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ANEMIA

Cuando la Hb, el Hto y el número de GR está 2 DS por debajo de VN.

Hematocrito (Hto): es el porcentaje del volumen de la sangre que corresponde a los GR, por eso se expresa en %.

Hemoglobina (Hb): es la cantidad en gr de hemoglobina contenido en 1 dL de sangre, por eso se expresa en gr/dL.

Valores normales de Hto y Hb por edad y género:

 

VCM: Media (promedio) del tamaño de los GR

  • Microcíticos: < 80 fentolitros (fl).
  • Normocíticos: 80 – 100 fl
  • Macrocíticos: > 100 fl

HCM: Media (promedio) de la Concentración de Hb por cada GR, que se obtiene dividiendo la Hb entre el número de GR (se calcula Hb/GR).

CHCM: Media (promedio) de la Concentración de Hb por cada unidad de GR (Se calcula Hb/Hto)

  • Hipocrómica  < 33 gr/dL
  • Normocrómica 33-36 gr/dL
  • Hipercrómica > 36 gr/dL

RDW: Red Distribution Width (ancho): Es la dispersión del tamaño de los GR o sea representa el coeficiente de variación del VCM, VN: 11.5 – 15.5%, lo cual indica que el 100% de los GR tienen el mismo tamaño sin importar si son normocíticos o no, cuando es mayor de este valor se llama anisocitosis o sea que él % de GR de diferente tamaño es superior a lo normal o lo que algunos llaman heterogénea; y homogénea cuando está en valores normales. En la talasemia hay microcitosis pero con RDW normal (homogénea).

Se clasifica de acuerdo a gravedad:

.- Leve: 10 a 13 g/dL en hombres y 10 a 12 gr/dL en mujeres.

.- Moderada: 8 a 9.9 gr/dL

.- Grave: 6,5 a 7.9 gr/dL

.- Riesgo vital: < 6.5 gr/dL 

 

Los síntomas de la anemia se correlacionan con la severidad y no con la causa:

Hto 35%: Son asintomáticas, con algunas variables por edad y sexo.

Hto 30%: fatiga y falta de tolerancia al ejercicio.

Hto 25%: palpitaciones (taquicardia), palidez mucocutánea, disnea de esfuerzo.

Hto 20%: Alteraciones del sensorio e incluso dolor torácico.

Hto 15%: IAM.

 

Las alteraciones de la forma de los GR pueden ser:

  • Anisocitosis: GR de diferente tamaño.
  • Acantocitos o células "spur": Bordes muy irregulares con puntas por depósitos de colesterol en su membrana, en caso de α-β lipoproteinemias, enfermedades hepáticas y Sd mielodisplásicos.
  • Anillos de Cabot: en anemias severas (raro).
  • Células diana: En hemoglobinopatías como la talasemia, enfermedad hepática crónica e hiperesplenismo.
  • Células BUR: GR con membrana celular festoneada en casos de enfermedad renal.
  • Cuerpos de Pappenheimer o sideroblastos: GR con gránulos de hierro (sideróticos), en pacientes con hipoesplenismo, anemia por exceso de hierro (sideroblática) y anemias hemolíticas.
  • Cuerpos de Howel Yowly: remantes de cromatina (DNA) en pacientes esplenectomizados, anemia de células falciformes, talasemia, anemia perniciosa y hemolítica severa.
  • Cuerpos de Heinz: Hb desaturada que se precipita en el interior del GR, por exceso de radicales libres en la deficiencia de glucosa 6P deshidrogenasa y en la talasemia.
  • Drepanocitos: GR en forma de hoz, en anemia de células falciforme o por Hb S.
  • Dacriocitos o eritrosis en forma de gota o lágrimas: en mielofibrosis, Sd mielodisplásicos, carcinomas metastásicos a la médula ósea, anemia megaloblástica y  en talasemia.
  • Esferocitosis: GR redondos por daño en la membrana celular, como en anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica por incompatibilidad ABO y en esferocitosis hereditaria.
  • Eliptocitos u ovalocitos: En grandes cantidades en eliptocitosis hereditaria, en deficiencia de hierro y Sd mielodisplásicos, en poca cantidad en VN.
  • Estomatocitos: GR en forma de “boca de pez”, en anemia hemolítica compensada, en enfermedad hepática crónica, Sd mielodisplásicos y defecto de la membrana del GR-
  • Esquisocitos o esquistocitos: Son “pedazos” o de GR en caso de las hemólisis traumáticas, la anemia hemolítica microangiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, CID, Sd Hemolítico Urémico (exposición a toxinas), carcinomatosis, quemaduras-
  • Equinocitos: GR con bordes dentados (como engranajes) en casos de uremia, insuficiencia renal,  deficiencia de piruvato quinasa, deshidratación grave y quemaduras.
  • Fenómeno Rouleaux: GR en “pilas de monedas” en mieloma múltiple, macroglobulinemia y estados inflamatorios crónicos, debido a hiperproteinemia e hiperviscosidad.
  • Policromatofilia: GR jóvenes con contenido de Hb incompleta, que se presenta en actividad eritropoyética aumentada en casos de hemólisis, hemorragia, respuesta a tratamiento de hierro o ácido fólico o respuesta compensadora en anemia por hierro o ácido fólico.
  • Poiquilocitosis: GR de diferente forma.
  • Punteado basófilo: por remante de RNA en los reticulocitos, se encuentra en intoxicación con plomo, talasemia, anemia hemolítica y anemia perniciosa.
  • Reacción leucoeritroblástica: presencia de reticulocitos, eritrocitos en gota y células inmaduras de la serie mieloide, ocasionada por infiltración de la médula ósea como en mielofibrosis, carcinoma metastásico que infiltra la médula ósea, leucemia, mieloma múltiple.
  • Reticulocitos o GR nucleados: Precursores de los GR con vida media de 4 a 4,5 días de los cuales 3,5 días están en la médula ósea y 1 día en sangre periférica, que tienen remantes de DNA y luego se deben convertir en GR. El VN de conteo absoluto de reticulocitos es del 1%. Si están elevados indican eritropoyesis excesiva como respuesta a estímulos como hemorragia severa, ICC, hipoxia, carcinoma metastásico a médula ósea, hipoesplenismo, talasemia, anemias hemolíticas y anemias megaloblásticas.  En prematuros es normal y en RN puede sugerir una eritroblastosis (enfermedad hemolítica del recién nacido). Todas las anemias que presentan valores aumentados de reticulocitos se denominan anemias regenerativas, y por el contrario las que presentan niveles “normales” o inferiores a pesar de presentar niveles bajos de hemoglobina se denominan anemia arregenerativas.

 

La relación del grado de anemia y la vida media de los reticulocitos en MO y SP es:

Hto 45%, vida media de reticulocitos en médula ósea de 3.5  días y en sangre de 1 día = 4.5 días.

Hto 35%, vida media de reticulocitos en médula ósea de 3  días y en sangre de 1.5 día = 4.5 días.

Hto 25%, vida media de reticulocitos en médula ósea de 2.5  días y en sangre de 2 día = 4.5 días.

Hto 15%, vida media de reticulocitos en médula ósea de 2  días y en sangre de 2.5 día = 4.5 días.

 

En anemia debido a que el conteo absoluto de reticulocitos (CAR) es sobreestimado siempre se debe corregir (CCR), lo cual se hace con la Hb o con el Hto, así:

Cuando el CCR es ≥ a 2,5: Indica que los elementos necesarios para producir GR están en límites normales (médula ósea, eritropoyetina renal, reservas de hierro) y tienen buena respuesta; y se presentan en anemias hemolíticas.

Cuando el CCR es ≤ a 2,5: Indica que los elementos necesarios para producir GR no son normales (médula ósea, eritropoyetina renal, reservas de hierro) y NO tienen buena respuesta; presentándose en las anemias hipoproliferativas.

Si el Hto es de 25% o menos o cuando el frotis muestra policromatofilia reticulocitos más grandes de lo normal que tiñen intensamente, se debe hacer una segunda corrección que se denomina Índice de Producción de Reticulocitos (IPR), para evitar la sobrestimación de los reticulocitos.

La anemias macrocíticas tienen un CCR – IPR menor de 2,5 y las microcíticas tienen  un CCR-IPR mayor de 2.5, excepto la talasemia que se comporta como un anemia hemolíticas pero con microcitosis.
 

1).-  ANEMIAS MICROCÍTICAS:

Las anemias microcíticas son la ferropénica, sideroblástica, asociada a enfermedad crónica o por talasemia; y para hacer diagnóstico diferencial entre éstas debemos debemos realizar los laboratorios del perfil ferrocinético:

  • Hierro sérico:

.- VN de 50 a 150 mcg/dl

.- El hierro sérico es una forma indirecta de medir la transferrina (proteína trasportadora de hierro), o sea que el concepto de ambos es lo mismo.

  • Ferritina:

.- VN hombres 29 a 248 mcg/L con media de 100 mcg/L.

.- VN en mujeres des de 10 a 150 mcg/L con media de 30.

.- La ferritina es una proteína plasmática que almacena el hierro sobrante del nivel  circulante y es una manera indirecta de medir el hierro almacenado a nivel tisular, el cual es menor en la mujer que lo pierde por la menstruación.  Por cada mcg/L de ferritina circulante equivale a 8 a 10 mg de depósitos de hierro.

.- Los requerimientos diarios de hierro en hombres es de 1 mcg/día y en la mujeres de 2 a 3 mcg/día-

  • TIBC (Total Iron B1 Capacity)

.- VN de 300 a 360 mcg/dL.

.- Es la capacidad total de la transferrina  para trasportar hierro.

  • % de saturación de transferrina.

.- VN es del 25 al 50%

.- .- Se calcula con la siguiente fórmula

A. ferropénica: no hay hierro sea por deficiente consumo o por sangrado.

A. sideroblástica: Hay alteración del metabolismo del Hem y no se incorpora el hierro.

AEC: Hay secuestro del hierro por la lactoferrina, porque cuando hay enfermedad crónica (neoplasia, inflamación o infección) los leucocitos (macrófagos principalmente) liberan lactoferrina la cual es una proteína que capta el hierro (lo secuestra) para impedir que las bacterias o las células tumorales lo utilicen para su crecimiento.

Talasemia: No tiene nada que ver con el hierro. Para saber cuál talasemia es (α o β) se debe hacer electroforesis de hemoglobina.

Hemosiderina: es una proteína que capta hierro cuando está en exceso y supera la capacidad de depósito normal de la ferritina, acumulándose dentro de las células.

Anemia ferropénica:

No hay hierro sea por deficiente consumo o por sangrado.

Las etapas del desarrollo de la A. ferropénica son:

1).- Caen los depósitos de hierro (ferritina), todos los demás parámetros son normales.

La ferritina no es sensible porque es un reactante de fase aguda, y entonces en procesos infecciosos, inflamatorios o tumorales inicialmente la ferritina está normal o aumentada así el paciente tenga anemia. Pero si es específica porque si está disminuida fijo el paciente tiene anemia ferropénica.

2).- Se alteran los demás parámetros con caída de hierro sérico, cae el % de saturación de la ferritina y aumenta la TIBC.

3).-  Se presenta la microcitosis e hipocromía  (palidez central mayor 1/3 diámetro dl GR).

Los síntomas y signos, no son patognomónicos, pero son representativos:

  • Coiloniquia: uñas con concavidad hacia arriba y frágiles.
  • Glositis atrófica:

Tratamiento de la a. ferropénica:

.- Sulfato ferroso VO, pero si es muy grave la anemia o Sd de mala absorción o no se tolera la VO se administra parenteral.

Para valorar el éxito del tratamiento:

.- A los 8 días debe haber respuesta manifiesta con aumento del CCR.

.- A las 3 semanas debe haberse corregido el 50% del déficit (ejm Hto 25% con VN de 45%, a las 3 semanas debe haber aumentado 10% o sea debe estar en 35%).

.- La corrección total se debe dar en 2 meses.

.- El tratamiento se debe prolongar por 3 a 6 meses luego de corregir el Hto, para poder copar los depósitos corporales.

Anemia sideroblástica:

Hay alteración del metabolismo del Hem y no se incorpora el hierro.

Sideroblastos: son anillos que se ven dentro de los GR en la médula ósea (tinción de azul de Prusia) que corresponde a acúmulos de hierro.

Síntesis del grupo Hem:

La causa de la a. sideroblástica es una alteración en el metabolismo del Hem:

  • Deficiencia de la sintetasa del ácido delta-amino-levulínico (dALA)
  • Deficiencia carencial de B6.
  • Bloqueo de otras enzimas.
  • Medicamentos:

.- Isoniacida: antagonista de la Vit B6 (en intoxicación con isoniacida el antídoto es B6)

.- Cloranfenicol.

.- Alcohol.

.- Intoxicación con plomo.   

Si la anemia sideroblástica no es por medicamentos y no responde a B6 es por displasia de la medula ósea y se puede convertir en leucemia.

Anemia asociada a enfermedad crónica:

Hay secuestro del hierro por la lactoferrina, porque cuando hay enfermedad crónica (neoplasia, inflamación o infección) los leucocitos (macrófagos principalmente) liberan lactoferrina la cual es una proteína que capta el hierro (lo secuestra) para impedir que las bacterias o las células tumorales lo utilicen para su crecimiento.

Esta anemia puede ser también normocítica.

Talasemia:

Son las que dan mayor microcitosis.

Los tipos de Hb son:

  • Hb A: es la Hb normal del adulto, tiene 2 cadenas α y 2 cadenas β
  • Hb A2: es normal en el adulto representa menos del 1% del total de la Hb (tiene menos afinidad por el O2) y está formada por 2 cadenas α y 2 cadenas δ.
  • Hb F (Hb fetal), la cual se trasforma en HbA a las 6 meses de vida y está formada por 2 cadenas α y 2 cadenas ϒ.
  • Hb de Bart, es patológica y está formada por 4 cadenas ϒ.
  • Hb H, es patológica y está formada por 4 cadenas β.

La talasemia es la incapacidad para sintetizar cadenas α o β, por mutación en los genes que las codifican siendo hereditaria autosómica recesiva.

α-Talasemia:

Incapacidad para sintetizar cadena α, lo cual se puede presentar en la vida fetal y del adulto. La cadena α se codifica con 4 genes y la mutación es una deleción de 1, 2,3 o los 4 genes y dependiendo el número de genes con mutación se producen los siguientes tipos de α-talasemias:

  • Portador silente de α –Talasemia: Si la deleción es en 1 gen, alterándose la síntesis del 25% de la Hb A o sea que el 75% restante es normal, es asintomática con CH normal.
  • α-Talasemia menor: Si la deleción es en 2 genes, sintetizando solo el 50% de la Hb normal, presentándose síntomas de anemia leve, con frotis de sangre periférica con microcitosis y pruebas de hierro normal.
  • α-Talasemia mayor: Si la deleción es en 3 genes, sintetizando solo el 25% de la Hb normal, presentándose síntomas de anemia severa, con frotis de sangre periférica con microcitosis – hipocromía; pudiéndose presentar Hb H a partir de los 6 meses de vida (4 cadenas β)
  • α-Talasemia con Hb de Bart:  Si la deleción es en los 4 genes, por lo cual se sintetizan 4 cadenas ϒ, lo cual es incompatible con la vida, por tanto solo se presenta a nivel fetal desarrollándose hidrops fetal, que nunca nacen.

β-Talasemia:

Incapacidad para sintetizar cadena β, lo cual se presenta solo después de los 6 meses de vida. La cadena β se codifica con 2 genes y la β –talasemia se da por una mutación puntual o sitio splicing en 1 o los 2 genes y dependiendo el número de genes con mutación se producen los siguientes tipos de β -talasemias:

  • β-Talasemia menor: Mutación en 1 solo gen, que puede causar leve aumento de Hb F (2α - 2ϒ) y de la Hb A2 (α2 - 2δ), con síntomas de anemia leve con microcitosis en el frotis y pruebas de hierro normales.
  •  β-Talasemia mayor o enfermedad o anemia de Cooley: Mutación de los 2  genes, debido a que no existe cadenas β se elevan las HB F y Hb A2, presentándose síntomas a partir de los 6 meses de edad con:

.- Hepato-esplenomegalia.

.-Ictericia, porque son anemias hemolíticas por mal Hem (pero microcíticas).

.- Expansión  de la masa eritroide compensatoria por aumento de la producción de GR.

.- Problemas en el crecimiento, con deformidades esqueléticas en cara con maxilar superior prominente  (cara de chimpancé) y en cráneo con picos o cabellos óseos.

Diagnóstico de las talasemias:

  • Frotis de sangre periférica:

.- Células en diana, por “exceso de membrana celular” por falta de Hb, sin importar el tipo de talasemia.

  • Pruebas de hierro (hierro sérico, ferritina, saturación de ferritina, TICB)
  • Electroforesis de Hb, para saber si es tipo α o β talasemias.

Tratamiento de la talasemia:

En anemia severa, transfusiones 1 a 2 veces al mes.

La principal complicación es la hemocromatosis secundaria a las trasfusiones, ICC y cirrosis; por eso se deben dar quelantes del hierro como deferoxamina y deferosorox.

 

2).-  ANEMIAS NORMOCÍTICAS:

2.1).- ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS:

  • Anemia aplásica.
  • Leucemias
  • Mielofibrosis
  • Insuficiencia renal
  • AEC.

Anemia aplásica:

Médula ósea vacía y llena de grasa, sin células madre precursoras de líneas celulares.

Se asocia con:

  • Exposición a radiación (Rx, md nuclear)
  • Exposición a benceno (componente del petróleo crudo y la gasolina, humo de cigarrillo,  fabricación de plásticos, resinas, nilón, gomas, lubricantes, tinturas, detergentes y pesticidas. En forma natural en volcanes e incendios forestales)
  • Toxicidad por alcohol.
  • Infecciones: HIV, Hepatitis, CMV, VEB, parvovirux B19 (en inmunosuprimidos).
  • Medicamentos: AINES, antitumorales.

Manifestaciones de la anemia aplásica:

  • Anemia.
  • Infecciones (por leucopenia).
  • Hemorragia (por trombocitopenia).

Diagnóstico de la anemia aplásica:

  • CH: pancitopenia.
  • Biopsia medula ósea (BMO).

Tratamiento de la anemia aplásica.

  • Trasplante de médula ósea (Cura el 80% de los pacientes menores de 50 años).
  • No trasplante: Globulina antitimocitos + ciclosporina + prednisolona (cura el 60 a70% casos).

 

2.2).- ANEMIAS HEMOLITICAS:

  • Anemia de células falciformes
  • Anemia de Hb C.
  • Esferocitosis hereditaria.
  • Hemoglobinuria paroxística nocturna.
  • Anemias hemolíticas autoinmunes
  • Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Anemia de células falciformes:

Frecuente en raza negra (nemotecnia del negro orinando).

Hereditaria autosómica recesiva, es una mutación puntual tipo missense del codón N° 6 que codifica para el ácido glutámico de la cadena β de la Hb y entonces codifica valina, lo cual hace que la Hb sea más rígida y el GR pierde la forma normal quedando el GR en forma de hoz o falciforme, lo cual hace que ocluya vasos muy pequeños y entonces se da el principal problema o sea el vaso-oclusivo, no tanto la anemia.

El fenómeno vaso-oclusivo se da luego de los 6 meses de edad, porque antes el GR posee Hb, y las principales complicaciones son:

  • En la infancia el síndrome de manos y pies: Es la primera manifestación, el cual consiste en necrosis de los huesos de manos y pies, asociados a edema.
  • En la infancia la asplenia funcional que lleva a anatómica: por el fenómeno vaso-oclusivo, lo cual lleva a colonización por gérmenes encapsulados tales como neumococo, meningococo e H influenzae.
  • En la adolescencia crisis de dolor y ulceras en piernas.
  • En el adulto:

.- Osteomielitis principalmente por S. aureus, pero se puede dar por Salmonella (en otras personas es casi imposible por este germen).

.- Necrosis avascular de la cabeza del femur.

.- Retinopatía.

.- Cálculos pigmentarios (como toda hemólisis).

.- Diabetes insípida nefrogénica, porque la ADH no se puede pegar a los receptores por la isquemia (no concentra orina).

  • Las principales complicaciones:

.- Sd torácico en casos severos que pueden llevar a IAM.

.- ACV isquémico.

.- Priapismo.

Diagnóstico de la anemia de células falciformes:

  • Electroforesis de Hb.
  • Bilirrubinas, elevándose la Indirecta, la cual es hidrofóbica por tanto no se encuentra en orina y da tinte ictérico.
  • DHL, la cual se eleva.

Tratamiento de la anemia de células falciformes:

  • Crisis de dolor: líquidos + analgésicos + oxígeno.
  • Crisis severas: transfusiones.
  • Asociado a fiebre o leucocitosis: pensar en infección por encapsulado, cubrir con ATB tipo CFP de  3ra generación (ceftriaxona o cefotaxime).
  • Si el ácido fólico está bajo se debe suplementar permanente.
  • Vacuna contra neumococo.
  • Hidroxiurea; lo cual aumenta la concentración de Hb F, la cual permite que el GR mejor forma.

 

Anemia por hemoglobina C:

Igual mutación que la de anemia falciforme pero en lugar de reemplazar el glutamato por valina, lo hace por lisina.

Es una anemia leve, donde la principal manifestaciones son estructuras en forma de bastones localizados dentro de los GR.

Esferocitosis hereditaria:

Autosómica dominante.

Son GR esféricos que pierden la flexibilidad y se estallan al pasar por las sinusoides esplénicas. Esto se debe a fallas en unas proteínas  citoplasmáticas que están en contacto con la membrana celular del GR llamadas espectrina (25% casos) y ankirina 3 (75% de los casos), que les da la flexibilidad a la membrana celular.

Diagnóstico de la esferocitosis hereditaria:

  • Bilirrubinas, donde se eleva la BI.
  • LDH aumentada.
  • Cálculos pigmentarios
  • Frotis de sangre periférica: GR en forma de esferocitos.
  • Prueba de fragilidad osmótica positiva: consiste en colocar GR en solución hipotónica, en la cual al no existir elasticidad se lisa inmediatamente con la entrada de muy poca agua. En GR normales resiste un determinado tiempo para lisarse.

Anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI):

La etiología es por anticuerpos (Ig) que pueden ser de tipo IgG o anticuerpos calientes (porque causan lisis cuando la T° corporal es superior a los 37°C) y de anticuerpos tipo IgM o anticuerpos fríos (porque causan lisis cuando la T° corporal es inferior a los 37°C)  

Las patologías asociadas a anticuerpos calientes son:

  • LES
  • LLC
  • Infecciones virales
  • Medicamentos: Penicilinas, CFP, sulfas, quinolonas, Rifampicina, tiazidas.

Las patologías asociadas a anticuerpos fríos son:

  • Infecciones por VHB
  • Infecciones por Mycoplasma pneumoniae.
  • Microglobulinemia de Waldestrum.

NOTA: las patologías causadas por el M. pneumoniae son:

  • Neumonía por atípicos (disociación clínico – Rx o sea paciente aceptable estado  y Rx muy comprometida)
  • Meningitis bullosa.
  • Otitis media y
  • Anemia hemolítica autoinmune.

Fisiopatología de la anemia hemolítica autoinmune (AHAI):

Se dan por dos mecanismos:

1).- Anticuerpos producidos en respuesta a un antígeno asociados a Ac calientes o fríos cubren los GR: Estos GR con Ac son fagocitados por el SRE  a nivel del bazo (anticuerpos calientes) o el hígado (anticuerpos fríos).

2).- Los anticuerpos (Ig G y M) activan el sistema del complemento formando el complejo de ataque de la membrana C5…C9: este complejo de ataque no solo ataca las BGN (causando poros a nivel de la membrana celular), sino que también ataca los GR causando daño en la membrana celular llevando a la lisis.

Diagnóstico de las anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI):

Laboratorios (igual a de toda anemia hemolítica):

  • CCR ≥ 2.5
  • Frotis de sangre periférica: esferocitos (igual a la esferocitosis hereditaria).
  • Bilirrubina Indirecta elevada.
  • DHL aumentada.
  • Coombs directo poliespecífico positivo: detecta la presencia de Ig o fracción del complemento unido al GR, esto hace diferencial con las hemolisis que no son autoinmunes como las esferocitosis, la falciforme, la talasemia, hemoglobina paroxística nocturna.
  • Coombs directo fraccionado o monoespecífico positivo: para conocer la molécula exacta que causa la lisis de los GR sea IgG, IgM, C3c, C3d o cti e IgA, cuyo resultado orienta así:

.- IgG positiva: Aglutininas calientes, reacción transfusional, AHAI del recién nacido, AHIA por medicamentos.

.- IgM positivo: Aglutininas frías, AHAI por medicamentos.

.- Positividad fracción del complemento: aglutininas frías, AHIA por medicamentos, por trasfusiones y por soluciones endovenosas.

.- Positividad para IgG + IgM con o sin complemento: AHIA mixtas primarias, LES y leucemias.

.- Positividad para IgA: significado incierto, posiblemente secundario a recambio bacteriano intestinal.

  • Coombs indirecto positivo: detecta antecuerpos libres que reaccionan in vitro con GR que no son del paciente pero que tienen antígenos, como en la anemia hemolítica por eritroblastocis fetal donde los Ac de la sangre de la madre no reacciona con sus GR pero si con los GR del feto.
  • Haptoglobina disminuida: proteína plasmática que se une a la Hb libre formando complejos Hb-haptoglobina, que son retirados de la circulación a nivel hepático mediante la catabolismo del SRE hepático, por tanto los niveles de haptoglobina están bajos, evitando de esta forma que la Hb sea eliminada a nivel renal (porque causa daño por los derivados oxidados de la Hb). Debe hacerse Dx diferencial con otras cusas de baja de la haptoglobina como son hepatopatías, hemocromatosis, perdidas de proteínas, fármacos (ANO), ejercicio extremo, niños y embarazadas. Además la haptoglobina es un reactante de fase aguda que se eleva en infecciones.

Tratamiento de las AHAI:

1).- AHAI con anticuerpos calientes (IgG):

  • Esteroides
  • Si no responde, esplenectomía.

2).- AHAI con anticuerpos fríos (IgM):

  • Evitar el frio.
  • Inmunosupresores:

.- Azatioprima

.- Ciclofosfamida.

.- Ciclosporina.

  • Rituximab, en última opción, anticuerpo monoclonal contra receptores CD20.
  • Debido a que en anticuerpos frío la lisis se da en el hígado no se usan corticoides (no actúan ok en hígado) y no sirve la esplenectomía.

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

Se debe a la mutación del gen PIG-A (cromosoma X) que codifica para Glicosil fosfatidil inosintol  (GPI), el cual es un fosfolípido que se expresa en la membrana celular de los GR (y también de los blancos), y en consecuencia no se sintetiza o es deficiente. Este GPI tiene por función servir de anclaje para proteínas que protegen al GR (y también al GB) del ataque del sistema de complemento.  Entre las proteínas que se anclan a la membrana celular a través del GPI están:

  • Factor acelerador de la degradación (DAF, CD55): el cual se une a fragmentos C3b y C4b impidiendo que estos activen el complejo de ataque de la membrana.
  • Inhibidor de la lisis reactiva de la membrana (ILRM, CD59): se une y bloquea el fragmento C5b impidiendo igualmente que active el complejo de ataque de la membrana.
  • Factor de restricción homóloga C8 del complemento: igualmente se une al factor C8 complemento y lo inactiva.

Al no estar adecuados los niveles de GPI no se pueden unir estas proteínas y entonces el GR queda desprotegido y es atacado por el complemento y causa su lisis, causando una hemolisis intravascular, no hepática ni en el bazo como en las hemolíticas.

El sistema del complemento se activa en medio ácido (igual que el ácido úrico) y por eso en la noche al haber hipoventilación se da hipercapnia con acidosis y por eso en la noche se produce el ataque a los GR, presentando orina oscura en la mañana.

La complicación más importante de la HPN (junto con la anemia hemolítica) es la formación de trombos principalmente de las venas hepáticas (Sd de Budd Chiari), lo cual se debe: a) el deterioro de la fibrinólisis, b) la hiperactividad de las plaquetas y c) la hipercoagulabilidad.

Diagnóstico de la Hemoglobinuria paroxística nocturna:

.- CCR ≥ 2.5

.- Frotis de sangre periférica.

.- Bilirrubina Indirecta elevada.

.- DHL aumentada.

.- Coombs directo poliespecífico negativo.

.- Haptoglobina disminuida: por el aumento de Hb (ver atrás).

.- Hemosiderina urinaria elevada, la cual es un metabolito de la Hb.

.- Reproducir la sensibilidad del GR en medio ácido:

  • Ham Test o prueba de hemolisina ácida: donde se colocan los GR en un ácido suave que activa el complemento.
  • Hemolisis en sacarosa o prueba de agua con azúcar: igualmente se activa el complemento, es positivo si la lisis es de más del 10% de los GR (los falsos negativos son frecuentes).

Tratamiento de la Hemoglobinuria paroxística nocturna:

  • Administrar hierro si está depletado.
  • Corticoides (no se sabe bien el mecanismo de acción).
  • Terapia anticoagulante.

 

Anemia por deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

La enzima que permite la utilización de la glucosa 6 fosfato en el Shunt de las Hexosas Monofosfato (SHM) es la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G-6-P-DH) y uno de los objetivos del SHM es la síntesis de NADPH. Este cofactor es de gran importancia en el glóbulo rojo, teniendo por utilidad aportar H+ al glutatión oxidado (GS-SG) para reducirlo y de esta forma el glutatión reducido (G-SH) cederle igualmente dos H+ al peróxido de hidrógeno, convirtiéndose en 2 moléculas de agua.

Los radicales libres en exceso en los GR causan la oxidación del hierro y de los grupos sulfidrilo de la Hb desnaturalizándola (dando origen a los cuerpos de Heinz) y en segundo lugar causan la peroxidación de los ácidos grasos de la membrana celular causando su lisis.

La deficiencia de G-6-P-DH es una mutación recesiva ligada al X, que afecta a 400  millones de personas en el mundo.

 

Los factores que aumentan el riesgo de hemólisis (desencadenan crisis) son todas las que aumenten el estrés oxidativo como:

  • Infecciones (aumentan radicales libres).
  • Medicamentos: AAS, sulfas, Antituberculosos y cloranfenicol.
  • Consumo de habas (flabas) por eso antes se llamaba a esta enfermedad también flabulosis.

Diagnóstico de la anemia hemolítica por deficiencia de G-6-P-DH.

  • Medición de la enzima G-6-P-DH en los GR.
  • CCR ≥ 2.5
  • Frotis de sangre periférica: donde se ven los cuerpos de Heinz, y las células de Bite (mordisco) que se debe a que cuando los GR pasan por el bazo los macrófagos toman los cuerpos de Heinz y los GR quedan con esa apariencia.
  • Bilirrubina Indirecta elevada.
  • DHL aumentada.
  • Coombs directo poliespecífico negativo.
  • Haptoglobina disminuida: por el aumento de Hb (ver atrás).
  • Hb en orina
  • Hemosiderina urinaria elevada, la cual es un metabolito de la Hb.

Nota los cuerpos de Heinz también se ven en la α-talasemia por los 4 genes.

Tratamiento:

Solo trasfusiones.

 

3).-  ANEMIAS MACROCÍTICAS:

  • Anemia carencial por deficiencia de Vitamina B12
  • Anemia carencial por deficiencia de ácido fólico
  • Anemia por medicamentos.

Anemia carencial por deficiencia de ácido fólico o Vitamina B9.

El ácido fólico se almacena en forma de N5- tetrahidrofolato (N5-THF) y el metabolito activo es el tetrahidrofolato (THF), el cual es necesario para la síntesis de las bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos sin lo cual no se da la división celular, por eso en la deficiencia de THF las células se quedan grandes.

La deficiencia de Vit B9 se da:

  • Fisiológicamente en el embarazo.
  • Alcohólicos.

En caso que no se dé suplencia en el embarazo se puede presentar malformaciones congénitas por falla en el cierre del tubo neural, sea el poro anterior (anencefalia) o en polo posterior (espina bífida).

Manifestaciones:

  • Anemia macrocítica.

Diagnóstico deficiencia vitamina B9 (ac. Fólico):

  • Niveles séricos de ácido fólico.

Tratamiento deficiencia vitamina B9 (ac. Fólico):

  • Administrar ácido fólico en forma de THF.

Anemia carencial por deficiencia de Cianocobalamina o Vitamina B12 y anemia perniciosa.

La vitamina B12 es el cofactor que se requiere para que el N5-THF done el grupo metilo (CH3) a la homocisteina para convertirse en metionina, y de esta manera se forme el THF (forma activa del ácido fólico) y se pueda llevar a cabo la “recuperación” de la metionina a partir de la homocisteina.

Además la cianocobalamina también es el cofactor de la enzima metil malonil CoA mutasa, la cual cataliza la conversión del metilmalonil CoA en Succinil CoA en la vía metabólica del propionil CoA (últimos 3 carbones de la B-oxidación de los ácidos grasos de cadena impar) hacia el ciclo de Krebs.

Entonces en la deficiencia de Vit B12 se presenta:

  • Déficit de ácido fólico, lo cual lleva a bloqueo de la división celular, llevando a macrocitosis.
  • Acumulación de homocisteina
  • Acumulación de metilmalonil CoA, llevando a neuropatías del SNC y SNP, como la degeneración subaguda combinada.

Manifestaciones de la deficiencia de vitamina B12.

  • Anemia macrocítica.
  • Neuropatía.

Las causas de deficiencia de Vit B12 son:

  • Nutricional, es raro, se requiere mínimo 20 años de no consumo.
  • Problemas de absorción:

.- La deficiencia del factor R como en Sd. Sjogren , porque a  nivel de saliva, el factor R  se une a la Vit B12, con el fin de proteger a la Vit B12 a nivel gástrico del pH ácido.

.- En atrofia gástrica, porque por las células parietales del fondo del estómago deben sintetizar el factor intrínseco, el cual debe unirse a la Vit B12 a nivel del duodeno, cuando esta es liberada del factor R, para llevar complejo factor intrínseco + Vitamina B12 hasta el ilion terminal.

.- En Pancreatitis crónica, porque las enzimas pancreáticas son las responsables a nivel de duodeno de disociar el complejo factor R+  Vitamina B12, con el fin de dejarla libre y pueda unirse al factor intrínseco gástrico.

.-  Sd de mala absorción intestinal por enfermedad celiaca, sprue tropical, EII, o por el parásito Diphyllobothium latum (que bloquea la absorción), lo cual impiden  la absorción de la Vit B12 a nivel de ilion terminal por los receptores de cubilina.

La atrofia gástrica, se debe en un 90% de los casos a alteraciones autoinmunes en:

  • DMT1.
  • Hipopituitarismo.
  • Hipoparatiroidismo.
  • Enf de Addison.
  • Enf. de Graves.
  • Tiroiditis crónica.
  • Miastenia gravis
  • Vitíligo.

 

También se da atrofia gástrica en:

  • Uso crónico de omeprazol, Antituberculosos, colchicina y neomicina.
  • Gastritis crónica.
  • Desnutrición.

Cuando la anemia por deficiencia de B12 se debe a una atrofia gástrica se llama anemia perniciosa.

Diagnóstico deficiencia VIt B12:

  • Niveles séricos de B12.
  • Test de Shilling.
  • Niveles de metilmalonil CoA en suero y orina.

Tratamiento anemia por deficiencia de Vit B12:

  • Cianocobalamina.