA) agitación, pero cuando aumenta la dosis causa cefalea, alteración del contenido de la conciencia (caracterizado por ansiedad, irritabilidad y confusión), depresión respiratoria, convulsiones, ataxia y alteración del nivel de conciencia hasta el coma.

En la intoxicación aguda la muerte por lo general aparece por la depreción respiratotia (síndrome neurológico), asociada a la broncoconstricción y la broncorrea (síndrome muscarínico) y la parálisis flácida de los músculos repiratorios (síndrome nicotínico), lo cual lleva a falla respiratoria y esta al  PCR.

Síndrome Intermedio (SI): Debido a la sobre-estimulación de los receptores nicotínicos neuromusculares por la Ach (síndrome colinérgico nicotínico), estos receptores se desensibilizan lo cual lógicamente causa una disfunción de la placa neuromuscular, que causan una debilidad muscular y luego una parálisis de los músculos proximales con disminución de los ROT que involucra los músculos con inervación motora de los pares craneales, los músculos flexores del cuello y los músculos respiratorios incluyendo el diafragma, lo cual llevan a la muerte del paciente en caso de no prestar soporte ventilatorio mecánico. Estas disfunción de la placa neuromuscular aparece entre el 1 y 4 días luego de la intoxicación aguda con COF (por eso se le llama recaída del 3 día), y la recuperación seda entre los 4 y 18 días después. La causa parece parecen ser varias: 1). Acumulación y luego liberación de COF acumulados en el tejido adiposo, 2). Reintoxicación por mala técnica para evitar mayor absorción y descontaminación (p.e. mal lavado con agua y jabón) y una vez que ha parado el efecto de atropinización aparece nuevamente la intoxicación, 3) no utilización de oximas en la fase aguda de la intoxicación con COF y 4) Por metabolitos tóxicos de los COF y esto explica que  el 75% de los casos de SI son debidos a intoxicaciones con Parathion porque su metabolito Paraoxón es muy tóxico (incluso más tóxico que el Parathion).

Polineuropatía Retardada (NR). Se presentan entre los 7 y 14 días luego de la intoxicación aguda con COF y se caracteriza por una debilidad muscular simétrica que en la mayoría de las veces se acompaña de trastornos sensitivos, lo cual se debe a la inhibición de la enzima estereasa neurotóxica (ENT).

Intoxicación crónica: La exposición prolongada y en pequeñas dosis de COF lleva a intoxicación crónica la cual se manifiesta con síntomas vagos tales como alteración del contenido de la conciencia (ansiedad, trastornos de la memoria, fatiga), depresión y otros síntomas neuro-siquiátricos.  Pude presentarse también parestesias, dolor abdominal, diarrea, trastornos urinarios, sibilancias, tos, parestesias y debilidad muscular.

a).- Compuestos organofosforados (COF). 

Son ésteres del ácido fosfórico que conforman una gran familia de compuestos según cambie los radicales que forman el éster con el ácido fosfórico, con la fórmula general:

Dependiendo del carácter del radical X se clasifican en 4 categorías:

Donde el radical X contiene un nitrógeno cuaternario (llamados fosforilcolinas) los cuales además de causar la inhibición de la ACE y CE, por el amonio cuaternario tienen efecto agonista colinérgico. Son muy tóxicos.

Donde el radical X contiene un flúor, son menos tóxicos que los anteriores pero son muy volátiles y por eso se usan como gases de guerra y se denominan “gases nerviosos”, el más conocido es el gas sarín.

Donde el radical X contiene CN, SCN ó OCN u otro halogenado diferente al flúor, también son volátiles y se usan como gases de guerra, el más conocido es el tabún.

Donde el radical X contiene otra molécula; este grupo se subdivide en 8 subgrupos de acuerdo al radical R1 y R2, siendo la mayoría de los insecticidas, acaricidas, fungicidas, antihelmínticos y rodenticidas; incluso algunos usados como aditivos para combustibles.

El mecanismo de acción de los COF consiste en unirse irreversiblemente el grupo fosfato del COF al del grupo hidroxilo de la serina presente en el centro catalítico esterásico de la enzima, impidiendo irreversiblemente la actividad de este centro catalítico sobe la Ach.

Entre los COF existen algunos con uso médico como el Ecotiopato (el cual se usó en el tratamiento del glaucoma, pero actualmente está fuera del mercado) y el Isoflurofato (disopropilfluorofosfato –DFP-), pero la mayoría son de uso agroindustrial, aditivos del petróleo, disolventes, en la industria de los colorantes, barnices, curtiembres, aislantes eléctricos, impermeabilizantes, ignífugos, plastificantes y como tóxicos en el caos de los gases nerviosos (sarín y tabún).

La lista de COF de uso agroindustrial es muy extensa, pero entre los más conocidos, además de los ya señalados como gases de guerra (sarín y tabún) tenemos: Pirimiphosmethyl (Actellic), Pyrazophos (Afugan, Missile), Fenitrothion (Agrotion, Sumition), Coumafos (Asuntol, CoRal), Fenthion (Baytex, Lebaycid), Dicrotophos (Bidrin, Carbicron), Phenthoate (Cidial, Tanone, Aimsam), Terbuphos (Counter, Rimafos), Profenophos (Curacron, Tambo), Azinphosmethyl (Gusathion M, Guthion), Triazophos (Hostathion), Isoxathion (Karphos), Malathion (Maltox, Carbofos, Cythion, Belation),  Etoprofos (Mocap), Fenamiphos (Nemacur), Diazinón (Spectracide Diazinón, Basudín), Methamidophos (Tamarón, Metamidofos, Monitor, M.T.D.), Tetrachlorvinphos (Tetraclorvinfos, Gardona), Parathión (Thiophos, Folidol, Bladan, Niran), Triclorphon (Dipterex, Danex, Neguvón), DDVP, Dichlorvos (Vapona, DDVP, NUVAN). Todos estos compuestos son muy liposolubles y por tanto difunden con gran facilidad a través de las membranas celulares y por esta razón se absorben rápidamente en forma tópica (piel, conjuntiva, pulmón) y además atraviesan la barrera hematoencefálica.

A consecuencia de que la inhibición de la ACE y la CE es irreversible por parte del COF el bloqueo  puede durar hasta varias semanas en desaparecer causando una gran acumulación de Ach dando intensos síntomas muscarínicos y nicotínicos.

Los COF tienen una vida media plasmática corta pero tienen un elevado volumen de distribución en los tejidos, y adicional a que son liposolubles se acumulan en el tejido adiposo, tejido celular subcutáneo, tracto gastrointestinal y nervioso desde donde pueden ser liberados nuevamente al torrente sanguíneo fenómeno conocido como “reintoxicación endógena”. A nivel hepático sufren el metabolismo por acción de enzimas hidrolasas de tipo estereasas, enzimas trasferasas y enzimas microsomiales transformándose en metabolitos que facilita su excreción.

El tratamiento de la intoxicación con COF incluye: (VER CAPITULO TOXICOLOGIA TRATAMIENTO GENERAL Y ESPECIFICO DE LAS INTOXICACIONES):

I).- Valoración inicial, prioridades terapéuticas y medidas generales:

Valoración y prioridades terapéuticas de la vía aérea, ventilación-oxigenación, circulación y neurológica (ABC). Especial cuidado para el personal sanitario de no dar asistencia de respiración boca-boca por riesgo de contaminación en especial si la intoxicación es por ingesta. Se debe realizar una adecuada oxigenación antes de administrar el antídoto (atropina) para evitar la aparición de arritmias.

II).- Evitar mayor absorción:

Retirar a la victima de fuente de contaminación, en caso de ser por vía dérmica desnudar al paciente (eliminando la ropa en bolsa plástica hermética) para baño por 10 minutos con agua y jabón sin frotar en ducha si está consciente o con esponja si está inconsciente (especial lavado de cabello, pliegues y bajo las uñas). Al agua se recomienda agregar bicarbonato de sodio porque el pH alcalino hidroliza los COF y los carbamatos. Especial cuidado del personal sanitario con el uso de guantes de caucho (o dobles de los convencionales) y mascarilla para evitar intoxicación. Si es por ingesta realizar lavado gástrico y uso de carbón activado, estando estando contraindicado la inducción de la emesis por riesgo de broncoaspiración que genera neumonitis, además por lo general estos tóxicos contienen como excipientes derivados de los hidrocarburos. No se recomienda el uso de catárticos con el carbón activado en estas intoxicaciones porque el síndrome colinérgico se acompaña de diarrea y se puede exacerbar. (VER TECNICA Y DOSIS EN CAPITULO DE TOXICOLOGIA TRATAMIENTO ESPECÍFICO DE LAS INTOXICACIONES).

II).- Antídotos:

a).- Atropina es el antídoto de los síntomas muscarínicos pero es ineficaz para los síntomas nicotínicos. La dosis dependen de la severidad de la intoxicación, y su administración  siempre debe estar precedida de una buena oxigenación con el fin de evitar las arritmias, no debe aplicarse con el paciente cianótico. En forma comercial la encontramos como Sulfato de atropina ampollas de 1 mg/ml, la cual aplicamos a las siguientes dosis:

Intoxicación moderada en adultos: 1 a 2 mg c/5 a 10 minutos IV (hasta signos de atropinización).

Intoxicación severa en adultos: 2 a 4 mg c/ 5 a 10 minutos IV (hasta signos de atropinización).

Dosis de mantenimiento de atropina 1 ampolla (1 mg) cada 30 minutos por 3 a 4 horas y luego 1 ampolla (1 mg) cada 6 horas, hasta que las manifestaciones de la intoxicación hayan cedido, luego debe retirarse gradualmente por riesgo de arritmia.

En niños la dosis de atropina es de 0.02 a  0.1 mg/Kg dosis c/10 minutos IV o según grado de intoxicación (hasta signos de atropinización).

Los signos de atropinización son la eliminación de la broncorrea (Gold estándar) y aumento de la frecuencia cardiaca por encima de 80 lpm, también la rubefacción facial y reducción de sialorrea. La miosis también debe desaparecer pero por lo general es el último cambio por tanto no debemos tener la midriasis como referente, porque cuando aparece puede presentarse intoxicación con atropina, por tanto no es un buen parámetro de control. Debe monitorearse estrictamente el estado mental por el riesgo de aparición de excitación (delirios y alucinaciones), arritmia cardiaca – angina y retención urinaria.

b).- Difenhidramina es el antídoto de los síntomas nicotínicos, en el tratamiento de las fasciculaciones:

Dosis adultos: 50 mg o 1 mg/Kg VO o por SNG cada 8 horas.

Dosis niños: 1 mg/Kg VO o por SNG cada 12 horas en niños.

III).- Reactivador actividad enzimática:

Oximas, los cuales son compuestos que poseen fósforo que reacciona con el complejo COF-colinesterasa, hidrolizando la unión entre éstos y de esta forma liberando la ACE y CE, manifestando mejoría en los síntomas musculares en los primeros 40 minutos luego de la aplicación o sea es el único medicamento que mejora los síntomas nictínicos de la intoxicación con COF. Están CONTRAINDICADAS antes de la administración de la atropina porque también tiene agonismo sobre los receptores muscarínicos y entonces si éstos no están bloqueados por la atropina van a activarlos aún más empeorando los síntomas y su indicación es para los efectos de toxicidad retardada (por eso son útiles en los derivados dietil que causan toxicidad retardada y no lo son en los derivados dimetil que no producen síntomas tardíos) o sea no son útiles para la fase aguda ya que se deben administrar entre las 24 primeras horas de la intoxicación, luego de lo cual son ineficaces porque la enzima a perdido su actividad biológica. Comercialmente la encontramos como Obidoxina y pralidoxima:

Obidoxima dosis 250 mg a 750 mg al día en adultos o 4 a 8 mg/kg en niños sin exceder 250 mg y

Pralidoxima: dosis 1 a 2 gr en adultos o 25 – 50 mg/kg en niños (máximo 1 gr) por vía I.V. o I.M. la cual debe administrase lenta en 15 a 30 minutos. Repetir la dosis de 1 a 2 horas y luego cada 6 a 12 horas si se requiere. En adultos puede administrarse en infusión continua de 500 mg/hora por 24 horas; en niños la infusión continua a dosis de 20 mg/Kg/hora.

Dosis mayores a 200 mg en un minuto causan PCR. Y concentraciones mayores a 400 mg/ml (lo ideal es 10 mg/ml) causa muchos efectos adversos desde visión borrosa, agitación hasta mioclonía, taquicardia e hipotensión.

IV).- Anticonvulsivante: En caso de agitación severa o convulsiones utilizar diazepam a dosis de 10 mg EV, la cual se puede repetir de ser necesario.

b).-  Carbamatos (uretanos).

Los carbamatos son compuestos que pueden ser de origen natural los cuales son alcaloides o pueden ser sintetizados en la industria química. La síntesis química se puede realizar de dos formas: 1. Como derivados del ácido carbámico y 2. De la reacción de la urea con un alcohol, por esta razón también se les llama también uretanos. VER GRAFICO 245 CUADERNO NEGRO.

Cuando se sintetizan químicamente mediante el primer proceso o sea como derivados del ácido carbámico, primero se debe obtener el ácido carbámico, lo cual se logra al reaccionar el dióxido de carbono (CO2) con el amoniaco (NH3) obteniéndose el ácido carbámico; éste ácido carbámico es la monoamida del ácido carbónico o sea que también se podría obtener al reaccionar el ácido carbónico (H2CO3) con el amoniaco (NH3) mediante un proceso de aminación, la dificultad es que el ácido carbónico es muy inestable y espontáneamente se descompone en hidrogeniones (H+) e iones bicarbonato (-HCO3). Luego de formado el ácido carbámico por cualquiera de las dos vías, se esterifica o sea se hace reaccionar con un alcohol (cadena lineal) o un fenol (alcohol con anillos aromáticos).

En el segundo caso los carbamatos o uretanos se obtienen por calentamiento de la urea CO(NH2)2 con un  alcohol (cadena lineal) o un fenol (alcohol con anillos aromáticos).

En resumen tenemos que la molécula base de un carbamato está constituida por un alcohol (de cadena lineal o aromática) unida a un grupo carbamoil por medio de un enlace éster. Dependiendo del alcohol o fenol que la conforme y de los radicales que sustituyen en el átomo de nitrógeno del grupo carbamoil se forman una gran familia heterogénea de moléculas carbamatos, con actividad biológica unos con uso médico y otros con uso en la industria de los agroquímicos.

b.1).- Carbamatos de uso médico:

En este grupo tenemos carbamatos que actúan como colinérgicos de acción directa o sea colinergicomiméticos y otros que actúan como colinérgicos de acción indirecta o sea inhibidores de las enzimas colinesterasas.

.- Carbamatos colinergicomiméticos o colinérgicos de acción directa o colinomiméticos:

Son moléculas agonistas de los receptores colinérgicos y corresponden a carbamatos donde el alcohol es la colina o sea son moléculas conformadas por colina y grupos carbamoil unidos por un enlace éster, cuyo mecanismo de acción es el unirse a los receptores colinérgicos en el  mismo sitio que se une la Ach lo cual realizan igualmente por medio del grupo amonio sustituido trimetilado. Estos carbamatos son ésteres de colina que el grupo carbamoil le confiere una menor estabilidad al enlace éster para sufrir la hidrólisis de las enzimas colinesterasas o sea que su actividad agonista causa una mayor respuesta colinérgica que la misma Ach. Entre estos carbamatos colinomiméticos tenemos el carbacol (carbamil colina) y el betanecol (carbamil β-metil colina). La metilación en el carbono β le confiere una selectividad agonista de los receptores muscarínicos o sea que es un colinérgico de acción directa  (colinomimético) de los denominados parasimpaticomimético.

.- Carbamatos de acción colinérgica indirecta:

Los carbamatos que actúan como colinérgicos de acción indirecta (inhibidores de las colinesterasas) son moléculas que logran la actividad colinérgica no por agonismo sobre los receptores, como los anteriormente descritos carbacol y betanecol, sino por la inhibición reversible de las enzimas colinesterasas. Para describir el mecanismo de acción de los carbamatos que actúan como inhibidores reversibles de las colinesterasas, debemos recordar que las enzimas colinesterasas eritrocitaria y plasmática poseen dos centros catalíticos,  uno denominado centro aniónico, que tiene por función atraer electrostáticamente el grupo de amonio (nitrógeno) cuaternario de la Ach, para que una vez fija la Ach a la enzima el otro centro catalítico o sea el esterásico lleve a cabo la hidrólisis del enlace éster de la Ach liberando una colina y un acetato (lo cual lleva a cabo mediante el grupo hidroxilo de un residuo de serina que posee la enzima en este centro catalítico esterásico). Entonces el centro catalítico aniónico puede fijar potencialmente cualquier molécula que posea un nitrógeno (amonio) sustituido, en particular amonios terciarios o cuaternarios, como es el caso de los carbamatos de acción colinérgica indirecta, los cuales se fijan a este centro catalítico. Una vez fija la molécula de carbamato a la enzima colinesterasa entra en acción el segundo centro catalítico enzimático o sea el grupo esterásico, pero estos carbamatos poseen un enlace éster más estable y menos sensibles a la hidrólisis por parte de la enzima y por tanto su degradación es mucho más lenta que la que sufre la Ach, pero de todas formas se lleva a cabo y por tanto la inhibición dada a la enzima por los carbamatos es reversible en periodo de 30 minutos a 6 horas.  El primer carbamato descubierto que tiene este mecanismo de acción fue la fisostigmina (llamada también eserina) el cual es un alcaloide natural que se encuentra en la planta Physostigma venenosum, pero luego fueron sintetizados otros carbamatos con este mismo mecanismo de acción como la neostigmina (prostigmina ®), la piridostigmina, ambenomio, demecario, la rivastigmina etcétera.

b.2).- Carbamatos de uso en la industria agroquímica.

Estos carbamatos igualmente son inhibidores reversibles de las enzimas colinesterasas, los cuales son usados como insecticidas. Estos carbamatos de uso como insecticida se diferencian de los organofosforados en que la inhibición de la ACE y CE es reversible y por tanto cuando se presentan intoxicaciones en humanos es menos grave, no produciendo daño neurológico retardado, no tiene tendencia a acumularse en los tejidos ni el ambiente, se degradan rápidamente por hidrólisis, oxidación y conjugación. Estos carbamatos de uso como insecticidas se caracterizan porque presenta radicales que se unen al nitrógeno del grupo carbamoil de tipo bencénicos, hidrógenos, o un grupo metil (metilcarbamatos) o dos grupos metil (dimetil) o grupos tioles (cuando uno o los dos oxígenos de los carbamatos se reemplazan por uno o dos átomos azufre se denomina tiocarbamato o ditiocarbamato respectivamente; de los cuales los ditiocarbamatos tienen actividad anti-fúngica pero poca anti-CE). Entre los principales carbamatos de uso como pesticidas, insecticidas y fungicidas tenemos: Propoxur (Bolfo ®), Aldicarb, Benomyl (Benlate®), Carbarilo (sevin®),  Carbofuran (Furadan®) y Methomyl (Lannate®). El tratamiento de la intoxicación es igual a la intoxicación con compuestos organofosforados, con excepción que no se usa las oximas (que incluso están contraindicadas).

Las manifestaciones clínicas de las intoxicaciones con carbamatos son similares a las de las intoxicaciones con COF con las siguientes diferencias:

Por ser la inhibición de la enzima ACE reversible, las manifestaciones son menos graves y por lo general tienen buena evolución.

Debido a que los carbamato no atraviesan la barrera hematoencefálica o lo hace en poca cantidad los síntomas neurológicos son mínimos o están ausentes, siendo predominantemente los síntomas de tipo muscarínicos y nicotínicos.

En algunas ocasiones se puede presentar una nefrotoxicidad que puede desencadenar en un fracaso renal.

No se asocia a cuadros de reintoxicación endógena, ni de Síndrome Intermedio ni de polineuropatía retardada.

El diagnóstico es netamente clínico aunque es posible hacer el dosaje cuantitativo y cualitativo de carbamatos en sangre y orina.

El tratamiento de la intoxicación con carbamatos es igual al del tratamiento con COF con la única diferencia que se encuentran contraindicadas las oximas.

c).- Otros inhibidores de las colinesterasas.

Existen otras moléculas inhibidoras de las colinesterasas las cuales llevan a cabo una inhibición reversible como por ejemplo los derivados de alcoholes simples con nitrógenos cuaternarios  de los cuales el edofronio es el prototipo, los derivados norbeladinicos de los cuales la galantamina es el prototipo, los derivados piperidínicos de los cuales el donepezilo es el prototipo, derivados de las fenotiazinas (sin uso terapéutico como inhibidores de las colinesterasa), los derivados de la acridina (tacrina) y derivados naturales de la Huperzina Serrata (Huperzina A).

Correlaciones farmacológicas de la acetilcolina.

La farmacología de la acetilcolina está dada por medicamentos que causan efectos colinérgicos y los que causan el efecto contrario o sea los anticolinérgicos; de éstos dos grupos existen los que tienen utilidad clínica-farmacológica y los que no tienen utilidad. Así mismo estos fármacos poseen una gran cantidad de sinónimos que en ocasiones confunden.

Los fármacos colinérgicos son de dos grandes grupos: los colinérgicos de acción directa o colinomiméticos y los colinérgicos de acción indirecta o inhibidores de las colinesterasas. En el primer grupo o sea los colinomiméticos tenemos esteres de colina (colina esterificada con grupos acetilo o carbamoil) y alcaloides.

Los ésteres de colina son moléculas lipofílicas que tienen mala absorción gastrointestinal (por eso sus presentaciones son parenterales o tópicas) y no atraviesan la barrera hematoencefálica. Mientras que los alcaloides si atraviesan la barrera hematoencefálica, excepto la muscarina.

I).- FARMACOS COLINERGICOS. (VER GRAFICO 266 CUADERNO ROJO)

a).- Colinérgicos de acción directa o Colinomiméticos: son los que tienen como mecanismo de acción el agonismo sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos o selectivamente sobre uno de ellos; estos colinomiméticos se subdividen en:

a.1). – Agonistas de receptores colinérgicos no selectivos: Acetilcolina, metacolina, arecolina y carbacol.

a.2).- Agonistas selectivos:

a.2.1). – Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos: Nicotina.

a.2.1.1).– Agonistas selectivos de receptores Nicotínicos musculares (Nm): Succinilcolina y decametonio.

a.2.1.2).– Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos neuronales (Nn):

a.2.1.2.1).- Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos neuronales (Nn) ganglionares: Lobelina, 1,1 dimetil-4-fenilpiperacinio (DMPP) y Tetrametilamonio (TMA).

a.2.1.2.2).- Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos neuronales (Nn) en SNC: Vareniclina.

a.2.2). – Agonistas selectivos para receptores Muscarínicos (parasimpáticomiméticos): Muscarina, pilocarpina y betanecol.

 

b).- Colinérgicos de acción indirecta o Inhibidores de la enzima colinesterasas (ICE): son los que tienen como mecanismo de acción la inhibición de la hidrólisis de la Ach por parte de las colinesterasas, aumentando su disponibilidad y por tanto activando tanto receptores muscarínicos como nicotínicos; este grupo se subdivide en:

b.1)- Inhibidores irreversibles:

b.1.1) -  Compuestos organofosforados (COF).

b.2) – Inhibidores reversibles.

b.2.1)- Carbamatos.

b.2.2)- Derivados de alcoholes simples con nitrógenos cuaternarios: edofronio.

b.2.3) – Alcaloides derivados Norbeladínicos: Galantamina. 

b.2.4)- Derivados de las piperidinas: Donepezilo.

b.2.5)- Derivaos de las Fenotiazinas.

b.2.6)- Derivados de la acridina: tacrina.

b.2.7)- Derivados de la Huperzia Serrata: Huperzina A.

II.- FARMACOS ANTICOLINERGICOS. (VER GRAFICO 267 CUADERNO ROJO)

Los fármacos anticolinérgicos son de 5 grandes grupos:

a).- Inhibición de la síntesis de Ach: Hemicolinio y trietilcolina.

b).- Inhibición del almacenamiento vesicular de la Ach: Vesamicol.

c).- Inhibición de la secreción vesicular de la Ach: Clostridium botulidium, Clostridium Tétani y antibióticos aminoglicósidos.

d).- Bloqueadores o antagonistas nicotínicos:

d.1).- Bloqueadores o antagonistas nicotínicos neuronales:

d.1.1).- Bloqueadores o antagonistas nicotínicos neuronales por despolarización continuada o despolarizantes: Nicotina y lobelina.

d.1.2).- Bloque antes o antagonistas nicotínicos neuronales competitivos o no despolarizantes: Hexametonio, tetraetilamonio, pentametonio, pentolinio, trimetafán, mecamilamina, pempidina.

d.2).- Bloqueadores nicotínicos musculares (Nm) o de la placa motora:

d.2.1).- Bloqueadores nicotínicos musculares despolarizantes: Succinilcolina (suxametonio) y decametonio.

d.2.2).- Bloqueadores nicotínicos musculares no despolarizantes: Curare, Tubocurarina, Toxiferina, Eritroidina, metocurina, alcuronio, galamina, pancuronio, pipecuronio, doxocuronio, atracuronio, cisatracuronio, mivacuronio, vecuronio, rocuronio,y rapacuronio.

e).- Bloqueadores o antagonistas muscarínicos.

e.1).- Alcaloides naturales: Atropina y escopolamina.

e.2).- Derivados semisintéticos de los alcaloides naturales terciarios y cuaternarios.

e.3) Antagonistas sintéticos terciarios y cuaternarios.

 

I).- EFECTO COLINERGICO.

a).-  COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA O COLINOMIMÉTICOS.

a.1). – Agonistas de receptores colinérgicos no selectivos: Acetilcolina, metacolina, arecolina y carbacol.

Las Ach, metacolina y el carbacol son ésteres de colina, y la arecolina es un alcaloide natural, que tienen propiedades agonistas sobre los receptores nicotínicos y muscarínicos, pero aclarando que el agonismo que realizan sobre los dos tipos de receptores no es simétrico teniendo más preferencia por los receptores muscarínicos la acetilcolina, la metacolina y la arecolina, mientras que por los nicotínicos presenta más afinidad el carbacol. VER GRAFICO 246 CUADERNO NEGRO.

Acetilcolina. Es un éster de colina que estructuralmente está formado por una molécula de colina y un grupo acetato; la cual es la molécula colinérgica de acción directa típica, la cual es sintetizada en las neuronas, que actúa como ligando de receptores nicotínicos y muscarínicos, la cual ya fue descrita anteriormente. En la industria farmacéutica solo se encuentra en presentación de ampollas al 1% para uso en irrigación local indicado para generar intensa miosis luego de cirugías oftalmológicas del segmento anterior como por ejemplo en la extracción del cristalino, en la iridectomía y en la queratoplastia penetrante. No se usa en forma IV porque tras su administración es rápidamente hidrolizada (su efecto sería muy corto de 5 a 20 segundos) y en forma subcutánea solo tiene efecto local.

Metacolina. Es otro éster de colina que estructuralmente está formado por una molécula de colina y un grupo acetato, la cual se diferencia de la Ach en que posee un grupo metilo en el carbono β de la colina, por eso también se llama acetil β-metil colina. El poseer un grupo metilo en la posición β de la colina le confiere una mayor selectividad sobre los receptores muscarínicos, pero igualmente, así sea en menor afinidad, también actúa como agonista de los receptores nicotínicos. Además esta metilación le confiere una menor sensibilidad a la hidrólisis por las colinesterasas.

Carbacol. Pertenece a la familia de los carbamatos, el cual estructuralmente también es un éster de colina, igual que la Ach pero que a diferencia de ésta en lugar de poseer un grupo acetilo posee un grupo carbamoil y por eso también es llamada carbamilcolina, grupo carbamoil que le confiere menor sensibilidad a la hidrólisis por parte de las enzimas colinesterasas siendo por tanto su efecto más prolongado que el de la Ach. El carbacol no se absorbe por vía gastrointestinal ni puede cruzar la barrera hematoencefálica, por lo cual su presentación es en forma tópica para lo cual se mezcla con cloruro de benzalconio para que facilite su absorción tópica (colirio ocular), también se presenta en forma de solución inyectable para ser administrada localmente (intraocular). Su administración tópica a nivel ocular causa contracción del musculo ciliar causando acomodación del cristalino (abombamiento del cristalino) y contracción del músculo esfínter de la pupila (al activar receptores M2 presentes en este músculo causando miosis). Por lo anterior sus indicaciones son oftalmológicas, para causar miosis luego de la cirugía de catarata y en el tratamiento de glaucoma de ángulo cerrado y en glaucoma de ángulo abierto o crónico. En el glaucoma de ángulo cerrado debido a que cuando causa la miosis amplia el ángulo irido-corneal; en el de ángulo abierto o crónico debido a que por la contracción del musculo ciliar abre los espacio trabeculares, al retraer (tirar) hacia atrás la pars plícata, formada por los pliegues de los cuerpos ciliares. Con fines netamente académicos, y no clínicos, tal como se indicó inicialmente el carbacol a pesar de ser un colinomimético no selectivo, presenta una afinidad mayor por los receptores nicotínicos sobre los muscarínicos y por tanto al administrarse hipotéticamente en forma sistémica (ya se indicó que el uso es tópico) causaría un agonismo sobre los receptores nicotínicos de los ganglios autonómicos y sobre la placa motora. Al activar los receptores nicotínicos de ganglionares activaría las neuronas post-ganglionares simpáticas y parasimpáticas y por tanto se activarían simultáneamente los dos sistemas y dándose como resultado neto el predominio simpático cardiovascular y parasimpático gastrointestinal y urinario. Por otra parte al activarse los receptores nicotínicos de la placa motora se produciría la contracción muscular y debido a la menor sensibilidad del carbacol a la hidrólisis de las colinesterasas se produciría una despolarización prolongada que llevaría a bloqueo por despolarización llevando a parálisis flácida. Por todo lo anterior el carbacol solo es de uso tópico, pero a pesar de ser tópico está contraindicado en pacientes que posean alteraciones relacionadas con un aumento de la actividad parasimpática como por ejemplo en ICC, bloqueos AV, angina inestable, IAM reciente, asma, ulcera péptica e incontinencia urinaria.

Arecolina. Es un alcaloide natural que se encuentra en la nuez de la palma de Areca (areca catechú), alcaloide que posee más afinidad por los receptores muscarínicos que por los nicotínicos, el cual atraviesa la barrera hematoencefálica. Es usada en los países asiáticos (Filipinas, Indonesia, Polinesia, Tailandia y la India principalmente) como estimulante el cual consumen “mascado” con cal principalmente en rituales y para evitar la fatiga y mitigar el hambre.

a.2).- Agonistas selectivos

a.2.1). – Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos: Nicotina.

La nicotina. Es un alcaloide obtenido de la planta Nicotiana Tabacum pero que también se encuentra en las plantas solanáceas (tomate, papa, berenjena) e incluso en la coliflor y el té negro. Su mecanismo de acción consiste al actuar como ligando de los receptores nicotínicos en el mismo sitio donde se une la Ach, causando su activación, por tanto la nicotina es un  agonista de los receptores nicotínicos de tipo neuronales (Nn) y muscular (Nm), pero posee mayor afinidad por los receptores nicotínicos neuronales (Nn) tanto ganglionares como del SNC, que por los localizados en la placa motora. La nicotina se absorbe bien por cualquier vía (TGI, mucosas –oral, respiratoria- y piel)

Debido a la afinidad que posee la nicotina por los diferentes tipos de receptores nicotínicos, con dosis iniciales se activan los receptores nicotínicos ganglionares (activando el SNS y SNPS simultáneamente); con dosis mayores o persistentes el agonismo sostenido causa una activación sostenida que lleva a una despolarización persistente que causa un bloqueo de los receptores ganglionares. A dosis aún mayores de las que causan el bloqueo ganglionar la nicotina logra activar los receptores nicotínicos de la placa motora causando su activación,  pero de persistir la activación de los receptores igualmente se desensibilizan causando el bloqueo de la respuesta de la placa motora.

La actividad biológica de la nicotina lleva a la activación de los receptores nicotínicos ganglionares causando la activación de los sistemas nerviosos autónomos simpáticos y parasimpáticos en forma simultánea, manifestándose en cada órgano esta activación de acuerdo al sistema autónomo dominante, de tal suerte que la activación de los receptores nicotínicos ganglionares causan en el sistema cardiovascular efectos simpáticos por ser este el sistema dominante, mientras que en el sistema aparato respiratorio, gastrointestinal, genitourinario, las glándulas exocrinas y el ojo, el sistema dominante es el sistema parasimpático. A nivel del SNC en un principio causa efecto estimulante llevando a temblor, convulsiones, aumento de la respiración, N/V y liberación de hormona antidiurética y luego con dosis mayores o persistentes causa depresión del SNC.

La Epibatidida. La Epibatidina no tiene utilidad clínica porque la dosis requerida para lograr sus efectos farmacológicos analgésicos es casi igual a los tóxicos al actuar sobre receptores Nm y sobre Nn a nivel de ganglios del SNA.

a.2.1.1).– Agonistas selectivos de receptores Nicotínicos musculares (Nm):

No existen agonistas selectivos de los receptores nicotínicos musculares de importancia clínica, porque el agonismo que causan es pasajero, ya que al mantenerse la activación de estos receptores causan su bloqueo y entonces estos fármacos la utilidad que presenta es como bloqueadores despolarizantes. Los fármacos con esta actividad son la succinilcolina (llamada también Suxametonio) y el decametonio, cuya descripción realizaremos cuando se describan los bloqueantes despolarizantes. La neostigmina es un colinérgico de acción indirecta de tipo inhibidor de las colinesterasas reversibles de la familia de los carbamatos, pero que tiene afinidad por los receptores nicotínicos musculares o sea que se comporta como colinérgico directo, el cual tiene utilidad clínica en el tratamiento de la miastenia gravis.

a.2.1.2).– Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos neuronales (Nn):

a.2.1.2.1).- Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos neuronales (Nn) ganglionares: Lobelina, 1,1 dimetil-4-fenilpiperacinio (DMPP) y Tetrametilamonio (TMA).

La Lobelina. Es un alcaloide obtenido de las planta Lobelia Inflata, Lobelia Cardenalis, Lobelia Siphilitiica y Hippobroma Longiflora. El cual por tener una actividad biológica similar a la nicotina sobre los ganglios autonómicos, tiene como uso clínico el sustituir la nicotina para combatir la adicción al tabaco e incluso para evitar el síndrome de abstinencia causado por el abandono del uso de psicofármacos, cuyo mecanismo de acción es elevar los niveles de catecolaminas en el espacio sináptico (al inhibir la recaptación de las catecolaminas) como por ejemplo las anfetaminas (L-anfetamina, D-Anfetamina y metanfetamina) y la cocaína entre otros.

DMPP y TMA. Estos son moléculas sintéticas las cuales se diferencian de la nicotina en que tienen una mayor especificidad por los receptores nicotínicos neuronales (Nn) localizados en los ganglios, tienen mayor potencia y no producen bloqueo con el aumento de las dosis.

a.2.1.2.2).- Agonistas selectivos para receptores Nicotínicos neuronales (Nn) en SNC: Vareniclina.

La Vareniclina. Es una novedosa molécula sintética que actúa selectivamente sobre los receptores nicotínicos neuronales (Nn) localizados en el SNC denominados receptores nicotínicos α4β2. Sin embargo el agonismo sobre estos receptores es parcial y por tanto la activación no se causa con la misma intensidad que con los agonistas normales o con la nicotina, causando esta activación parcial la liberación moderada de neurotransmisores, en particular dopamina, y por esta razón su uso clínico es para evitar los síntomas del síndrome de abstinencia en el abandono del hábito de fumar.

a.2.2). – Agonistas selectivos para receptores Muscarínicos (parasimpaticomimético): Muscarina, pilocarpina, oxotremorina y betanecol.

No existen fármacos agonistas específicos para cada subtipo de receptor muscarínico (M1 a M5), los cuales si existieran evitaría que se produjeran la gran cantidad de efectos adversos que tienen estos fármacos. Debido a que los efectos causados por estos fármacos mimetizan los efectos causados por la estimulación del SNPS se les denominan fármacos colinomiméticos de tipo parasimpaticomiméticos. La muscarina y la pilocarpina son alcaloides naturales, la oxotremorina es un alcaloide pero de síntesis y la betanecol es un éster de colina de tipo carbamato que debido a su metilación solo posee agonismo sobre los receptores muscarínicos. GRAFICO 247 CUADERNO NEGRO.

Muscarina. Alcaloide natural obtenido del hongo Amanita Muscaria, que estructuralmente es una amina cuaternaria que no cruza la barrera hematoencefálica, cuyo consumo accidental genera todos los síntomas de la excitación parasimpática (bradicardia, broncoespasmo, diarrea, aumento del peristaltismo, salivación, sudoración, miosis y espasmo del músculo ciliar), que raramente causa la muerte pero que cuando lo hace la causa se debe a la alteración cardiaca. El antídoto para la intoxicación es la atropina.

Pilocarpina: Alcaloide natural obtenido de la planta pilocarpus, la cual tiene como indicaciones el tratamiento del glaucoma primario tanto de ángulo abierto como cerrado, lo cual logra al causar doble efecto, el primero al activar los receptores muscarínicos M2 del músculo esfínter de la pupila causando miosis lo cual lleva a que se mejore la apertura del ángulo irido-corneal mejorando el drenaje (por eso es útil en el glaucoma de ángulo cerrado) y el segundo efecto al activar los receptores muscarínicos del músculo ciliar causando su contracción, lo cual hace que se retraiga la trabécula hacia atrás facilitando igualmente el drenaje del HA (por eso también es útil en el glaucoma de ángulo abierto). También se usa post-cirugía oftalmológica (implantes de lentes intraoculares) para evitar la fotofobia gracias a la miosis que causa. Fuera de la indicación oftalmológica la pilocarpina también es usada para inducir la sudoración, al activar los receptores muscarínicos M3 de las glándulas sudoríparas (recordemos que esta inervación pertenece al SNS), lo cual se usa para estudios de concentraciones de cloro y sodio en diagnósticos de fibrosis quística. Otra indicación de la pilocarpina es el tratamiento de la sequedad en la boca por Síndrome de Sjögren o por tratamientos de radioterápica de cabeza y cuello. Finalmente es el antídoto de la intoxicación con atropina.

Los efectos secundarios, lógicamente son por la hiperactividad parasimpática tales como: bradicardia, broncoespasmo, sudoración, diarrea, aumento del peristaltismo, salivación, sudoración, miosis y espasmo del músculo ciliar.

Oxotremorina. Es un alcaloide de síntesis que no tiene indicación farmacológica y solo se usa para generar síntomas muscarínicos principalmente a nivel de SNC, por cuanto atraviesa la barrera hematoencefálica, cuyos síntomas son similares a los de la enfermedad de parkinson o sea ataxia, temblor y espasticidad.

Betanecol. Este es la única molécula parasimpaticomimético selectiva de receptores muscarínicos que no es un alcaloide, sino que es un carbamato del tipo éster de  colina, conformada por una molécula de colina metilada en el carbono β que está unida por un enlace éster a un grupo carbomoil (por eso es un carbamato y se le demonima también carbamil β-metil colina). El betanecol tiene preferencia por receptores muscarínicos M3 localizados en el músculo detrusor de la vejiga y la musculatura liso gastrointestinal y por esta razón sus indicaciones farmacológicas urológicas son la retención urinaria secundaria a cirugía o parto, atonía vesical, hipotonía vesical miógena y neurógenica arrefléxica o hiporrefléxica o paralítica, recordemos que para la micción se requiere la contracción del músculo detrusor de la vejiga (por estimulación muscarínica M3); y entre las indicaciones farmacológicas gastroenterológicas tenemos el megacolon congénito, atonía gástrica, el íleo paralítico y la distención abdominal postoperatoria. Otra indicación del betanecol es el tratamiento de la sequedad en la boca por Síndrome de Sjögren o por tratamientos de radioterápica de cabeza y cuello. Recordemos que por tener un grupo carbamoil en lugar de un grupo acetilo, como el carbacol, y por estar metilido en la posición β de la colina le confieren al betanecol muy poca sensibilidad para la hidrólisis de las colinesterasas y por esa razón su acción es más prolongada.

b).- COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA O INHIBIDORES DE LA  ACETILCOLINESTERASA (ACE) Y COLINESTERASA (CE).

Los inhibidores de la ACE y CE son moléculas que se unen a uno de sus centros catalíticos de la enzima inactivándolos en unos casos en forma reversible y en otros en forma irreversible.

El centro catalítico aniónico de las colinesterasas (responsable de orientar la cabeza del amonio cuaternario de colina) es inhibido potencialmente por cualquier ion amonio sustituido, en particular amonios terciarios o cuaternarios, esto explica la inhibición de la ACE y CE por los carbamatos; teniendo en cuenta que la inhibición causada por los carbamatos sobre el grupo catalítico aniónico de la enzima ACE y CE es reversible.

El centro catalítico esterásico de las colinesterasas es inhibido al ser transferido al grupo hidroxilo de la serina (responsable de la hidrólisis del grupo ester del ester de colina) un resto fosforilo por parte de los compuestos organofosforados (COF) lo cual causa una inhibición irreversible.

Estos inhibidores de la acetilcolinesterasa causan la acumulación de Ach que se manifiesta principalmente a nivel cardiaco, sistema respiratorio, sistema gastrointestinal, glándulas exocrinas, ojos y la placa neuromuscular del músculo esquelético. Por lo anterior los efectos adversos más comunes pueden ser: bradicardia (acción sobre receptores muscarínicos M2 de las células marcapasos y del sistema de conducción), broncoespasmo (por acción sobre receptores muscarínicos M1 y M3 del músculo liso bronquial), náuseas, vómito y diarrea (acción sobre receptores muscarínicos M3), sudoración (acción sobre receptores muscarínicos M3 de las glándulas sudoríparas gobernadas por el SNS), miosis con alteraciones de la visión (acción sobre receptores muscarínicos M2 del musculo esfínter de la pupila)  y parálisis neuromuscular (por acción de la Ach sobre los receptores Nm de la placa motora); pero también pueden producir somnolencia y cefalea.

b.1)- Inhibidores irreversibles de las colinesterasas: Compuestos organofosforados (COF).

Ecotiopato. Este COF es el único que posee un nitrógeno cuaternario, el cual sufre una hidrólisis por parte de la enzima colinesterasa en forma muy lenta y por tanto a pesar de que se clasifica como inhibidor irreversible de la enzima, esta inhibición puede revertirse en periodo de 100 horas (4 días aproximadamente), por esta razón su ventaja es ser un anticolinesterasa de acción prolongada, por lo cual está indicado en el tratamiento de segunda elección del glaucoma de ángulo abierto.

Isoflurofato (disopropilfluorofosfatato – DFP-). La inhibición es irreversible y solo se regenera la actividad anticolinesterasa con la síntesis de nueva enzima, lo cual sucede en varias semanas.

b.2)- Inhibidores reversibles de las colinesterasas:

b.2.1)- Compuestos carbamatos.

Fisostigmina. Llamada también eserina, es el único carbamato natural, el cual es un alcaloide que se encuentra en la planta Physostigma venenosum (haba de calabar), el cual fue el primer inhibidor de las colinesterasas conocido, el cual era usado en ritos de brujería en tribus de África Occidental con el nombre de “veneno de ordalía”.  Se absorbe bien por cualquier vía de administración y atraviesa la barrera hematoencefálica. Tiene como indicaciones terapéuticas: el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo cerrado. También tiene como uso terapéutico la fisostigmina como antídoto de la intoxicación con atropina (siempre y cuando los síntomas sean más graves que las consecuencias de usar los anticolinesterasas) a dosis IV lenta de 1 – 4 mg en adultos y 0,5 – 1 mg en niños, con repetición de la dosis a 1- horas (por su rápido metabolismo).

Neostigmina. Conocida con nombre comercial de Prostigmine®,  no se absorbe bien por vía tópica, ni oral ni inhalatoria y no atraviesa la barrera hematoencefálica. Además del efecto anticolinesterasa también posee un efecto agonista directo sobre receptores nicotínicos y por esta razón está indicada en la miastenia gravis. Recordemos que la miastenia gravis se debe a una disminución de los receptores nicotínicos en la placa motora por causa inmunológica (reacción de hipersensibilidad tipo II citotóxica o dependiente de anticuerpos de la clasificación de Gell – Coombs) o sea anticuerpos que atacan los receptores nicotínicos de la placa motora, lo cual da sintomatología de debilidad y fatigabilidad muscular esquelética, entonces la neostigmina está indicada en esta patología pues aumenta los niveles de Ach a nivel de la placa motora (efecto anticolinesterasa) y también causa un efecto de agonista directo. Las indicaciones de la neostigmina son: miastenia gravis, parálisis intestinal y atonía de la vejiga urinaria, siempre y cuando no exista obstrucción mecánica intestinal ni urinaria o peritonitis. También es usado para revertir el efecto de la parálisis muscular de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes.

Piridostigmina. No se absorbe bien por vía tópica, ni oral ni inhalatoria y no atraviesa la barrera hematoencefálica. También tiene como indicación la miastenia gravis.

Ambenomio. También tiene como indicación la miastenia gravis.

Demecario. Es un carbamato de acción anticolinesterasa que tiene como ventaja ser de acción prolongada, por lo cual se indica en el glaucoma de ángulo abierto.

Rivastigmina. Tiene mayor afinidad por la acetilcolinesterasa localizada en las sinapsis neuronales del SNC, con pocos efectos anticolinesterásicos periféricos. Estructuralmente es una amina terciaria que tiene como indicación la enfermedad de Alzheimer.

b.2.2)- Derivados de alcoholes simples con nitrógenos cuaternarios: edofronio.

Edofronio. La inhibición de la colinesterasa por el edofronio se lleva a cabo mediante la unión del nitrógeno cuaternario del edofronio al grupo aniónico de la enzima y debido a que este compuesto no interactúa con el grupo esterásico de la enzima, esta unión es rápidamente revertida, en un periodo de 2 a 10 minutos, liberándose nuevamente la enzima. O sea que el mecanismo de acción consiste en que el edofronio ocupa el centro catalítico aniónico de la enzima y entonces la enzima no puede atraer y fijar la Ach. Este medicamento es utilizado como prueba diagnóstica para la miastenia gravis, pues luego de su administración se produce una rápida recuperación de la fuerza muscular en un lapso de 1 minuto luego de su administración y tiene una duración su efecto de 2 a 4 minutos. En la clínica es usado también por su rapidez de la acción y su vida corta para revertir el efecto de la parálisis muscular causada por los bloqueantes musculares no despolarizantes.

b.2.3)- Alcaloides derivados norbeladínicos: Galantamina.

La galantamina. Es un alcaloide con nitrógeno terciario que se obtiene de una planta denominada “campanilla de invierno” (Galanthus nivalis), la cual sintetiza el alcaloide utilizando como precursor la norbeladina (compuesto formado por la condensación del ácido protocatéquico y la amina biógena tiramina, enlace llevado a cabo mediante una base de Schiff); luego esta norbelina sufre ciclaciones dando origen a varios alcaloides entre los que se encuentra la galantamina. La galantamina tiene dos mecanismos de acción farmacológicos: el primero, consiste en ser un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa (también causa la inhibición de la seudocolinesterasa, pero con una afinidad 50 veces menor), y el segundo mecanismo de acción es mediante la activación alostérica de receptores nicotínicos a nivel del SNC o sea que activa los receptores Nn en un sitio diferente a donde se une la Ach y cuando son activados alostéricamente estos receptores se hacen más sensibles a la Ach y amplifican la respuesta a concentraciones bajas de  Ach. Tienen como indicación la enfermedad de Alzheimer en la cual se retrasa y previene la demencia (perdida de la memoria) por déficit de Ach.

b.2.4) -  Derivados piperidinicos: Donepezilo.

La piridina es una molécula orgánica heterocíclica de 6 eslabones (5 carbones y un nitrógeno) que es común en muchos alcaloides. El donepezilo es un inhibidor de las colinesterasas reversible, debido a que el mecanismo de acción es muy similar al del edofronio y la galantamina o sea que se une reversiblemente al centro catalítico aniónico de la enzima colinesterasa, lo cual impide que la enzima pueda atraer y fijar la Ach para llevar a cabo su hidrólisis con el centro catalítico esterásico. Debido a que la unión del donepezilo a las colinesterasas es solo en el centro catalítico aniónico este enlace es hidrolizado y por tanto se revierte la actividad enzimática. El donepezilo al igual que los organofosforados, la fisostigmina, la rivastigmina y el edofronio atraviesa la barrera hematoencefálica aumentando la disponibilidad de Ach en las sinapsis dopaminérgicas a  nivel del SNC, por esos su indicación es en la enfermedad de Alzheimer. Tiene el donepezilo como ventajas su alta afinidad por la acetilcolinesterasa (ACE), siendo unas 1000 veces mayor que por la seudocolinesterasa; además tiene una semivida alta de 24 horas lo cual permite una sola toma diaria. Pero al igual que los anteriores fármacos de uso en la demencia por Alzheimer su actividad no es curativa sino que retrasa el avance de la enfermedad en particular evitando la perdida acelerada de la memoria.  

b.2.5)- Derivados de las fenotiazinas.

Estos fármacos poseen el grupo fenotiazina el cual está formado por dos anillos de benceno unidos a un átomo de nitrógeno y a uno de azufre, formando de esta forma 3 anillos.

Dependiendo de las sustituciones que posea en la posición 2 y en átomo de nitrógeno da lugar a una serie de fármacos denominado fenotiazínicos, los cuales la mayoría tienen actividad farmacológica neuroléptica, otros antihistamínica, otros antiemética y anticinetósica y otros son usados como insecticidas (precisamente por la actividad anticolinesterasa).

Con el fin de familiarizarnos con estos fármacos y no porque expliquen el tema que tratamos en este momento (o sea la actividad anticolinesterasa) describiremos que de acuerdo a la sustitución del anillo fenotiazínico en la posición 10 (nitrógeno del anillo central), se tienen las siguientes familias de fenotiazinas:

  • Fenotiazinas alifáticas: si se sustituye por una cadena alifática las cuales son antisicóticos de potencia baja y media, entre los cuales tenemos la clorpromazina (Largactil ®), la levomepromazina (Sinogán ®), prometazina (Fenergán ®), promazina y la trifluopromazina.
  • Fenotiazinas Piperidínico: Cuando se sustituye con un anillo de piperidina, también antisicóticos de potencia baja y media como la tioridazina, periciazina y mesoridazina.
  • Finalmente cuando se sustituye con un compuesto piperazínico (anillo de 6 átomos de los cuales 2 son nitrógenos localizados en forma opuesta) se obtienen las fenotiazinas piperazínicas de potencia media y alta como por ejemplo la pipotiazina (Piportil ®), perfenazina, flufenazina, trifluoperazina.

Ahora si describamos el efecto anticolinesterasa, el cual es más un efecto secundario indeseable de los derivados de las fenotiazinas que una acción farmacológica deseable; cuyo mecanismo de acción consiste en que uno de los anillos benceno se une al residuo de fenilalanina-329 y el otro anillo benceno se une al residuo tirosina 332, localizados en el sitio activo aniónico de la enzima, lo cual hace que pierda la capacidad de atraer y fijar la Ach, unión que es muy inestable y por eso es reversible. Estos derivados fenotiazínicos tienen más afinidad por la butirilcolinesterasa que por la acetilcolinesterasa. No tienen indicación terapéutica como inhibidores de la colinesterasa, porque su efecto antisicótico sedante es mayor.

b.2.6)- Derivados de la acridina: tacrina.

La tacrina. Llamada también tetrahidroaminoacridina (THA), es un inhibidor reversiblemente por igual tanto a la acetilcolinesterasa eritrocitaria (ACE verdadera) y a la colinesterasa plasmática (seudolinesterasa o butirilcolinesterasa), que tiene como indicación el tratamiento sintomático de la E. de Alzheimer, que tiene como inconveniente su corta vida requiriéndose administrar 4 veces al día y además requiere altas dosis y por tanto se asocia a muchos efectos indeseables colinérgicos principalmente gastrointestinales, pero sobre todo la hepatotoxicidad lo que ha hecho que actualmente esté en desuso.

b.2.7)- Derivados de la Hupersia Serrata: Huperzina A.

La Huperzina A. Es un alcaloide derivado de una planta denominada Licopodio (Huperzina Serrata) que actualmente está en experimentación como inhibidor reversible de la colinesterasa para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer. Tiene como ventaja que se absorbe y atraviesa la BHE con rapidez, es selectivo para la acetilcolinesterasa eritrocitaria y requiere bajas dosis, por tanto presenta pocos efectos indeseables sistémicos.

II.- EFECTO ANTICOLINERGICO.

Los fármacos con efecto anticolinérgico son una heterogénea familia de moléculas que tienen mecanismos de acción que interfieren con la actividad colinérgica desde la inhibición de la síntesis, del almacenamiento o la  liberación de la Ach a nivel neuronal, hasta el bloqueo competitivo y no competitivo de los receptores colinérgicos o la interferencia en el desarrollo del potencial de acción.

Desde el punto de vista clínico solo tienen importancia los fármacos anticolinérgicos que tienen como mecanismo de acción el bloqueo de los receptores colinérgicos (muscarínicos y nicotínicos), los que bloquean la exocitosis como el C. botulidium, los anestésicos locales y el dantroleno, los demás solo tienen utilidad académica y experimental.

a).- Inhibición de la síntesis de Ach: Hemicolinio.

Hasta el 50% de la colina usada para la síntesis de la Ach, por la enzima acetilcolina trasferasa, proviene de la recaptura de la colina producto de la hidrólisis de la Ach luego de la unión a los receptores colinérgicos. Para que la colina presente en el espacio sináptico ingrese a la neurona se requiere de un trasporte de Na a nivel de la membrana neuronal, transporte que es bloqueado por el hemicolinio.

b)- Inhibición del almacenamiento vesicular: Vesamicol.

Una vez sinterizada la Ach debe ser almacenada, para luego ser exocitada, en vesículas intraneuronales. El trasnporte de la Ach a través de la membrana de la vesícula requiere un transportador que la intercambia por protones. Este transportador es inhibido por el vesimicol.

c).- Inhibición de la secreción vesicular: Clostridium Botulidium, Clostridium Tétani y antibióticos aminoglicósidos.

Cuando la neurona colinérgica activa su potencial de acción se suceden cambios iónicos intracitoplasmáticos que inducen la activación de proteínas neuronales que llevan a cabo la exocitosis de las vesículas que contienen la Ach. Las toxinas del C. Botulidium y C. Tétani inactivan proteínas involucradas en la exocitosis de las vesículas a nivel de la placa motora impidiendo la activación de los receptores por parte de la Ach. En este grupo también se incluyen los antibióticos aminoglicósidos.    

De estos el único con utilidad clínica es la toxina del Clostridium Botulidium que está indicada en estrabismo, blefaroespasmo, disquinesia tardía, espasmos musculares severos y en estética facial.

d).- Bloqueadores nicotínicos neuronales ganglionares:

d.1).- Bloqueadores nicotínicos neuronales ganglionares por despolarización continuada o despolarizantes: Nicotina y lobelina.

Los receptores nicotínicos localizados en los ganglios (y también los localizados en la placa motora de los miocitos, como se describe más adelante) cuando son activados en forma sostenida por agonistas se desensibilizan causando su bloqueo.  Por esta razón los fármacos bloqueantes ganglionares por despolarización continuada o despolarizantes son los mismos agonistas de los receptores nicotínicos neuronales o sea la nicotina y la lobelina, los cuales ya fueron descritos anteriormente.

d.2).-  Bloqueantes nicotínicos neuronales ganglionares competitivos o no despolarizantes: tetraetilamonio (TEA), pentametonio, hexametonio, pentolinio, trimetafán, mecamilamina y pempidina.

Estos fármacos bloquean el actuar de la Ach ya sea al unirse competitivamente a los receptores en el lugar donde se une la Ach (impidiendo competitivamente su acople) o pueden actuar uniéndose al canal iónico acoplado al receptor cuando este se encuentra en conformación abierto o sea que para que éstos segundos fármacos actué se requiere la presencia del neurotransmisor activando los receptores para que ellos activen el canal iónico acoplado lo cual hace que los canales iónicos entren en conformación abierta. Los fármacos que se unen a los canales iónicos cuando se encuentran en configuración abierta bloqueándolos son los derivados de amonio cuaternario.

Los efectos biológicos de estos fármacos son debidos al bloqueo de los sistemas simpático y parasimpático simultáneamente y por tanto a pesar de ser compleja su respuesta puede predecirse por cuanto las manifestaciones en los sistemas y órganos dependen del sistema autónomo dominante y por tanto se va a bloquear el sistema autónomo dominante aflorando las manifestaciones del sistema no dominante; así por ejemplo en el sistema cardiovascular debido a que el sistema dominante es el simpático éstos fármacos liberan los manifestaciones parasimpáticas, mientras que en el sistema gastrointestinal, genitourinario, aparato respiratorio, las glándulas exocrinas y el ojo, el sistema dominante es el sistema parasimpático y por tanto estos fármacos inducen manifestaciones de hiperactividad simpática.

Tetraetilamonio (TEA).  Fue el primer bloqueante nicotínico ganglionar usado, el cual posee un grupo amonio cuaternario y por tanto su mecanismo de acción es bloqueando el canal iónico acoplado al receptor cuando está en configuración abierta.

Derivados del tetraetilamonio. A partir del tetraetilamonio se sintetizaron derivados con dos grupos amonio separados por varios átomos de carbono dando origen al pentametonio, hexametonio y pentolinio; los cuales por poseer amonios cuaternarios su mecanismo de acción es igual al de tetraetilamonio o sea bloqueando el canal iónico abierto.

Trimetafán (derivado trietilsulfonio), mecamilamina (amina secundaria), pempidina (amina terciaria). Estos son antagonistas competitivos de la Ach y por tanto se unen al receptor, compitiendo por el sitio activo con el neurotransmisor.

De todos estos fármacos los únicos que se absorben vía oral y atraviesan la barrera hematoencefálica es la mecamilamina y la pempidina. Los efectos secundarios indeseables de estos fármacos son las manifestaciones de la hiperactividad simpática o parasimpática de acuerdo al sistema liberado por bloqueo del sistema dominante.

Las indicaciones terapéuticas son escasas: Crisis hipertensivas en pacientes con aneurisma disecante de la aorta donde estén contraindicados los β-bloqueadores adrenérgicos; en cirugías donde se debe mantener una hipotensión controlada como en cirugía neurológica, plástica y oftalmológica y en patologías con hiperreflexia como por ejemplo en lesiones medulares altas.

e).- Bloqueadores nicotínicos musculares (Nm) o de la placa motora:

e.1).-  Bloqueadores competitivos o no despolarizantes: Curare, Tubocurarina, Toxiferina, Eritroidina, metocurina, alcuronio, galamina, pancuronio, pipecuronio, doxocuronio, atracuronio, cisatracuronio, mivacuronio, vecuronio, rocuronio,y rapacuronio,

Estos fármacos tienen como mecanismo de acción el fijarse al receptor nicotínico muscular (Nm) compitiendo con la Ach por el sitio activo y por tanto impidiendo que se desencadene el potencial de placa motora causando parálisis muscular flácida. Por lo anterior al aumentar la cantidad de Ach puede desplazar al bloqueador del receptor y restaurándose el potencial de placa motora, lo cual es utilizado cuando queremos revertir el efecto bloqueador de estos medicamentos, en la recuperación postquirúrgica, para lo cual administramos inhibidores de las colinesterasas aumentando de esta forma la Ach en el espacio sináptico de la placa motora. Debemos tener en cuenta que a altas dosis de estos bloqueadores competitivos se comportan como bloqueadores no competitivos o sea que se fijan al canal iónico en configuración abierta y por tanto en este último caso no es útil el aumentar los niveles del Ach, por cuanto activaría más canales en configuración abierto, lo cual agravaría el bloque no competitivo de estos fármacos.

Cuando se administran en forma sistémica estos fármacos los primeros músculos que sufren la debilidad y posterior parálisis flácida son los extrínsecos del ojo, luego los de la cara, luego faringe, luego extremidades, luego tronco y finalmente los respiratorios (intercostales y diafragma); por su parte la recuperación de la actividad motora se da en orden totalmente inverso. Ninguno de este grupo de fármacos atraviesa la barrera hematoencefálica y no se absorben vía oral.

El Curare. Alcaloide obtenido de la planta Chondodrendum Tomentosum  de origen suramericano que usaban los aborígenes para cazar al producir una parálisis muscular flácida.

Detubocurarina. Primer fármaco sintetizado a partir del alcaloide curare con  el mimo mecanismo de acción.

Toxiferina I. Alcaloide obtenido de la planta Strichnos Toxifera.

Eritroidina. Alcaloide obtenido de las semillas de la planta Erythina.

Metocurina. Derivado semisintéticos de la detubocurarina.

Alcuronio. Derivado semisintéticos de la toxiferina I.

Bloqueadores sintéticos: Galamina, Pancuronio, Pipecuronio, Doxacuronio, Atracuronio, Cisatracuronio, Mivacuronio, Vecuronio, Rocuronio y Rapacuronio.

La indicación de todos estos fármacos es como relajante (paralizante) muscular en la anestesia general, para la reducción de fracturas o luxaciones,  también pueden usarse para prevenir daño musculo-esqueléticos en terapias electro-convulsiva, también y con el mismo fin en casos de convulsiones no controlables sean tóxicas o de otra causa, y su efecto adverso más grave es la parálisis respiratoria.

Los únicos fármacos que también causan bloqueo de los receptores nicotínicos ganglionares son la Detubocurarina y el Pancuronio, los demás ninguno posee efecto ganglionar.

Estos fármacos tienen interacción medicamentosa con antibióticos que alteran la trasmisión de la placa motora como son los aminoglicósidos, la polimixina y la clindamicina, también con los calcioantagonistas, antiarrítmicos y los anestésicos locales, los cuales potencian el efecto de los bloqueadores competitivos nicotínicos musculares.

e.2) Bloqueadores despolarizantes o por despolarización sostenida: Succinilcolina (suxametonio) y decametonio.

Como ya se había anotado antes estas moléculas poseen como mecanismo de acción para causar el bloqueo de  los receptores el activar en forma sostenida los receptores nicotínicos o sea que estos medicamentos también se pueden clasificar como agonistas de los receptores nicotínicos musculares (Nm).

La Succinilcolina. Llamada también suxametonio, el cual está constituido por dos moléculas de Ach, es un agonista de los receptores Nm (nicotínicos de la placa motora o musculares) que causa relajación muscular rápida (luego de 1 minuto de su administración) y corta (de máximo 10 minutos) con indicación clínica en la intubación o para relajación muscular en cirugías cortas y rápidas (de una duración de 5 a 10 minutos). Para explicar el mecanismo de acción del suxametonio (Succinilcolina) debemos recordar que cuando la Ach actúa como ligando de los receptores Nm en la placa motora neuromuscular ocasiona la apertura de canales de calcio llevando al aumento del calcio intracelular con el consiguiente inicio del potencial de acción de la fibra muscular. A consecuencia de este potencial de acción se da la apertura de canales de sodio dependientes de voltaje, los que una vez se alcanza el umbral de despolarización se cierran e inactivan. Para que estos canales de sodio dependientes de voltaje puedan ser nuevamente activados se requiere que el sarcolema regrese a su basal. Cuando se da la activación de los receptores por el agonista suxametonio, debido a que éste no es sustrato adecuado para las colinesterasas, causa una activación prolongada de los receptores Nm, llevando a una contracción muscular seguida de un bloqueo por la imposibilidad de activarse nuevamente los canales de sodio dependientes de voltaje. Por esta razón al suxametonio se le denomina relajante muscular despolarizante  y tiene como ventaja sobre los no despolarizantes su corta duración.

La succinilcolina puede también bloquear los receptores Nn e inducir la liberación de histamina.

Dexametonio. Está constituido por dos moléculas de amonio cuaternario unido por 10 grupos metilo, el cual no tiene utilidad clínica porque su vida media es muy larga.

Debido al mecanismo de acción de estos fármacos (activar los receptores en forma sostenida, gracias a la no hidrólisis de las colinesterasas) el uso de anticolinesterásicos o administración de Ach agrava la parálisis flácida porque se potencia la activación de más receptores por la Ach.

A diferencia de los bloqueadores competitivos de los receptores Nm éstos bloqueadores despolarizantes o agonistas de los recetores Nm en un principio causan fasciculaciones musculares (por estimulación inicial) y luego parálisis flácida. En los bloqueadores competitivos inicialmente causan debilidad muscular y luego parálisis flácida.

f). Antagonistas muscarínicos.

Estos fármacos actúan antagonizando la Ach o sea uniéndose a los receptores muscarínicos, localizados en el SNC, los ganglios autonómicos y las membranas celulares de las células efectoras del SNPS.

La respuesta de los órganos y sistemas a los fármacos antagonistas muscarínicos depende de la dominancia que posea el SNPS en dicho órgano, siendo que a mayor dominancia el efecto va a ser más importante y rápido; de acuerdo a esto los órganos que responden de una forma más importante a estos antagonistas son en su orden de mayor a menor son:

  • Glándulas exocrinas: salivales, gástricas, bronquiales y sudoríparas: cuya respuesta es una disminución de las secreciones,
  • El corazón, cuya respuesta es un aumento de la actividad cardiaca,
  • Músculos intrínsecos del ojo, causando midriasis (fotofobia) y parálisis de la acomodación del cristalino (cicloplejía),
  • Aparato respiratorio, causan relajación del músculo liso bronquial (broncodilatación),
  • Músculo liso del aparato gastrointestinal, causando atonía y disminución de la motilidad,
  • Músculo liso genitourinario, causando atonía vesical, retención urinaria, dificultad para la eyaculación, y finalmente
  • Receptores muscarínicos de los ganglios autonómicos,  los cuales no son de gran importancia.

Al igual que no existen agonistas específicos para cada subtipo de receptor muscarínico (de M1 a M5) tampoco existen antagonistas específicos por subtipo de receptor. En cambio cuando se administran en grandes dosis pueden bloquear los receptores nicotínicos neuronales (Nn) localizados en los ganglios autonómicos alterando de manera importante el funcionamiento autonómico y también bloquean los receptores nicotínicos neuromusculares (Nm).

Los fármacos antagonistas muscarínicos se clasifican según su origen en: antagonistas muscarínicos naturales, antagonistas muscarínicos semisintéticos derivados de los naturales y antagonistas muscarínicos sintéticos.

f.1) Alcaloides naturales: Atropina y escopolamina.

Atropina (d-Hiosciamina). Es el fármaco prototipo de los antagonistas muscarínicos, la cual es un alcaloide natural que se encuentra en las plantas solanáceas como la Atropa Belladona y la Datura Estramonium (llamada comúnmente estramonio, chámico, burladora, hierba del diablo, higuera del infierno, higuera loca), que estructuralmente está compuesta por el ácido trópico esterificado con una base nitrogenada terciaria (tropano) llamada tropina. VER GRAFICO 248 CUADERNO NEGRO.

Se elimina rápidamente (2 horas) de todos los órganos, excepto su efecto en el ojo que pude ser de 3 días. Atraviesa la barrera hematoencefálica aunque con menos facilidad que la escopolamina, por tanto a dosis terapéuticas causa mínimos efectos a nivel de SNC; sin embargo con dosis más elevadas puede causar un síndrome anticolinérgico central grado I o sea causa excitación con alteraciones del comportamiento (cambio de humor, irritabilidad, nerviosismo y desorientación), pero con dosis muy altas pude llegar a grado II e incluso III (alucinaciones y delirios). A dosis tóxicas lleva a gran estimulación seguida de depresión, parálisis bulbar, colapso cardiorrespiratorio, coma y muerte. A nivel gastrointestinal a dosis terapéuticas no logra eliminar el tono, la motilidad gástrica ni la secreción gástrica por completo. Igualmente los efectos a nivel genitourinarios son débiles. A nivel cardiaco, como todos los antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos, causa aumento de la actividad cardiaca por eso es útil en los IAM que cursen con bradicardia o bloqueos AV, pero inicialmente se presenta una bradicardia pasajera porque primero se bloquean los receptores M1 pre-sinápticos, los cuales tienen por actividad fisiológica inhibir la liberación de Ach, entonces al estar inhibidos inicialmente su libera transitoriamente la liberación de Ach con el efecto bradicárdico. A nivel de piel causa rubefacción por vasodilatación capilar y disminución de la sudoración por bloqueo de los receptores M3 presentes en estos capilares (los cuales sirven al sistema nervioso simpático) lo cual lleva a aumento de la temperatura corporal. A nivel del aparato respiratorio causa dilatación bronquial con disminución de las secreciones nasales, faríngeas, laríngeas, traqueales y  bronquiales lo cual la hace útil en la anestesia general para disminuir la secreción excesiva y la broncoconstricción refleja inducidas por la intubación y los anestésicos. A nivel ocular su efecto es más prolongado (de varios días) cuando se administra localmente en el saco conjuntival que cuando se administra sistémicamente, y su efecto se diferencia de los simpaticomiméticos en que en éstos últimos no se afecta la acomodación mientras que con la atropina si, finalmente la atropina puede aumentar la presión intraocular, por el efecto de cierre del ángulo irido-corneal  por la midriasis y el cierre del sistema trabecular por la contracción del músculo ciliar, lo cual pude desencadenar un ataque agudo de glaucoma.

Escopolamina (L-Hioscina). Es el otro antagonistas muscarínico de tipo alcaloide natural que se encuentra en las plantas solanáceas como la Atropa Belladona, la Brugmancia Cándida (Borrachero) y la Hyoscyamus Niger (beleño negro) del cual proviene el nombre de hioscina, que estructuralmente está compuesta por el ácido trópico esterificado con una base nitrogenada terciaria (tropano) llamada escopamina. Es conocida también con el nombre de burundanga, la cual no tiene utilidad médica. VER GRAFICO 248 CUADERNO NEGRO. La diferencia entre la tropina y la escopamina es que la segunda posee un oxígeno entre los carbones 6 y 7 de la base nitrogenada (tropano).

Se elimina rápidamente (2,5 horas aprox.) con un metabolismo importante de primer paso hepático, cuyas reacciones adversas dependen proporcionalmente de la dosis. Atraviesa con gran facilidad la barrera hematoencefálica, por eso incluso a dosis terapéuticas produce depresión del SNC, amnesia y alteraciones de la conciencia y el sueño; por esta razón las presentaciones de uso clínico de la escopolamina son tópicas (parches dérmicos con picos máximos luego e 8 horas de uso del parche). Todos los demás efectos sobre los demás órganos son similares a los de la atropina aunque se llega a niveles tóxicos con menores concentraciones.

f.2) Derivados semisintéticos de los alcaloides naturales:

Se obtienen al esterificar el tropano (base nitrogenada que da el carácter de alcaloide) sea tropina o sea escopamina, con ácidos orgánicos diferentes del ácido trópico. El nitrógeno del tropano puede sustituirse formando estructuras terciarias o cuaternarias, según el número de sustituciones que se le realicen.

f.2.1).- Derivados semisintéticos terciarios de los alcaloides naturales: Homatropina.

Homatropina. Estructuralmente es derivado de la atropina, donde la base nitrogenada tropina se esterifica con el ácido mandélico.

f.2.2).- Derivados semisintéticos cuaternarios de los alcaloides naturales: metilatropina,  octatropina, metil-bromuro de homatropina, metilescopolamina, Butilescopolamina, metescopolamina. De estas la más conocida es la butilescopolamina que viene en presentación en forma de bromuro de butilescopolamina o llamada también bromuro de butil hioscina con nombre comercial de buscapina ®.

f.3) Antagonistas sintéticos:

Estos antagonistas muscarínicos estructuralmente son muy diferentes a los dos grupos anteriores e igualmente que los semisintéticos pueden ser de estructura terciaria o cuaternaria, según el número de sustituciones que posea el nitrógeno de la base nitrogenada que posean.

f.3.1) Antagonistas muscarínicos sintéticos terciarios: Trimebutina, Biperideno (Akineton®), Pirenzepina, diciclomina, tropicamida, ciclopentolato, Trihexilfenidilo, Benzhexol, tolterodina, oxibutina, la propiverina y benzatropina.

f.3.1) Antagonistas muscarínicos sintéticos cuaternarios: glucopirrolato, ipratropio, tiotropío, trospio, otilonio, oxifenonio, propantelina, bencilonio, pipenzolato, metantelina, pinaverio. 

Indicaciones por sistemas de los antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos:

Enfermedad de Parkinson: La Enfermedad de Parkinson se debe a un déficit en la síntesis de Dopamina principalmente por parte de la porción compacta del núcleo de la sustancia Nigra del mesencéfalo, lo cual causa un desequilibrio por la actividad de la Ach sobre los receptores muscarínicos del núcleo estriado, al no recibir la dopamina por los tractos nigro-estriados provenientes de la sustancia Nigra pero si recibir la Ach. La principal manifestación de este desequilibrio de neurotransmisores Dopamina – Ach es el temblor y la rigidez muscular en rueda dentada. Por lo anterior los fármacos antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos a nivel central tales como los alcaloides naturales y los derivados semisintéticos con nitrógenos terciarios sustituidos y los de síntesis con nitrógenos terciarios sustituidos son de utilidad en esta patología. Sin embargo la utilidad solo es para el tratamiento sintomático de los dos síntomas señalados (temblor y rigidez muscular en rueda dentada) los cuales son los que primero se manifiestan y por tanto solo están indicados en el inicio de la enfermedad y como segunda línea (porque la primera línea de elección para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es la suplencia de la Dopamina a través del medicamento L-Dopa en asocio con la Carbidopa-Levodopa). Los medicamentos usados para esta indicación son todos de tipo sintéticos con nitrógeno terciario (porque atraviesan la barrera hematoencefálica): Trihexilfenidilo, benzatropina, prociclidina y biperideno. La Benzatropina además del efecto antimuscarínico central tiene como ventaja que además aumenta la disponibilidad de Dopamina en la unión sináptica porque bloquea la recaptación pre-sináptica del neurotransmisor.

Parkinsonismo: En caso de discinesias causadas por medicamentos bloqueadores dopaminérgicos como antisicóticos y antieméticos, pueden usarse también pero son de segunda elección, pudiendo utilizarse los mismos que para la E. de Parkinson.

Cinetosis y vómito secundario a trastornos vestibulares por movimiento. La escopolamina (alcaloide natural) está indicado en parches, en los cuales la duración del efecto es de 2 a 3 días. Presenta como efectos secundarios somnolencia y boca seca.

Inductores de la midriasis, la cicloplejía o ambas. La ejecución de exámenes oftalmológicos tales como el fondo de ojo, examen del cristalino y del humor vítreo se requiere inducir selectivamente la midriasis por muy corto tiempo, entonces el fármaco de elección es la tropicamida  (antagonistas muscarínico de síntesis terciaria) porque su efecto ciclopléjico es mínimo y su efecto midriático sede en 6 horas. Recordemos que los fármacos simpaticomiméticos (fenilefrina) y la adrenalina también causa midriasis – aunque en menor grado que los anticolinérgicos - y sin causar cicloplejía. Cuando se requiere causar la cicloplejía, como por ejemplo para realizar exámenes precisos de los trastornos de la refracción en niños, en el tratamiento de la ambliopía (aplicada en el ojo normal en caso de no realizarse la oclusión) y en procesos inflamatorios del polo anterior del ojo (uveítis o úlceras corneales) para evitar la formación de sinequias entre el cristalino y el borde del iris, los fármacos de elección son la atropina (alcaloide natural), la homatropina (antimuscarínico derivado semisintético terciario) y el ciclopentolato (antimuscarínico sintético terciario). Se debe tener cuidado con estas indicaciones porque pueden desencadenar ataques agudos de glaucoma en personas predispuestas (antecedentes familiares, mayores de 60 años, mueres hipermétropes por ojos pequeños, diabéticos y raza negra), amén de reacciones secundarias periféricas por absorción del fármaco. En caso de requerirse el uso de un midriático y ciclopléjico de larga acción pero el paciente sea alérgico a la atropina usamos el oxifenio (antimuscarínico cuaternario sintético).

Preanestésicos: La atropina es usada como pre-anestésica con el fin de prevenir la hipersecreción salival y traqueo-bronquial inducida por la intubación y algunos anestésicos. También se usa durante la cirugía para revertir la respuesta vagal (bradicardia e hipotensión) causada por los anestésicos halotano y el propofol, así como también cuando se usa succinilcolina como relajante muscular.

EPOC y otras patologías que cursan con broncoconstricción: El ipratropio y tiotropio (antimuscarínico competitivo sintético cuaternario) son indicados no solo por causar la relajación del músculo liso bronquial sino también por la inhibición de la hipersecreción traqueo-bronquial con las que cursan estas patologías. La diferencia es que el ipratropio debe aplicarse 3 veces al día, mientras que el tiotropio se aplica una sola vez al día.

Infarto Agudo de Miocardio: Cuando el IAM cursa con una respuesta vagal excesiva llevando a bradicardia y/o bloqueo AV, estaría indicada la atropina, pero debe manejarse con precisión porque dosis bajas puede causar mayor bradicardia (por bloqueo de los receptores M1 pre-sinápticos que tienen por función la retroalimentación negativa para la liberación de Ach y por tanto al bloquearse con dosis bajas de atropina se desinhibe la liberación de Ach causando una mayor bradicardia) y con dosis altas se puede desencadenar taquicardia que lleva a mayor demanda de oxígeno con empeoramiento del IAM. También podrán estar indicada en otras causas de bradicardia tales como intoxicación con β-bloqueantes adrenérgicos, intoxicación con anticolinérgicos o agonistas muscarínicos y en pacientes con respuesta exagerada a estímulos del seno carotideo.

Alteraciones motoras del tracto digestivo: La patologías que cursan con aumento del peristaltismo, vómito, náuseas, espasmo pilórico, colitis espasmódica, distención abdominal, síndrome de intestino irritable y dolores por cólicos entre otros, son indicaciones para metilescopolamina, butilescopolamina y octatropina (derivados semisintéticos cuaternarios), dicicloverina (sintético terciario), otilonio y pinaverio (sintético cuaternario). El pinaverio y el otilonio tienen ventaja en procesos con espasmos fuertes porque además del efecto antimuscarínico también bloquean canales de calcio dependientes de voltaje. En procesos agudos es más indicada la butilescopolamina y en los procesos crónicos el más útil el otilonio. La trimebutina (sintético terciario) está indicado en colon irritable, dispepsia, flatulencia, distención abdominal.

Vejiga neurogénica hiperactiva, incontinencia urinaria, enuresis y espasmo vesicales. Su efecto farmacológico consiste en causar relajación del músculo detrusor de la vejiga, lo cual incrementa la capacidad de la vejiga lo cual mejora la urgencia y la frecuencia miccional llevando a control de la incontinencia y la enuresis. La oxibutina, la diciclomina y la propiverina (sintéticos terciarios) están indicados en el síndrome de vejiga neurogénica hiperactiva.

Intoxicación con aniticolinesterásicos: Tales como carbamatos u organofosforados, donde la atropina es el fármaco de primera elección; pero teniendo en cuenta que no es útil para el control de los síntomas nicotínicos.

Reacciones adversas a los bloqueadores competitivos muscarínicos.

Las reacciones adversas de estos fármacos corresponden a las mismas acciones farmacológicas por bloqueo de receptores en los órganos diferentes a los que deseamos bloquear, o por aumento de las respuestas por altas dosis o por el bloqueo de otros receptores como los nicotínicos. Estas reacciones adversas se agrupan en dos síndromes anticolinérgicos, uno periférico y otro central.

Síndrome anticolinérgico periférico: se presenta como efecto adverso indeseable cuando se usan antagonistas competitivos muscarínicos que no atraviesan la barrera hematoencefálica o lo realizan con lentitud como es el caso de los derivados semisintéticos cuaternarios de los alcaloides antimuscarínicos naturales y los sintéticos del tipo cuaternarios. Este síndrome se presenta en diferentes grados de acuerdo  a las  manifestaciones así: Síndrome anticolinérgico periférico grado I: Presentando bloqueo de la secreción de las glándulas exocrinas (salivales, faringo-laringo-traqueo-bronquiales), a nivel de cutáneo piel se produce rubefacción, aumento de la temperatura y piel seca (vasodilatación capilar y bloqueo de glándulas sudoríparas por bloqueo de recetores M3 al servicio del SNS localizados en estos tejidos), a nivel gastrointestinal estreñimiento (porque los antimuscarínicos cuaternarios semisintéticos y sintéticos además de bloquear los receptores muscarínicos también bloquean los receptores nicotínicos ganglionares y en este caso bloquean estos receptores a nivel de plexos de Auerbach bloqueando la motilidad intestinal y disminuyendo el tono muscular liso intestinal) y a nivel cardiaco se presenta bradicardia (recordemos que inicialmente se bloquean los receptores M1 presinápticos con la correspondiente desinhibición de liberación de Ach lo cual lógicamente lleva a bradicardia inicial transitoria). Síndrome anticolinérgico periférico grado II: Cuando se aumenta la dosis de estos antagonistas cuaternarios semisintéticos y sintéticos (con poca capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica) aparecen síntomas en los músculos intrínsecos del ojo (midriasis que causas fotofobia y cicloplejía que causa visión borrosa sobre todo para ver de cerca) y aumento de la actividad cardiaca (aumento de la frecuencia y conductibilidad) y Síndrome anticolinérgico periférico grado III: Cuando las dosis llegan a niveles de toxicidad tenemos fibrilación auricular, íleo paralítico y retención urinaria.

El Síndrome anticolinérgico Central, sucede lógicamente cuando se usan antimuscarínicos que atraviesan la barrera hematoencefálica como los alcaloides naturales y los derivados terciarios semisintéticos y los sintéticos. También está clasificado en 3 grados de acuerdo a la intensidad del cuadro clínico así: Síndrome anticolinérgico Central grado I: caracterizado por cambios de humor y ataxia; Síndrome anticolinérgico Central grado II: Con disminución de la atención y perdida de la memoria y Síndrome anticolinérgico Central grado III: Cuando se presenta confusión, alucinaciones, delirio, agitación y convulsiones.

La atropina a dosis terapéuticas por lo general no causa reacciones adversas, sin embargo en niños y ancianos debemos tener precaución porque se puede presentar intoxicaciones con el uso de antidiarreicos que los contienen así como en el uso de midriáticos.

El tratamiento de los síndromes colinérgicos periféricos se realiza con fisostigmina y los de tipo central además debemos adicionar diazepam para causar sedación y evitar las convulsiones.