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DERIVADOS EICOSANOIDES DE TIPO ENDOCANNABINOIDE*.

Desde hace aproximadamente 5000 años se viene utilizando con fines médicos (analgésico, antiemético, orexígeno y disminución de la motilidad gástrica ) y hedonísticos (efectos psicoactivos por euforia, aumento de las sensaciones, aumento de la sociabilidad, aumento de la creatividad) la planta denominada Cannabis Sativa conocida actualmente como marihuana o cáñamo, la cual posee más de 420 compuestos químicos entre los que aproximadamente 60 son derivados terpénicos denominados cannabinoides, de los cuales los más conocidos son el Delta-9–tetrahidrocannabinol (D-9- tetrahidrocannabinol o D-9-THC o simplemente THC) responsable de las acciones psicoactivas de la planta y que solo fue descubierto en 1964, el Delta-8–tetrahidrocannabinol con propiedades similares al THC, el cannabinol que no posee propiedades psicoactivas, el cannabidiol que es un metabolito del D-9-THC y otros como el cannabicrómeno, cannabiciclol, cannabielsoína, cannabinodiol o cannabitriol, entre otros. Aclaremos que todos estos cannabinoides son compuestos terpénicos derivan del cannabigerol, que se denominan genéricamente como fitocannabinoides por están presentes en una planta.  Estos compuestos son extraídos en forma semi-industrial en países del lejano oriente y del norte de áfrica en forma de una pasta denominada Hachís (proceso similar al realizado para obtener el opio a partir de la amapola, para lo cual obtienen el exudado resinoso de las flores), el cual es mezclado con otras sustancias como tabaco u otros productos vegetales o minerales como arcilla cocida (ladrillo) o harinas, el cual es consumido fumado.

Asimilando a la experiencia con los opiáceos (alcaloides derivados del opio), se sospechó que así como estos llevaban a cabo su actividad farmacológica al actuar como agonistas sobre receptores para los péptidos opioides endógenos (encefalinas, endorfinas, nociceptinas/orfanina y las endomorfinas 1 / 2), igualmente deberían existir receptores para los fitocannabinoides y fue así como se descubrieron en el año de 1990 un receptor para estas moléculas que denominaron inicialmente “receptor central de cannabinoides” porque se descubrió inicialmente a nivel  del SNC,  más tarde se evidenció que existía a nivel periférico pero indudablemente la mayor población se encuentra en las neuronas del SNC,  y que luego llamaron receptor cannabinoide-1 (CB-1). Posteriormente en el año 1993, se descubrió un segundo receptor que se creía solo estaba a nivel periférico por lo cual se le llamó “receptor periférico de cannabinoides” pero igualmente luego se evidenció que también se localizaba a nivel de SNC, aunque en menor proporción, y por eso se le cambió el nombre a receptor cannabinoide-2 (CB-2). Actualmente se sospecha que el receptor huérfano GPR55 también es un receptor para cannabinoides.

Estos receptores CB1, CB-2 y GPR55 son todos receptores trasmembrana de tipo serpentina acoplados a la proteína G inhibitoria (Gi) y por tanto llevan a cabo su actividad sobre las neuronas que los poseen en sus membranas mediante el bloqueo de la actividad de la adenilciclasa con la correspondiente disminución de la disponibilidad de AMPc llevando a que no sea posible activar la PKA lo cual impide que se fosforilen importantes proteínas neuronales necesarias para la transmisión sináptica y por tanto bloqueándose.

Luego, igual que lo sucedido con los opiáceos, se sospechó que si existían estos receptores deberían existir unos ligandos endógenos y fue así como se descubrieron derivados eicosanoides endógenos que actuaba como ligando de los receptores CB-1 y CB-2, los cuales eran derivados del ácido araquidónico (A.A.), los cuales tenían un estructura química diferente, porque no eran terpenos, pero igualmente son ligandos de los receptores cannabinoides y por tanto se les denominó endocannabinoides. La primera de estas moléculas se descubrió en 1992, la cual químicamente está constituida por la conjugación del A.A. con la etanolamina se denominó N- araquidoniletanolamina (AEA), llamada también como Anandamida, palabra que se forma de la palabra en idioma sánscrito “ananda” que quiere decir “portador de paz y felicidad interna” y el sufijo amida, debido al grupo funcional. Más tarde en el año 1995 se descubre otro lípido con actividad ligando resultado de la conjugación del A.A. con el glicerol que se denomina 2-araquidonilglicerol (2-AG), el cual estructuralmente es un glicerol que presenta una esterificación a nivel sn-2 con un A.A. Actualmente se conocen otras moléculas lipídicas con igual actividad neurotransmisora retrógrada (ver adelante) denominada N-Palmitoiletanolamina, sin embargo no se conoce sobre cual receptor actúa como ligando. Otros cannabinoides endógenos que se han identificado son el N-araquidonildopamina (NADA) descubierto en el año 2000, el éter – 2- araquidonilglicerol (llamado también éter noladino) descubierto en 2001, la virodamina (llamado también O-araquidoniletanolamida con sigla OAE) que fue descubierto en junio de 2002, el  cual se cree es un antagonista endógeno de los receptores CB-1. Existen otros dos derivados del A.A. pero que no tienen actividad cannabinoide: oleiletanolamina (OEA) y palmitoiletanolamina, los cuales son orexígeno y antiinflamatorio respectivamente.

Al poseerse los endocannabinoides, unas células sintetizadoras, unos receptores, unas neuronas efectoras con funciones fisiológicas se constituyó el sistema endocannabinoide, similar al sistema opioide endógeno.

Para más similitud con los opiáceos, luego se ha iniciado la síntesis química de moléculas que pueden actuar como agonistas de los receptores cannabinoides CB-1, CB-2 y posiblemente de los GPR55 y son los denominados cannabinoides de síntesis.

Entonces el sistema endocannabinoide está constituido por: 1. Los cannabinoides. 2. Células sintetizadoras de endocannabinoides, 3. Las receptores cannabinoides y 4. Las neuronas que poseen los recetores cannabinoides.

LOS CANNABINOIDES:

De acuerdo a lo que hemos expuesto tenemos los fitocannabinoides, los endocannabinoides y los cannabinoides de síntesis.

Los fitocannabinoides:

Como ya lo describimos los fitocannabinoides son derivados terpénicos presentes en la sabia de la planta Cannabis sativa, los cuales son aproximadamente 60 moléculas pero que las más analizadas son entre otras el D-9-THC, el D-8-THC, el cannabinol y el cannabidiol.

Los endocannabinoides:

Los cannabinoides endógenos son moléculas biosintetizadas a nivel de neuronas centrales y células extraneuronales periféricas, que cumplen función de neurotransmisores (NTRs), pero con diferencia respecto de los neurotransmisores clásicos porque en primer lugar no se almacena en vesículas especializadas (como todos los demás NTRs) sino que se sintetizan a demanda (o sea necesidad) a partir de los precursores fosfolípidos de la membrana celular que poseen A.A. En segundo porque  una vez liberadas al espacio sináptico para actuar como ligando lo hacen sobre receptores presinápticos o sea que son unos neurotransmisores de acción retrógrada. En tercer lugar a diferencia de los NTRs clásicos que son sintetizados exclusivamente por neuronas, los endocannabinoides puede ser sintetizados por células no neuronales como células intestinales, el corazón o el pulmón por ejemplo.

El mecanismo de acción de los endocannabinoides entonces es:

a).- Las neuronas y células que poseen el aparato enzimático necesario para la síntesis de estos derivados eicosanoides, activan dicho aparato sintético al estar siendo “sobre-excitadas o sobre-activadas” por trasmisión sináptica por cualquier NTR sea activador (glutamato, aspartato, noradrenalina, dopamina, serotonina, etcétera) o inhibidor (GABA). El mecanismo que activa este aparato enzimático sintetizador, así como el mismo, no han sido bien dilucidados actualmente, como es de suponer por lo reciente del descubrimiento de este sistema cannabinoide.

b).- En este momento a partir del ácido araquidónico presente en las membrana celular en forma de fosfolípido, se forma el endocannabinoide anandamida o 2-araquidonilglicerol, el cual es liberado a espacio sináptico.

c).- El endocannabinoide liberado al espacio sináptico actúa como ligando retrógradamente sobre los receptores cannabinoides CB-1, CB-2 y posiblemente en los GPR55 de la neurona presináptica.

d).- Una vez activados los receptores con los ligandos se inhibe la adenilciclasa (porque son receptores acoplados a la proteína Gi), disminuyéndose la concentración de AMPc y por consiguiente de PKA.

e).- El “déficit” de  PKA causa la desfosforilación de proteínas necesarias para la exocitosis del NTR (porque requieren estar fosforiladas para activarse), también causa la desfosforilación de los canales de calcio sensibles al voltaje inactivándolos y por tanto no permitiendo la entrada de calcio al interior de la neurona lo cual igualmente impide la exocitosis de los NTRs y finalmente se desfosforilan los canales de K dependientes de voltaje tipo A y canales rectificadores de la corriente de K por lo cual se abren y permiten la salida de K hacia el espacio extracelular lo cual hiperpolariza la terminación neuronal impidiendo la excitación de la neurona, teniendo igualmente como efecto neto el bloque de la liberación de NTRs, bloqueándose la transmisión sináptica.

f).- Luego de llevar a cabo su actividad de NTR los endocannabinoides son rápidamente inactivados para lo cual son trasportados por proteína trasportadora hacia el citoplasma celular donde la anandamida es hidrolizada por la enzima amidohidrolasa de ácidos grasos y el 2-Araquidonilglicerol  lo es por la enzima monoacilglicerol lipasa (MAGL). También la anandamida es sustrato de la ciclooxigenasa-2 obteniéndose como metabolitos prostamidas que son moléculas con actividad similar a las prostaglandina pero sin evidencia clara de su mecanismo de acción.

Las neuronas del SNC sintetizadoras de endocannabinoides se han identificado en:

.- Hipotálamo (principalmente anandamida).

.- Cuerpo estriado (principalmente anandamida).

.- Tálamo (principalmente anandamida).

.- Hipocampo (principalmente anandamida).

.- Cerebelo (principalmente anandamida).

Las células extraneuronales sintetizadoras de endocannabinoides se localizan en:

.- Corazón (principalmente anandamida),

.- Pulmón (principalmente anandamida),

.- Bazo (principalmente anandamida),

.- Intestino  (principalmente 2-AG).

VER GRAFICO 347A CUADERNO VIOLETA.

 Los cannabinoides de síntesis o extractos de fitocannabinoides de uso médico:

Entre los cannabinoide sintético tenemos:

El Nabilone con nombre comercial Cesamet ® y el Dronabinol comercializado con el nombre de  Marinol ®, autorizados en algunos países como tratamiento analgésico, orexígeno y de  las N/V causada por quimioterapia.

El Levonantradol de uso intramuscular.

En forma de spray nasal está autorizado el extracto de D-9-THC y de Cannabidiol como Sativex ® en Canadá para el tratamiento del dolor oncológico y neuropático, y en la UE para el tratamiento de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple.

En forma de vaporizaciones se posee el Volcano ®

Se han desarrollado así mismo antagonistas de los receptores cannabinoides como el Rimonabant, que es un antagonista del receptor BC1,  el cual es usado como tratamiento para la obesidad y como tratamiento del síndrome de supresión de la nicotina.

Actualmente se desarrollan fármacos que bloquean el trasporte trasmembrana de los cannabinoides impidiendo su trasporte hacia el citoplasma y por tanto impidiendo su degradación. Con igual efecto se están desarrollando otros fármacos que bloquean las amidohidrolasas de ácidos grasos.

RECEPTORES CANNABINOIDES:

Como ya describimos los receptores cannabinoides (CB-1, CB-2 y posiblemente en los GPR55) son proteínas trasmembrana de tipo 7TM que están acoplados a proteína Gi, estos receptores se encuentran distribuidos en las células diana de los endocannabinoides, aunque parece que estos receptores tienen una distribución ubicua, sin embargo la distribución más importantes es: VER GRAFICO 347A CUADERNO VIOLETA.

  • Receptores CB-1 a nivel del SNC, se localizan en:

.- Córtex cerebral en neuronas GABAérgicas.

.- Córtex cerebral en neuronas glutaminérgicas en áreas relacionadas con el aprendizaje y pero también les confiere la actividad antiepiléptica.

.- En las células de la macroglía o sea en los atrocitos (regulando la comunicación trófica con las neuronas) y los oligondendrocitos, lo cual los hace útil en el tratamiento de procesos neurodegenerativos.

.- En la microglía o microgliocitos regulando a la baja la síntesis de mediadores de la inflamación y de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ORS y NRS), lo cual los hace útil en el tratamiento de procesos neuroinflamatorios.

.- Hipocampo en neuronas glutaminérgicas relacionadas con la memoria lo cual explica los lapsos de pérdidas en la memoria, lo cual los hace útil en tratamiento de trastornos como el estrés postraumático mediante la extinción de memorias aversivas.

.- Amígdala, relacionado con las emociones y en particular el control de la ira.

.- Hipotálamo en neuronas glutaminérgicas relacionado con funciones endocrinas, que los hace útil en el manejo de trastornos de anorexia nerviosa y que también es responsable de la hipotermia que producen estas moléculas.

.- Núcleo accumbens, lo cual los hace útil en el manejo de procesos de adicción a drogas.

.- Tálamo, relacionado con la percepción sensorial.

.- Cuerpo estriado en neuronas GABAérgicas, relacionada con la actividad locomotora lo cual explica la descoordinación motora.

.- Cerebelo en neuronas glutaminérgicas relacionadas con los movimientos.

.- Sustancia gris periacueductal.

.- Tallo cerebral, en muy poca cantidad en neuronas ascendentes con neurotransmisión colinérgica, noradrenérgicas y serotoninérgica, que explica la somnolencia por su uso (¿SARA?).

.- Médula espinal, donde tienen actividad analgésica.

  • Los receptores CB-1 a nivel del periférico, se localizan en las terminaciones nerviosas que inervan células de los tejidos del:

.- Corazón (plexos cardiacos).

.- Vasos sanguíneos (vasa nervorum).

.- Terminaciones nerviosas en ojos.

.- Tracto gastrointestinal (Plexos mientéricos y submucosos por eso cuando se activan se inhiben el peristaltismo y la motilidad gastrointestinal).

.- . Páncreas (Células pancreáticas B).

.- Tejido adiposo.

.- Órganos reproductivos masculinos (testículos, próstata) y femeninos (ovarios, útero).

.- Órganos del sistema inmune (médula ósea, timo, bazo).

  • Receptores CB-2 a nivel SNC , se localiza en:

.- Tallo cerebral en poca cantidad.

.- Astrocitos.

.- Microglia.

  • Receptores CB-2 a nivel periférico, se localiza en:

.- Terminaciones nerviosas que inervan: Tejido inmunitarios de bazo, timo y ganglios linfáticos.

.- Terminaciones nerviosas de la piel.

.- Terminaciones nerviosas en hígado y páncreas (células delta sintetizadoras de somatostatina)

.- Células inmunitarias Linfocitos B (principalmente), moderadamente en monocitos y PMN y escasamente en LT. También en los macrófagos del SNC o sea las microglia.

.- Células del tejido óseo (osteblastos, osteocitos y osteoclastos).

.- Queratinocitos.

A nivel del tejido adiposo induce la glucólisis mediante el aumento de la captación de glucosa en los adipocitos, lo cual lleva al aumento de la síntesis de ácidos grasos que son almacenados en el tejido, lo cual es utilizado para “aumentar el apetito” en pacientes con anorexia por aumento de niveles de la caquexina o TNF-alfa y es la explicación del porqué luego de consumir cannabinoides los pacientes sienten deseo de consumir “dulce”.

Efectos de los cannabinoides

1).- Somnolencia.

2).- Alteraciones cognitivas a bajas dosis: disminución de la memoria a corto plazo (acción sobre el hipocampo), euforia, relajación (efecto ansiolítico a baja dosis), aumento de la sociabilidad, aumento de las percepciones sensoriales y aumento de la creatividad.

3).- Alteraciones cognitivas a altas dosis: lapsos de amnesia (acción sobre el hipocampo), confusión, desorientación temporal, desorientación espacial, alucinaciones, psicosis, despersonalización, ansiedad, desfragmentación del pensamiento.

4).- Alteraciones motoras: descoordinación afectando negativamente la destreza de los movimiento para realizar trabajo con la mano (escribir, uso de máquinas, conducir vehículos etcétera), bradiquinesis e hiperreflexia, debidos a su actividad sobre los ganglios basales y cerebelo

5).- Efecto analgésico y antiinflamatorio, por acción a nivel del SNC en encéfalo y médula espinal y por acción a nivel periférico al disminuir la actividad de la ciclooxigenasa disminuyendo de esta forma los derivados eicosanoides (prostaglandina E2), disminuyendo la actividad de la ONS y la formación de ORS y NRS

6).- Orexígeno, por la acción sobre los receptores de las neurona del núcleo ventromedial del hipotálamo, el cual es el núcleo de la sociedad y por tanto al bloquearse no se puede saciar el hambre.

7).-  Hipotermia.

8).- Vasodilatación sistémica que se evidencia con hiperemia conjuntival y que puede desencadenar hipotensión ortostática, así como una de los agravantes de la vasodilatación del choque cardiogénico, que lleva a taquicardia con aumento del consumo de oxígeno.

9).- Efecto neuro-protector, al impedir la entrada masiva de calcio por sobre-estimulación del receptor N-Metil-D- Aspartato (NMDA) por el glutamato liberado en caso de trauma o lesiones isquémcias vasculares cerebrales.

10).- Parece tener un efecto antiproliferativo de células tumorales.

11).- Disminución de las secreción gástrica, del vaciamiento gástrico y del peristaltismo intestinal (antidiarreico) al parecer por bloqueo de la exocitosis de Ach.

12).-  Antiemético, por bloqueo neuronas del núcleo del tracto solitario, bloqueándose la actividad del vago en este reflejo.

13).- Aumento de la formación ósea al unirse a receptores presentes en los osteoclastos.

14).- Broncodilatación con vasoconstricción pulmonar.

15).-  Disminución plasmática de los valores de las hormonas hipofisiarias.

Farmacodinamia de los fitocannabinoides:

Pueden ser absorbidos por las mucosas (vaporizaciones, fumado, sublingual, rectal), trasdermica (parches), VO (en forma de galletas y otros confites) y EV. Una vez absorbidos se une en un 95 a 99% a las proteínas plasmáticas. Aproximadamente el 30% de la cantidad de cannabinoide absorbido es metabolizado inmediatamente a nivel del hígado (por hidroxilación y oxidación microsomal) y el 70% restante atraviesan muy fácilmente todas las barreras lipídicas (por su característica liposoluble) ingresando rápidamente a casi todas las células (lo cual protege para que la penetración a cerebro no sea tan alta, logrando solo una concentración del 1% de la plasmática) primero a los tejidos mejor irrigados como cerebro, hígado, corazón, riñón, pulmón, estómago, intestino, bazo, etcétera y finalmente el tejido adiposo donde  forma depósitos de liberación lenta hasta por 30 días luego de la ingesta, lo cual explicaría porque no se produce síndrome de abstinencia por cannabinoides. También se metaboliza en intestino y pulmón y se elimina por stool (68%) y renal (12%) aunque también se elimina en poca cantidad por sudor, saliva y pelo.

La vía más rápida como se logran la máxima concentración plasmática es lógicamente EV, donde se debe administrar disuelto en alcohol en solución salina (solo usada esta vía para la investigación), la segunda vía por medio de la cual se logra más rápidas y altas concentraciones es la vía inhalada en forma de fumada, por lo cual actualmente se están desarrollando fármacos de uso en spray que logran buena disponibilidad y evitan los efectos perjudiciales del humo. Por la vía oral su biodisponibilidad se ve disminuida por la sensibilidad que poseen los cannabinoides al ácido gástrico  y su metabolización hepática de primer paso. La vía en supositorios se usa para el tratamiento de N/V por quimioterapia y la vía trasdermica falta buenos estudios para asegurar su eficacia.

Intoxicación con fitocannabinoides:

Esta intoxicación es similar a la intoxicación etílica o sea se inicia poco después de su consumo (minutos si es fumada o de 3 a 4 horas si es consumida VO), su efecto dura de 3 a 4 horas cuando la intoxicación se da por inhalada o es más duradera si el consumo fue VO y sede sin dejar consecuencias.

La intoxicación se inicia a los pocos minutos del consumo con una sensación de bienestar con pocas manifestaciones del estado de ánimo (euforizante) hasta casos muy raros con coma, sin que se hayan reportado muertes por esta causa.

Los criterios de diagnóstico definidos por la Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV reunión (DSM-IV) son:

a).- Reciente consumo de fitocannabinoides.

b).- Cambios psicológicos o comportamentales des-adaptativos clínicamente significativos que incluyan de acuerdo a la cantidad consumida los siguientes:

  • A dosis bajas se manifiestan alteración del estado de ánimo que inicia con una sensación de bienestar seguido de síntomas que incluyen relajación, euforia caracterizada por risas inapropiadas, grandiosidad, aumento de la autoconfianza y sensación de flotar.
  • A dosis medias aparecen sedación, somnolencia y letargia con pérdida de la memoria de corto plazo, amnesia episódica, disminución de la concentración y atención, disminución de la capacidad de juicio, sensación de que el tiempo trascurre lentamente, disminución de capacidad para realizar tareas complejas.
  • A dosis muy altas se presenta alucinaciones visuales, despersonalización, ataques de pánico, paranoia o psicosis aguda.

c).- Lego de 2 horas del consumo deben aparecer mínimo 2 de los siguientes signos:

  • Inyección conjuntival.
  • Aumento de apetito.
  • Sequedad de boca.
  • Taquicardia (en dosis altas puede llegar a presentar bradicardia).

d).- Las manifestaciones no son explicables por otra causa.

Para el diagnóstico de esta intoxicación se debe cumplir todos los anteriores criterios.

Cuando el consumo es muy alto además cursa con otras manifestaciones como:

  • Ataxia (deterioro de la coordinación motora) e hipotonía.
  • Hipotensión ortostática         .
  • Hipotermia.
  • Retención urinaria.

La sedación y somnolencia que aparece imposibilita una sobredosis aguda, por lo que no se han reportado muertes por esta intoxicación y se considera una intoxicación benigna.

En intoxicaciones pediátricas por lo general es por consumo VO de alimentos que contienen cannabinoides (galletas) o por consumo de colillas de cigarrillos de marihuana o pasta de hachís, en los cuales además de las manifestaciones descritas también se presenta N/V y a diferencia de los adultos puede llegar hasta el coma.

Tratamiento de la intoxicación con cannabinoides:
a).- Medidas generales, no hay medidas específicas ni antídoto.

b).- En caso de que sea por consumo VO se debe realizar lavado gástrico o inducción del vómito y uso de carbón activado.

c).- En caso de alucinaciones visuales, despersonalización, ataques de pánico, paranoia usar:

                .- Diazepam Diazepam 0.1-0.5mg/Kg i.v. o clonazepam 0.05-0.1mg/Kg i.v.  

d).-  En casos de ataque psicótico usar haloperidol.