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DIABETES MELLITUS (DM*):

Trastorno del metabolismo de los glúcidos caracterizado por una hiperglicemia crónica secundaria a un defecto en la secreción o a la acción de la insulina.

Las complicaciones agudas de la DM son la hipoglicemia, la cetoacidosis diabética y el estado hiperglucémico hiperosmolar. Entre las complicaciones crónicas tenemos la retinopatía (que lleva a perdida de la visión), la nefropatía (que lleva a la falla renal), la neuropatía periférica (que lleva a úlceras en la piel y amputaciones), la neuropatía autonómica (con síntomas gastrointestinales, de disfunción sexual y cardiovasculares) y alteraciones en el metabolismo de los lípidos (que lleva a dislipidemia, ateroesclerosis e hipertensión arterial).

EPIDEMIOLOGÍA:

Afecta al 6% de la población.

DIAGNÓSTICO DE LA DM:

1).-  Historia clínica:

Subjetivo: Polaquiuria, polidipsia, polifagia y astenia.

2).- Paraclínicos:

También hace diagnóstico de DM una glicemia a cualquier hora del día ≥ 200 mg/dL asociada a una clínica de DM.

CLASIFICACIÓN O TIPOS DE DM:

Hay cuatro tipos de diabetes:

  • Diabetes Mellitus Tipo 1 (DMT1),
  • Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2),
  • Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) y
  • Síndromes de otros tipos de Diabetes.

Recordemos que existen otros tipos de diabetes que no tienen relación con el páncreas como son la diabetes suprarrenal y la diabetes insípida.

La diabetes suprarrenal consiste en la hiperglicemia con valores mayores al 50% de los basales, desencadenados por una producción exagerada de cortisol por parte de la capa fasciculada de la corteza suprarrenal, hormona contrarreguladora que aumenta los niveles de glicemia a despensa de inducir la glucogénesis hepática y deprimir la glicólisis en todas las células.  La inducción de la neoglucogénesis hepática (lo cual incrementa de 6 a 10 veces) se debe a: 1) Por su actividad genómica que induce la síntesis de enzimas que participan en este proceso y, 2) Induce la proteólisis suministrando de esta forma aminoácidos glucogénicos para este proceso. La depresión de la glicolisis se da porque disminuye la disponibilidad de NAD en las células (necesaria para la glicólisis) al usarla como cofactor de la enzima 11 β hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 en su conversión a cortisol (forma inactiva).

La diabetes insípida, tampoco tiene que ver con el páncreas e incluso no tiene relación con la hiperglicemia, sino que se debe a un déficit central de vasopresina (ADH u hormona antidiurética) o a una resistencia a la vasopresina a nivel de túbulos renales en los canales de aquaporina, lo cual causa poliuria por incapacidad de concentrar la orina.

 

COMPLICACIONES DE LAS DM.

La hipoglicemia es la complicación aguda más común de las DMT1 y DMT2; en cambio el coma hiperosmolar es una complicación que solo se presenta en la DMT2 y el coma cetoacidótico lo es de la DMT1.

Debido a que los pacientes diabéticos tienen alteraciones disautonómicas pierden la capacidad de sudar en los pies y por eso nunca usar talcos y por el contrario se deben humectar con vaselina como mínimo u otra crema emoliente, porque se resecan los pies y predisponen a la formación de ulceras.

 

DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DMT2)*

Se debe a un déficit relativo de insulina por cuanto su fisiopatología se debe a la falta de sensibilidad a la insulina en las células blanco o sea por resistencia periférica a la insulina, encontrándose cifras de insulinemia normal o incluso pueden estar aumentados los niveles. Suele debutar en mayores de 40 años manifestándose con hiperglicemia en forma subaguda, asociada por lo general a obesidad con un alto componente hereditario. La principal complicación es el coma hiperosmolar.

RESISTENCIA A LA INSULINA:

El término resistencia a la insulina se utiliza para referirse a incapacidad de la célula blanco de la insulina de responder a la activación por la hormona, lo cual se debe a defectos en la señalización celular que deben desencadenarse cuando la insulina actúa como ligando (primer mensajero). Los pacientes con resistencia a la insulina no solo presentan mayor predisposición a la MDT2 sino que presentan otras alteraciones como son la obesidad, alteraciones cardiovasculares (que incluye la HTA) e infecciones crónicas. Estos defectos de la señalización celular pueden presentarse a nivel de IR, de IRS o en reacciones que se lleven “agua abajo” luego de la IRS.

Resistencia a la insulina por alteraciones en los IR:

  • Mutaciones o alteraciones postraduccionales de los IR.
  • Alteración en el número de receptores por disminución de la síntesis o por endocitosis: En la etapa de hiperinsulinismo (al igual que en los pacientes obesos) existe una regulación por disminución de la síntesis de receptores, disminución del número de receptores de membrana que conduce a una disminución en la sensibilidad a la insulina. También encontramos una cantidad reducida de IR cuando se presenta estimulación prolongada de los IR por la insulina con niveles saturantes, lo cual se debe a que cuando son internalizados los complejos Insulina-IR en los endosomas no se produce la disociación del complejo insulina-IR y entonces los IR son también trasportados junto con la insulina al lisosoma para su destrucción y como consecuencia no pueden ser reciclados y por tanto el número de receptores presentes en la membrana celular disminuyen,  siendo uno de las variables de lo denominado resistencia a la insulina.
  • Las fosfatasas de tirosina (PTPs) son proteínas  localizadas tanto en la membrana celular (PTPα, PTPε, LAR) como en el citosol (PTP-1B, SHP-2) que tienen la capacidad de desfosforilar residuos de tirosina del dominio citoplasmático de la subunidad β de los IR; las cuales actúan fisiológicamente cuando las señales por insulina se sobre-expresan; pero también pueden participar en la fisiopatología de la resistencia o falta de sensibilidad a la insulina cuando se sobre-expresan estas PTPs causando una desfosforilación aumentada de los IR cuando la insulina los activa. La PTP-1B desfosforila solamente los residuos de tirosina fosforilados de los IR mientras que la SHP-2 por tener el dominio SH se une no solo a los IR sino también a los IRS causando la desfosforilación de residuos de tirosina en ambas proteínas.
  • Fosforilación de residuos de serina y Treonina de los IR dependiente de PKC: La PKC media la fosforilación de residuos de Ser y Thr en los IR lo cual altera la capacidad de autofosforilación de las subunidades β de los IR, participando de esta forma en la fisiopatología de la resistencia a la insulina.

Resistencia a la insulina por alteraciones en los IRS:

  • Fosforilación de residuos de serina y Treonina de los IRS dependiente de proteínas  cinasas: Al igual que sucede en los IR cuando se fosforilan residuos de Ser y Thr de los IRS estos pierden capacidad de recibir la fosforilación de residuos de Try por parte del IR dado porque en primer lugar se desacoplan del IR, segundo se degradan (llevando a la disminución de la población de IRS tipo 1 hasta en un 54% en tejido muscular y adiposos) o tercero se convierten en inhibidores de la actividad kinasa del IR. Entre las proteínas que tienen la capacidad de fosforilar estos residuos de Ser y Thr de las IRS tenemos la JNK, la mTOR, la cinasa inducible por sal-2 (SIK-2), la ERK, la S6K1 y la PKC.
  • Proteínas supresoras de señalización de citoquinas (SOCS del inglés Supressor Of Cytokine Signaling): Cuando se activan se asocian a las IRS alterando su estructura y por tanto alteran la capacidad que tienen de asociarse tanto a los IR como con las proteínas efectoras que poseen dominios SH como la PI3K y la Grb2 alterando las vías de señalización celular y por tanto siendo parte de la fisiopatología de resistencia a la insulina.

Alteraciones en reacciones posteriores a los IRS en la resistencia a la insulina:

  • Las fosfatasas de lípidos: Son enzimas que llevan a cabo la desfosforilación de fosfolípidos de membrana como son los derivados fosfoinositoles que han sido fosforilados por la PI3K.  Entre estas proteínas  fosfatasas de lípidos tenemos la inositol fosfatasa con dominio homólogo a Src tipo SH2 (SHPI-2) y la PTEN (Fosfatasa con homólogo de tensina removido en el cromosoma 10) los cuales desfosforilan el inositol 3,4,5 trifosfato (PI3,4,5P o PIP3) lo cual la primera lo realiza a nivel del fosfato localizado en el carbono 5 del inositol y el segundo lo hace a nivel del carbono 3 dando origen a el PI3,4P y al PI4,5P respectivamente. Si se suprime la síntesis de la SHPI-2 se presentan tumores (dependientes de la activación excesiva de la vía MAPK) y se suprime la actividad de la PTEN se presenta una respuesta excesiva a la insulina (por activación exagerada de la vía dependiente del PI3K por aumento de PIP3).
  • Alteraciones metabólicas: Entre las que tenemos incremento en los niveles plasmáticos de ácidos grasos (triglicéridos y fosfolípidos), alteraciones en el TNF-α, alteraciones de las hormonas catabólicas (adrenalina, angiotensina II y glucagón), alteraciones de hormonas sintetizadas en los adipocitos como la resistina. El aumento de ácidos grasos en plasma se asocia a inhibición de la actividad de la PI3K y de la PKB.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DMT2:

El tratamiento recomendado por la ADA 2017 y la European Association for the Study of Diabetes (EASD), sigue el siguiente protocolo:

I).- Cambios de estilo de vida (CEV).

II).- Ejercicio.

III).- Monoterapia con Metformina.

IV).- Si con las medidas anteriores luego de 3  meses no se logran las metas de HbA1c (menores al 7%) se debe asociar a la metformina otro antihiperglucemiante oral (terapia dual).

V).- Si a pesar de CEV + ejercicio + terapia dual, no se no se logran las metas de HbA1c (menores al 7%) se debe asociar un tercer antihiperglucemiante oral (terapia triple)

V).- En caso de contraindicación de la metformina o que con la terapia triple no se logren las metas de HbA1c (menores al 7%) se debe asociar insulina.

El antihiperglucemiante que se asocia a la metformina depende de las características socio-culturales – económicas y de condiciones de salud del paciente.

 

1).- Sulfonilureas (Glibenclamida y otras):

Las sulfonilureas tiene como mecanismo de acción inducir la exocitosis de vesículas que contienen insulina a nivel de las células β de los islotes del páncreas o sea que inducen la secreción de insulina por estas células, lo cual hacen en forma similar a como lo hace fisiológicamente el ATP producto de la glicólisis en estas células cuando los niveles de glicemia están elevados (ver mecanismo de secreción de la insulina). Por lo anterior las sulfonilureas se unen a los canales de K+ dependiente de ATP de la membrana celular de las células β de los islotes del páncreas cerrándolos y esto lleva a que se desencadene un potencial de acción que despolariza la célula (porque no permiten la salida de los iones K+), con la correspondiente activación los canales de calcio dependientes de voltaje, lo cual lleva al ingreso de calcio al interior de la célula β de los islotes del páncreas. El aumento de la concentración de calcio citosólico causa la activación de la Fosfolipasa C, la cual desarrolla su actividad biológica hidrolizando el PI4,5P en IP3 y 1,2 DAG. El IP3 liberado actúa como ligando de receptores para éste, localizados en el retículo sarcoplasmático liso (RSL) de la célula β de los islotes del páncreas, los cuales son canales de calcio que al recibir el ligando se abren permitiendo la salida de calcio del RSL al citosol de la célula β de los islotes del páncreas. El calcio liberado incrementa aún más los niveles citosólicos de este catión, el cual causa la activación de la Calmodulina (CaM) y de la sinaptotagmina. La CaM una vez activada va a activar la Kinasa II dependiente de CaM (CaMK-II) la cual tiene va a fosforilar y de esta forma inactivar la proteínas  Sinapsina I. Al inactivarse la sinapsina I pierde su capacidad de mantener unida la vesícula a los filamentos de actina del citoesqueleto de la célula  β  pancreática permitiendo que se movilice hacia la membrana celular. De otra parte el calcio también se une a la sinaptotagmina activándola para que una vez las membranas vesiculares y celulares se encuentre en estrecho contacto (por medio del complejo SNARE) ésta proteína forme el poro que permite la exocitosis del contenido vesicular, entre el cual está la insulina. Entre las sulfonilureas tenemos: Glibenclamida (vida media 24 a 48 horas), Glipizida, Glicazida, Glisentina, Gliquidona, Glimepirida, todas éstas con vida media de 24 horas.

Glibenclamida: tabletas 5 mg.

Dosis: Iniciar con 2,5 mg/día, para ir aumentando 2,5 mg por semana hasta dosis máxima de 15 mg/día (3 tabletas), con dosis máxima por toma de 10 mg. Tomar 15 minutos antes de las comidas.

2).- Biguadinas (Metformina):

Su mecanismo de acción no está bien claro, pero tiene efecto en mejorar la sensibilidad a la insulina por las células blanco o sea que reduce la resistencia a la insulina, disminuye la glucogenólisis y la gluconeogénesis. También disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal y a su vez mejora el trasporte de glucosa hacia el interior de la célula sin que sea dependiente de insulina y disminuye la secreción de glucagón. También induce la lipólisis por tanto es protector contra los trastornos de los lípidos de estos pacientes. Es el medicamento de elección y de primera línea en el tratamiento farmacológico de la DM: Metformina (vida media 12-24 horas).

Metformina: tab 500 mg, tab 850 mg y tab. 1.000 mg

Dosis: 500 a 2550 mg/día divida en 1, 2 o 3 tomas sobre las comidas.

3).- Inhibidores de las alfa-glucosidasas (Acarbosa y otros):

Las cuales son moléculas que inhiben la maltasa, sacarasa, dextriasa y glucoamilasas presentes en las vellosidades de los enterocitos absortivos y de esta forma estas enzimas no pueden desdoblar el disacárido o el oligosacárido correspondiente para obtener los monosacáridos glucosa, fructosa, galactosa, los cuales son los que es posible absorber a nivel intestinal; además inhiben la liberación de polipéptido intestinales hormonales; por esta razón se deben administrar con el primer bocado de la comida. Están indicadas en pacientes obesos donde el control de la dieta es difícil. Pueden administrarse como monoterapia o como parte de la politerapia: Acarbosa y miglitol (vida media de 2 a 4 horas).

Acarbosa: tab 50 y 100 mg.

Dosis: 150 a 600 mg/día dividida en 3 tomas con las comidas (entre menos carbohidratos posea la comida menores efectos secundarios). Indicada en pacientes obesos.

4).- Tiazolidindionas (glitazonas),

La cual tiene un mecanismo de acción parecido a las biguadinas, la cual es una molécula que activa receptores nucleares que llevan a la expresión genética de proteínas  que son inducidas por la insulina; a estos receptores que activa se les llama receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARϒ del inglés Peroxisome Proliferator Activited Receptor Gamma),  como resultado tenemos una mayor sensibilidad a la insulina o sea que disminuyen la resistencia a la insulina a nivel hepático, muscular y tejido adiposo, lo cual lleva al aumento de la glucogenogenesis y la lipogénesis: Pioglitazona.

5).- Meglitinidas (glinidas):

Tienen un mecanismo de acción similar a las sulfonilureas o sea uniéndose e inactivando los canales de K+ dependientes de ATP, la diferencia está en que su vida media es más corta siendo de aproximadamente 4 horas con un inicio de acción rápido de 30 minutos. Nateglinida y Repaglinida.

6).-  Incretin miméticos (exenatida):

Son péptidos que tienen como mecanismo de acción realizar agonismo sobre los receptores de las incretinas (receptores 7TM acoplados a Proteína Gs) y por tanto estimulándolos. La exenatida es un análogo al GLP-1 que se diferencia en los residuos N-terminales, lo cual le da mayor resistencia a ser degrado por la DPP-IV sin pérdida de acción farmacológica (vida media de 6-8 horas). Es un péptido de 39 aminoácidos derivado de la proteína exendida-4 obtenida de la saliva del lagarto “monstruo de Gila”, el cual es un lagarto venenoso que vive en norte de Mx y sur de EUA. El otro medicamento incretin mimético es la liraglutida, el cual también es análogo del GLP-1 pero que tiene una vida media más larga que la exenatida (hasta 24 horas) lo cual se debe a que en el residuo Lis26 se le agregó un ácido graso de 16 carbones y a este se le adicionó una  molécula de albumina, lo cual hace que esta unión liraglutida-albumina sea de lenta liberación y resistencia a la DPP-IV.

Exenatida: Vial de 250 mcg/ml, inyector dosificado de 5 mcg/dosis y de 10 mcg/dosis.

Dosis: Iniciar con 2,5 mcg dos veces al día, aplicando SC 60 minutos antes de la comida: Se puede aumentar la dosis después de 1 mes de uso hasta máximo 5 mcg dos veces al día (No reemplaza la insulina y nunca sobre las comidas).

7).- Inhibidores de la DPP-IV (Gliptinas):

El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en unirse en forma reversible a la Dipeptidil Peptidasa IV (DPP-IV) lo cual impide que catalicen la hidrólisis de las incretinas. En este grupo tenemos la Alogliptina, Linagliptina (VM de 24 horas), Sitagliptina (VM de 24 horas), Saxagliptina (VM de 24 horas) y Vildagliptina (VM de 12 horas).

Sitagliptina: tab 25, 50 y 100 mg.

Sitagliptina + metformina (Janumet ®): 50 mg de sitagliptina + 500/850/1000  mg de metformina.

Dosis: máximo 100 mg/día como monoterapia o asociada a metformina. En falla renal disminuir la dosis a 50mg (depuración de creatinina de 50 a 30 mg/min)  o 25 mg/día (si es menor de 30 mg/min).

Vildagliptina: tab 50 mg.

Vildagliptina + metformina (Galvus-met®): 50 mg de sitagliptina + 500/850/1000  mg de metformina.

Dosis: máximo 100 mg/día como monoterapia o asociada a metformina. En falla renal disminuir la dosis a 50mg (depuración de creatinina de 50 a 30 mg/min)  o 25 mg/día (si es menor de 30 mg/min).

VER GRAFICO 182 CUADERNO ROJO

 

8).- Insulina:

Si luego de 3 meses de tratamiento adecuado consistente en CEV, ejercicio y terapia dual o triple a dosis máximas, no se logran los objetivos de la glicemia (HbA1c menor de 7%, con glicemias basales menores de 120 mg/dl y sin ninguna duda cuando la HbA1c es igual o mayor a 9%), se inicia el tratamiento con insulina, manteniéndose la metformina como hipoglucemiante, así:

a).- Dosis inicio:

  • Insulina de acción prolongada (Detemir, Glargina, Degludec).

.- Si la HbA1c está entre 7 y 8% la dosis inicial es de 0.1 a 0.2 UI/kg día.

.- Si la HbA1c es mayor 8% la dosis inicial es de 0.2 a 0.3 UI/kg día.

 

b).- Intensificación de la terapia: En caso de no lograr metas con la insulina de acción prolongada debemos adicionar insulina de acción ultra-rápida-

  • Insulina de acción ultrarrápida (Lispro, Asparta, Glulisina):

10% de la Dosis Total Diaria (DTD) de insulina o 0,1 UI/Kg día, que se administra antes de la comida más grande del día o en tres aplicaciones sobre cada comida.

  • Si con este esquema no se logra el control glicémico (HbA1c menor a 7% y/o glicemias basales diarias menores de 120 mg/dL), se pueden realizar los siguientes ajustes:

.- Incremento de la dosis de insulina de acción ultrarápida: Incrementarse la dosis en 10 a 15% o hasta un máximo de 2 UI día, incremento que se puede hacer semanalmente. De requerirse a medida que aumenta la cantidad de UI puede repartirse la dosis en dos o más comidas.

.- Si por el contrario con las dosis se produce hipoglicemia (si no está clara la razón de la hipoglicemia) se debe disminuir la dosis en un 10 a 20% o hasta un máximo de 4 UI.

 

Dosis en insuficiencia renal y hepática:

Aunque los fabricantes no ordenan ajustes a las dosis es mejor llevar un control estricto de la glicemia, por cuanto estas insuficiencias pueden afectar los requerimientos diarios.

 

Los objetivos terapéuticos del tratamiento con insulina es mantener la Hb glicosilada (HbA1c) menor a 7%, la Glicemia pre < a 120 mg/dL y la postpandrial (2 horas después de comer) < a 160 mg/dL. Para lograr este objetivo también debe mantenerse un colesterol total < 200 mg/dl, HDL >45 mg/dL, LDL <100 mg/ml, Triglicéridos menor de 150 mg/ml, presión arterial < 135/80 mmHg y IMC entre 20 y 25.