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EL GLUCAGÓN*:

El gen que codifica para la síntesis del glucagón se expresa en las células α de los islotes de Langerhans pancreáticos y también en las células L localizadas en la mucosas del íleo y colon que hacen parte del SNED y en neuronas localizadas en el núcleo del tracto solitario a nivel del SNC.

El resultado de la traducción del ARNm del material genético de este gen lleva a la proteogénesis de una preprohormona denominada preproglucagón, la cual sufre cambios postraduccionales específicos en cada célula para convertirse en la hormona activa, cambios postraduccionales que son llevados a cabo por enzimas denominadas prohormonas convertasas.

En el caso de las células α de los islotes de Langerhans pancreáticos, los cambios postraduccionales del preproglucagón dan origen al glucagón, la cual es una hormona de 29 aminoácidos. En las células L localizadas en la mucosas del íleo y colon del SNED, el mismo preproglucagón da origen a otra hormona denominada péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP1) el cual es una incretina y que tiene actividad fisiológica opuesta al glucagón y que antes llamaban enteroglucagón.

Es de las llamadas hormonas del estrés o contrarreguladoras o catabólicas (junto con las catecolaminas, la somatotropina u hormona del crecimiento y el cortisol) estimulando procesos catabólicos e inhibiendo anabólicos.

Mecanismo de acción:

El glucagón lleva a cabo su mecanismo de acción al interactuar con receptores específicos para el glucagón presente en la membrana celular de las células diana, receptores que se encuentran acoplados a la enzima adenilatociclasa a la cual activa con la correspondiente síntesis  de AMPc a partir de ATP (o sea que son receptores acoplados a proteína Gs). Luego esta AMPc activa la PKA la cual es el segundo mensajero que va a fosforilar enzimas y de esta forma activándolas o desactivándolas y de esta forma llevando a cabo el mecanismo de acción del glucagón.

Actividad biológica y células diana:

1).- Actividad hiperglicemiante:

A nivel de hepatocitos: Posee actividad glucogenolítica,  por cuanto la PKA que actúa como su segundo mensajero lleva a cabo la fosforilación de las enzimas glucógeno fosforilasa lo cual causa su activación y también fosforila la enzima glucógeno Sintasa I activa lo cual la desactiva y por tanto tiene también acción de inhibitoria de la glucogenogenésis. VER GRAFICO 72 CUADERNO HELM2.

A nivel del hepatocito: Posee actividad gluconeogénica (e inhibe la glicólisis): Los niveles altos de PKA dependiente de AMPc fosforila y por tanto inhibe la enzima fosfofructoquinasa 2. La fructosa 6 fosfato es un metabolito intermedio de la glicólisis, la cual es trasformada en fructosa 1,6 bifosfato por acción de la enzima fosfofructoquinasa 1 en la vía glicolítica VER GRAFICO 34 CUADERNO ROJO. Sin embargo esta misma fructosa 6 fosfato también es sustrato de otra enzima que no pertenece a la vía glicolítica denominada fosfofructoquinasa 2, la cual cataliza la síntesis de la fructosa 2,6 bifosfato (que no es un metabolito de la glicólisis) pero que tiene una importante función de activación alostérica sobre la enzima fosfofructoquinasa 1 lo cual causa el aumento de la actividad de la vía glicolítica en estados postprandiales. Además la fosfofructoquinasa 2 causa la inhibición de la enzima fructosa 1,6 bifosfatasa enzima que hace parte de la ruta catabólica de la gluconeogénesis VER GRAFICO 75 CUADERNO HELM2. O sea que la fosfofructoquinasa 2 activa la glicólisis e inhibe la gluconeogénesis en estados postprandiales. El glucagón al causar el aumento de los niveles de PKA dependientes de AMPc, causa la fosforilación de la enzima fosfofructoquinasa 2 lo cual la inactiva (o sea que le elimina la función Kinasa de la fosfofrutoquinasa 2 y por el contrario le da funciones fosfatasa, por eso es una enzima con acción dual), lo cual lleva a que se deprima la glicólisis y se active la gluconeogénesis. También induce la captación de aminoácidos por el hepatocito con el fin de ser usados en la gluconeogénesis.

2).- Inhibe la lipogénesis de ácidos grasos y de colesterol:

A nivel de hepatocitos, adipocitos, glándula mamaria y cerebro: A nivel de las células que llevan a cabo la lipogénesis de los ácidos grasos o sea principalmente en el hepatocito y en menor proporción en el  adipocito, la glándula mamaria y el cerebro, cuando el glucagón actúa como ligando de sus receptores localizados en la membrana celular de estas células, causa la inhibición de la síntesis de ácidos grasos, lo cual es debido a que su segundo mensajero o sea la PKA causa la fosforilación de la enzima limitante en la síntesis de los lípidos o sea la enzima Acetil CoA Carboxilasa. VER GRAFICO 17 CUADERNO ROJO.  Recordemos que esta enzima citosólica es necesaria para que el Acetil CoA del citosol, que proviene de la lanzadera de citrato-malato, sea carboxilado y convertido por tanto en Malonil CoA el cual es el sustrato para la síntesis de los ácidos grasos.

A nivel de prácticamente todas las células porque casi todas sintetizan colesterol, pero principalmente a nivel hepatocitos, enterocitos, gónadas, glándula suprarrenal, placenta y piel: La enzima limitante de la síntesis de colesterol es la HMGCoA reductasa, la cual tiene una regulación alostérica dada por hormonas (insulina, tirosina, cortisol y glucagón), control a nivel genómico por aumento o disminución de su síntesis, por el contenido de colesterol de la dieta y por los niveles de colesterol en sangre.  El control hormonal es dado por fosforilación (lo cual desactiva la enzima como le sucede a todas las enzimas anabólicas) y desfosforilación (que la activa), lo cual se da porque las hormonas cuando actúan como ligando de sus receptores presentes en las membranas celulares de las células sintetizadoras de colesterol generan las cascadas de señalización celular que llevan a fosforilación de la enzima (lo cual es dependiente de PKA) o a desfosforilación de la misma (por no activación de la PKA). El glucagón causa la inhibición de la enzima HMGCoA reductasa porque su segundo mensajero PKA la fosforila.

3).- Aumento de la actividad cardiaca:

Al actuar sobre sus receptores localizados en el miocito cardiaco activa la síntesis de AMPc y de su segundo mensajero PKA. Esta PKA tiene la misma actividad biológica que la PKA activada cuando sobre los miocardiocitos actúa las catecolaminas como ligando de los receptores adrenérgicos β1  o sea que la actividad biológica del glucagón sobre el corazón es exactamente igual a la de las catecolaminas porque desencadena la misma vía de señalación celular vía AMPc y PKA o sea tiene efecto inotrópico y cronotrópico positivo

4).- Relajación del musculo liso:

Cuando el glucagón actúa como ligando de sus receptores localizados en el miocito liso activa la síntesis de APMc y de su segundo mensajero PKA. Esta PKA tiene la misma actividad biológica que la PKA activada cuando sobre los miocitos de la musculatura lisa visceral y vascular actúa las catecolaminas como ligando de sus receptores adrenérgicos β2  o sea que la actividad biológica del glucagón sobre el músculo liso visceral y vascular es exactamente igual a la de las catecolaminas porque desencadena la misma vía de señalación celular vía AMPc y PKA.

5).- Aumento de lipolisis en los adipocitos:

A nivel de los adipocitos también tiene exactamente la misma actividades biológica que las catecolaminas cuando actúan como ligando de los receptores β (principalmente β3) o sea que inducen la síntesis de AMPc y por tanto la activación de la PKA que lleva a la fosforilación y por tanto la activación de la Lipasa Hormonosensible (LHS) y también a la fosforilación de las perilipinas (inhibiéndolas en este caso) llevando al desensamble de los triglicéridos almacenados en el adipocito y por tanto induciendo la lipólisis. Lo anterior tiene como efecto neto la disponibilidad de AGL en otros tejidos para uso como fuente de energía.

En resumen la actividad biológica del glucagón  sobre el metabolismo de los glúcidos y los lípidos, así como sobre el músculo liso visceral y vascular es exactamente IGUAL A LAS CATECOLAMINAS.

Estimulación de la liberación de glucagón:

  • Situaciones estresantes:

.- Hipoglicemia (ayuno, ejercicio),

.- Cortisol,

.- La somatotropina,

.- Estimulación adrenérgica sobre receptores α adrenérgicos (respuesta al estrés, ejercicio).

  • Ingesta alta de aminoácidos principalmente los glucogénicos,
  • La gastrina,
  • La CCK-PZ,
  • El Péptido Intestinal Vasoactivo (PIV),
  • Sustancia P.

Por lo anterior el ayuno y el ejercicio aumentan la liberación de glucagón porque ambos estados llevan  a la disminución de los niveles basales de glicemia y por el aumento de los niveles de catecolaminas en el ejercicio.

Inhibición de la liberación de glucagón:

  • Hiperglicemia lo cual causa la liberación de insulina y esta causa la inhibición paracrina sobre las células α de los islotes del páncreas.
  • Los ácidos grasos,
  • Los cuerpos cetónicos,
  • La somatostatina pancreática, en forma paracrina,
  • La secretina,
  • El péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP1) intestinal o enteroglucacón.

Correlaciones farmacológicas del glucagón:

El glucagón en ampollas se usa en el choque insulínico y en la intoxicación con β-bloqueantes.