CININAS - CALIDINA - BRADIQUININA

SISTEMA CALICREINA-CININA*.

El sistema calicreina-cinina o sistema cinina, está conformado por proteínas precursoras-sustratos (llamadas cininógenos, que dan origen a proteínas con función mediadora), órganos (hígado, páncreas, glándulas salivales, colon, piel, vasos sanguíneos, plasma, etcétera), enzimas (precalicreina y calicreina) y proteínas mediadoras obtenidas de las proteínas sustratos en reacción catalizadas por la enzimas (cininas: bradiquininas y calidinas) que cumplen funciones de mediadores en el control de la presión sanguínea (vasodilatación), la inflamación – dolor (aumento de la permeabilidad vascular y secreción de mediadores de la inflamación por células que intervienen en la inflamación), la coagulación (específicamente en la fibrinólisis) y en la inmunidad (al activar el complemento). VER GRAFICO 215 CUADERNO NEGRO.

 

Síntesis de las cininas:

Las proteínas precursoras-sustratos son el cininógeno, el cual es una proteína de tipo alfa-globulina que se encuentra en el plasma sanguíneo. Son de dos tipos la una de peso molecular elevado (CEPM) que se sintetiza en el hígado y otra de peso molecular reducido (CEPR) que se sintetiza en otros tejidos diferentes al hígado.

 

Por otra parte encontramos las enzimas precalicreinas llamadas también factor de Flechert, unas sintetizadas a nivel hepática, la cual es el precursor de la calicreina plasmática; y también existe el factor de Fletcher (precalicreinas) sintetizada en otros tejidos que da origen a calicreinas en el páncreas, glándulas salivales, colon y piel entre otros tejidos. Las precalicreinas tanto plasmáticas como tisulares deben llevadas a su forma activa metabólica denominada calicreinas, las cuales en esta forma activa son enzimas de tipo serina-proteasas, que igualmente se localizan tanto en el plasma como a nivel tisular dependiendo del sitio de síntesis. La precalicreina es activada por el factor XII de la coagulación o factor Hágeman. Recordemos que este factor Hágeman, que se encuentra en forma inactiva en el plasma, se activa al entrar en contacto con superficies cargadas negativamente como por ejemplo el colágeno subendotelial expuesto en los vasos lesionados (lo que también activa la cascada de la coagulación), los polisacáridos de las paredes bacterianas, los uratos etcétera. En la inflamación (por la vasodilatación y aumento de la permeabilidad) salen junto con el plasma hacia el espacio intersticial tanto el cininógeno plasmático, la precalicreina plasmática y el factor XII inactivo. Luego el factor XII se activa y se sintetizan las calicreinas.

 

Las calicreinas, o sea las precalicreinas (factor de Fletcher) en su forma activa, al ser enzimas hidrolasas de tipo serina proteasas catalizan la reacción que da origen a las cininas: bradiquinina (BQ) y Calidina (CD), las cuales resultan de escindir los cininógenos de alto y reducido peso molecular respectivamente. Las calicreinas también tienen actividad fibrinolítica al convertir el plasminógeno en plasmina. También cumplen función en la inmunidad humoral al activar el sistema del complemento.

 

Bradiquinina (BQ), es una proteína de 9 aminoácidos que se obtiene cuando son liberados del cininógeno de peso molecular elevado por acción de la calicreina plasmática. Tiene efecto neto vasodilatador.

 

La Calidina (CD) es una proteína de 10 aminoácidos que se obtiene cuando son liberados del cininógeno de peso molecular reducido por la calicreina tisular. Tienen efecto neto vasodilatador. La calicreina tisular también cataliza la reacción que utiliza cininógeno de alto peso molecular plasmático de origen hepático.

 

Mecanismo de acción de las cininas:

El mecanismo de acción de las cininas (bradiquinina y calidina) y por tanto su actividad fisiológicas está dada al actuar como ligandos sobre los receptores B2 y B1, los cuales están acoplados a proteínas Gq.

 

Receptores B2:

Son receptores constitutivos de las cininas en la mayoría de células, los cuales están acoplados a proteínas Gq.

 

Receptores B1:

Son receptores inducibles (no constitutivos) en la mayoría de células, lo cual se sucede en pocas horas por acción principalmente de la Interlukina-1 así como por lipopolisacáridos bacterianos, y por tanto se da en situaciones de inflamación y lesión tisular.  Estos receptores son específicos para metabolitos de las cininas que han sido catalizados por las cininasas I o sea los Des-Arg-bradiquininas y las Des-Arg-calidinas. Su mecanismo de acción y efectos son iguales a los receptores B2 pero en tejidos con lesión en procesos inflamatorios y daño tisular.

 

En resumen al actuar las cininas o sus metabolitos sobre los receptores B1 y B2 respectivamente,  estos trasmiten su señal a través de la membrana celular a la proteína Gq, la cual una vez activa (escindiéndose la fracción α) activa la fosfolipasa C. La activación de esta hidrolasa desencadena toda la cascada que se inicia con la hidrolisis del fosfolípido de membrana fosfatidil inositol 1,4 bifosfato (PIP2) para escindirse en inositol trifosfato (IP3) y 1,2 diacilglicerol (1,2 DAG). La formación del IP3 lleva a la liberación de calcio intracelular y la formación del 1,2 DAG permite la disponibilidad de ácido araquidónico libre en el citoplasma celular. VER GRAFICO 211 CUADERNO NEGRO.

 

La liberación del inositol trifosfato -IP3- (con efecto neto del aumento de la concentración de calcio intracelular, al liberarlo de los depósitos del retículo endoplasmático) lleva a la activación de los mecanismos de exocitosis o secreción de los contenidos de los gránulos celulares, (como histamina, serotonina, sustancia P, heparina, etcétera), de las células que participan en los procesos inflamatorios, alérgicos e infecciosos (como los leucocitos PMN y macrófagos).

 

Por su parte la formación del 1,2 DAG lleva a la liberación de más calcio intracelular y a la liberación de ácido araquidónico con la correspondiente síntesis de los derivados eicosanoides (PG, Tx y leucotrienos). Recordemos brevemente la actividad fisiológica de estos derivados eicosanoides en la fisiopatología de los procesos infecciosos, inflamatorios y alérgicos:

 

.- Prostaglandinas: Algunas poseen actividad antiagregante plaquetaria (PGI2, PGE1), otras tienen actividad proagregante plaquetaria (PGE2), otras tienen actividad vasodilatadora (PGA, PGD2, PGE1, PGE2, PGI2), otras median procesos alérgicos como rinitis (PG E y G).  

.- Tromboxano A2: posee actividad proagregante plaquetaria y vasoconstricción.

.- Leucotrienos (SRS-A): median el aumento de la permeabilidad vascular.  

 

Actividad sobre la inflamación: Las cininas (bradiquinina y calidina) y sus metabolitos (Des-Arg- bradiquinina y Des-Arg-calidina) genera en los procesos inflamatorios dos tipos de reacciones: sobre los vasos sanguíneos (arteriolas y vénulas) y sobre las terminaciones nerviosas del dolor. Sobre las arteriolas, consiste en que una vez que son activadas causan vasodilatación (rubor) por acción de las PG y sobre las vénulas postcapilares produce aumento de la permeabilidad (edema) por acción de los leucotrienos, esto trae como consecuencia neta: aumento y ralentización del flujo sanguíneo con exudado de líquido, de células y de proteínas plasmáticos en el sitio de la inflamación.  Sobre las terminaciones nerviosas causa un estímulo sobre los receptores del dolor (causa el reflejo de proteger el área inflamada).

 

Actividad sobre la infección: Además de la actividad fisiológica explicada en la inflamación, en la infección además el sistema calicreina-cinina desencadena la cascada de la coagulación por acción de los tromboxanos A2, lo cual lleva a la formación de un tapón de fibrina que aísla el resto del cuerpo de la infección.

 

Actividad vasodilatadora: Las cininas tienen efecto vasodilatador periférico.

 

Catabolismo de las cininas:

Cininasa I.  Es una carboxipeptidasa plasmática o sea que descarboxila las cininas, lo cual realiza a nivel del carbono terminal de la arginina (eliminando CO2) y convirtiéndolas en la Des-Arg-Bradiquinina y Des-Arg-Calidina, las cuales son cininas que actúan como ligandos de los receptores B1. Recordemos que la cininas actúa sobre receptores tipo B2.

 

Cininasa II (enzima hidrolasa): La enzima de conversión de la angiotensina (ECA), conocida por su efecto de activar la Angiotensina I en Angiotensina II (vasoconstrictor) y localizada principalmente en el lecho de la vasculatura pulmonar, también inactiva las bradicininas (que son vasodilatadoras) y por esto también es denominada cininasa II. Por tanto el efecto neto de la ECA o cininasa II es un aumento de la presión arterial por vasoconstricción (mediada por la angiotensina II) e inhibición de la vasodilatación (por la inhibición de las bradicininas). Lo anterior explica por qué muchos de los efectos positivos y negativos de los IECA  se deben a efectos sobre el sistema calicreina-cinina, por aumento de las bradiquininas al inhibir su degradación bloqueando la cininasa II: tos, angioedema y aumento de la vasodilatación a nivel renal, entre otros.