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HORMONA GONADOTROPINA CORIONICA HUMANA (hCG)*.

HISTORIA DE LA HCG:

La primera descripción de la hCG en orina de mujeres embarazadas fue realizada por Aschheim y Zondek en el año 1.922, pero la llamaron “prolan”  (palabra derivada del latín “prole” que quiere decir recién nacido) y creyeron que era sintetizada en la hipófisis. Desde entonces se usó como prueba para el diagnóstico del embarazo para lo cual le inyectaban orina de la mujer presuntamente embarazada a ratonas por 3 días consecutivos y al 4 día se sacrificaba con el fin de evidenciar la aparición de cuerpos amarillos en los ovarios de la rata lo cual era una prueba positiva, a esta prueba se le llamó la “prueba de Aschheim-Zondek”. Luego se en 1931 se realizó la misma prueba pero con conejas. En 1934 Shapiro inyectó la orina en ranas y en 1947 se mejoró la prueba inyectando la orina en el saco dorsal de ranas machos y luego se buscaba espermatozoides del sapo en el agua, esta prueba se hacía positiva en solo dos horas. Pero fue en 1948 cuando Carlos Galli Mainini inyectó orina de mujer embarazada en el saco linfático dorsal del sapo Bufo Arenarium y observó que estimulaba la espermatogénesis lo cual se lograba positividad de la prueba con una amenorrea de 1 semana  y se ejecutaba en 3 horas. Esta reacción o prueba de Galli Mainini o “test de la rana” tienen su fundamento en que la hCG actúa sobre las células de Sertoli provocando la expulsión de los espermatozoides.  

DEFINICIÓN DE LA HCG

La hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) también llamada coriogonadotropina, en realidad no es una sola hormona sino un grupo de 5 hormonas o sea 5 moléculas que todas se denominan en forma genérica hCG pero que en realidad poseen en común una secuencia de aminoácidos pero se diferencian en la estructura mérica. Todas las 5 hCG son glucoproteínas que poseen dos cadenas o subunidades, una α y una β que se encuentran unidas por un puente sulfidrilo. La cadena α es común a la que poseen las hormonas LH, FSH y TSH, mientras que la cadena β es diferente en cada hormona y es la que le confiere la especificidad; sin embargo la subunidad β de la hCG y de la LH tienen una homología del 80% (siendo que la hCG posee 24 aminoácidos más). Debido a que es una glucoproteína el 35% del peso corresponde a carbohidratos los cuales se encuentran unidos mediante 8 cadenas de azúcares (2 cadenas unidas a asparaginas de la subunidad α, 2 cadenas unidas a asparaginas de la subunidad β y 4 cadenas unidas a la serina de la subunidad β).

Las 5 hCG se sintetizan en células diferentes y tienen funciones diferentes, así:

  • hCG sintetizada por el sincitiotrofoblasto y las células gonadotróficas de la adenohipófisis: Es la utilizada como  marcador para diagnóstico y seguimiento de embarazo.
  • hCG sulfatada, sintetizada por las mismas células que la hCG.
  • hCG hiperglicosilada (hCG-H), se sintetiza en el citotrofoblasto y es inductora de neoplasia de placenta y ovario.
  • hCG-β, sintetizada por gran cantidad de neoplasias (células germinales, coriocarcinomas, epiteliales, carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas, teratomas, blastomas, leucemias y linfomas)
  • hCGhiperglicosilada, igualmente sintetizada por las mismas células que las de la hCG-β.

SÍNTESIS DE LA HCG:

La hCG puede ser sintetizada en muchas células, incluso es considerada una hormona ubicua. Entre los tejidos normales donde se puede sintetizar tenemos lógicamente el trofoblasto embrionario pero también en la hipófisis, el timo, el corazón, el pulmón, estómago, hígado, riñón, testículos y ovarios. También es sintetizada por células tumorales como por ejemplo coriocarcinoma, teratocarcinomas, en los carcinomas de pulmón, páncreas y colon, etcétera.

El gen que codifica para la subunidad α se encuentra en el cromosoma 6 y el de la unidad β está en el gen 19. La síntesis está estimulada por la hormona liberadora de la gonadotrofina placentaria (Gn-RH placentaria) liberándose la hCG en pulsos cada 11 a 22 minutos (al menos in vitro). También estimula su síntesis los glucocorticoides, la activina y el AMPc; a su vez la inhibe la dehidroepiandrosterona (DHEA), la prolactina y la inhibina.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA HCG:

La hCG lleva a cabo su mecanismo de acción al actuar como ligando sobre los mismos receptores que posee la LH; por eso la actividad biológica de ambas hormonas es igual.

VALORES NORMALES DE HCG:

Debido a la similitud de la hCG con la LH no es posible medir las concentraciones de la molécula completa y en lugar debemos cuantificar mediante anticuerpos las sola subunidad β. Antes cuando no se podía cuantificar la subunidad β no se podía diferenciar la LH de la hCG.

La utilidad clínica del dosaje de la hCG en sangre y orina se da para el diagnóstico de:

Embarazo normal y sus patologías (embarazo ectópico, amenaza de aborto, aborto, huevo anembrionado y muerte del producto de la concepción).

Enfermedades del trofoblasto gestacionales,

Tamizaje de las trisomías,

Tumores de ovario y testículo,

Infertilidad masculina y femenina.

Las concentraciones séricas y en orina varían sustancialmente durante el embarazo y en los individuos y no es de utilidad para cuantificar la edad gestacional, debido a que pueden reportarse dosajes muy variables en embarazos normales (por ejemplo puede variar dosajes séricos desde 20 mUI/mL hasta 9.000 mUI/mL en la semana 5 de embarazos normales, igualmente puede suceder en la orina). Sin embargo es claro que las concentraciones séricas de hCG se correlacionan directamente con la cantidad de trofoblasto activo. Después del parto el aclaramiento de los niveles plasmáticos de hCG se da en promedio a los 26 días de la evacuación uterina.

Semanas desde la última regla Rango aproximado (mIU/ml)

3 – 4                                      9 – 130

4 – 5                                      75 – 2.600

5 – 6                                      850 – 20.800

6 – 7                                      4.000 – 100.200

7 – 12                                   11.500 – 289.000

12- 16                                   18.300 – 137.000

16 – 19 (2º trimestre)             1.400 – 53.000

19 – 41 (3º trimestre)              940 – 60.000

Los niveles séricos de hCG pueden ser detectados con pruebas de radioinmunoensayo muy sensibles a los nueve días de la ovulación y a un día después de la implantación (recordemos que la implantación del blastocito se da aproximadamente 6 días después de la fecundación) o sea que puede ser detectada una semana después de la concepción, con niveles tan bajos como 2 mUI/mL.

Existen aproximadamente 40 pruebas para detectar niveles de hCG en suero y orina, existiendo los siguientes tipos:

  • Pruebas de tipo biológico: las cuales se realizan inyectando la orina problema en ratas, conejos o ranas, como son la prueba de Aschheim-Zondek o la de Galli Mainini, los cuales solo tienen importancia histórica en estos momentos,
  • Prueba inmunológicas, las cuales utilizan reactivos que poseen anticuerpos anti-hCG, entre las que tenemos las más conocidas  como la de Gravindex Text ®, Pregnosticon Test ® y Gonavis ® entre otros y
  • Pruebas de RIA (radioinmunoanálisis): las cuales utilizan reactivos que poseen anticuerpos contra la fracción β de la hGC y por tanto no posee reacción cruzada con la LH y se hace positiva con niveles de 1 mUI/mL por tanto es muy sensible y se hace positiva precozmente.

Los valores de hCG se encuentran muy elevados en:

  • Embarazo múltiple,
  • Hiperemesis gravídica,
  • Enfermedad trofoblástica gestacional,
  • En la isoimunización a Rh,
  • En el síndrome de Down,
  • También se asocia a preeclampsia, parto pretérmino, bajo peso al nacer, retraso del crecimiento intrauterino y muerte fetal.

Los valores de hCG se encuentran bajos (cuando la calidad o cantidad del trofoblasto es menor):

  • Aborto,
  • Embarazo ectópico y
  • En orina la encontramos bajos también a causa de la disminución de la tasa de filtración glomerular.

 

ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL (ETG)*.

Patologías benignas y malignas debidas a la proliferación anormal del trofoblasto, las cuales tienen en común una hipersecreción de la hGC, lo cual es un marcador tumoral sensible que se correlaciona con la persistencia y la progresión de la ETG.

FISIOPATOLOGIA DE LA ETG:

Cuando no existe mesodermo fetal no se da la formación adecuada de vasos sanguíneos a nivel del trofoblasto y esto ocasiona una disminución en el aporte de oxígeno a éste y entonces el trofoblasto invade el endometrio en busca de oxígeno (cuando el trofoblasto encuentra una zona rica en oxígeno detiene su crecimiento). Además también se presenta ausencia de vasos linfáticos lo cual ocasiona que se aumente el líquido extracelular dando la imagen quística (hidrópica) característica. Por tanto la ETG es una patología quística y avascular. El 80% de las ETG regenera espontáneamente, pero el 15% evoluciona a ETG persistente no metastásica  y el 5% ETG persistente metastásica.

Las ETG son la mola hidatiforme, los tumores trofoblásticos gestacionales, las lesiones trofoblásticas diversas y lesiones trofoblásticas no clasificadas:

a).- Mola hidatiforme:

a.1).- Mola hidatiforme completa o clásica.

a.1.1).- Mola hidatiforme completa invasiva.

a.1.2).- Mola hidatiforme completa no invasiva.

a.2).- Mola hidatiforme parcial.

b).- Tumores trofoblásticos gestacionales:

b.1).- Coriocarcinoma,

b.2).- Tumor del lecho o sitio placentario (TSP).

b.3).- Tumores metastásicos.

c).-  Lesione trofoblásticas diversas:

c.1).- Reacción exagerada del lecho placentario.

c.2).- Nódulos y placas del lecho placentario.

d).- Lesiones trofoblásticas no clasificadas.

 

MOLA HIDATIFORME

Es el producto de la concepción caracterizada por una hiperplasia del trofoblasto, tanto el citotrofoblasto como el sincitiotrofoblasto, con edema de las vellosidades coriónicas, dando una morfología de bandas y vesículas que confiere el aspecto de “racimo de uvas”.

 

En la mola hidatiforme completa o clásica, la cual es la forma más frecuente, no existe feto ni amnios porque el ovulo “fecundado” no posee material genético o es inactivo y entonces la carga genética es exclusivamente paterna, pudiéndose dar la fecundación por un espermatozoide 23X que se divide dando un cariotipo 46XX o más raro por dos espermatozoides uno 23X y otro 23Y dando un cariotipo 46XY. En esta mola todas las vellosidades coriónicas poseen degeneración hidrópica y son avasculares. Esta mola hidatiforme completa puede ser invasiva en cuyo caso el trofoblasto, tanto el citotrofoblasto como el sincitiotrofoblasto, invaden el miometrio o sea que sobrepasa el endometrio; lo cual se diferencia de los coriocarcinomas y de los tumores de sitio placentario (TSP) o tumores del lecho, porque en la mola invasiva existe la persistencia de vellosidades placentarias. En la ecografía presentan un patrón típico denominado en “vidrio esmerilado”, “panal de abejas” o “copos de nieve”. La manifestación clínica más frecuente de la mola hidatiforme completa es la hemorragia genital (por separación de la mola de la pared uterina), por tanto un diagnóstico diferencial es la amenaza de aborto y en ocasiones el diagnóstico solo se logra con el estudio patológico del material del sangrado. El riesgo de desarrollar enfermedad trofoblástica persistente es alta.

En la mola hidatiforme completa, al igual que en el coriocarcinoma, presentan sobreexpresión de oncoproteínas tales como c-myc, c-erb B2 y bcl-2; igualmente se expresan las proteínas p53, p21, Rb y MDM2. En cambio la expresión de la proteína c-fms es igual en la ETG y en la placenta normal.

 

En la mola hidatiforme parcial, se debe a la fecundación del ovulo por dos espermatozoides por tanto el cariotipo es triploide (96XXY), por tanto existe tejido embrionario y amnios lo cual se demuestra por la presencia de hematíes con núcleos (fetales) en los vasos sanguíneos de las vellosidades. En cuanto al desarrollo placentario presenta características que van desde el desarrollo de una placenta normal hasta las características típicas de una mola hidatiforme completa o sea que vemos vellosidades que van desde normales hasta quísticas, siendo que la hiperplasia del trofoblasto es focal y por lo general solo afecta al sincitiotrofoblasto.

Características diferenciales entre mola parcial y completa o clásica. VER CUADRO EN ARCHIVO .DOC (GINECO-OBSTETRICIA)

Las molas son benignas intrínsecamente, pero pueden tener secuelas malignas, y en el caso de las molas hidatiformes completas invasivas el riesgo de complicación es la hemorragia.

DIAGNÓSTICO DE LA MOLA HIDATIFORME:

1).- Historia clínica:

1.1).-  Anamnesis:

  • Hiperémesis gravídica, por incremento de hGC (hasta valores de 1 millón de mUI/mL)
  • Hemorragias genitales (en las molas hidatiformes completas); la metrorragia es el signo más habitual y el principal motivo de consulta.
  • Dolor hipogástrico.
  • Preeclampsia, la cual hace sospechar la mola cuando la preeclampsia es de aparición muy temprana, en particular en las molas parciales, y es una de las pocas circunstancias donde la preeclampsia se sucede antes de la semana 20.
  • Hipertiroidismo: por la similitud de la hCG con la TSH.

1.2).- Examen físico:

  • Aumento del tamaño del útero, por el excesivo aumento del tejido coriónico, tamaño que se correlaciona con los niveles de hCG, siendo  mayor que la edad gestacional. Es simétrico y blando.
  • Quistes tecaluteínicos o tumoraciones ováricas: las cuales son masa anexial que se presentan en el 33% de los pacientes, los cuales son por lo general son bilaterales con un diámetro superior a 6 cm, dependientes de altos niveles de hCG (por lo general con títulos superiores a los 100.000 mUI/mL), quistes que lógicamente son productores de progesterona. Estos quistes por lo general revierten espontáneamente luego de la evacuación molar en 2 a 3 meses; pero en ocasiones se presenta dolor por torsión o rotura requiriendo tratamiento quirúrgico.

2).- Laboratorio clínico, imágenes y otras ayudas diagnósticas.

2.1).- Laboratorio clínico:

  • Titulación de la subunidad β de la hCG. El pico de la hCG en el embarazo normal se da entre la semana 9 y 14, luego cuando persisten altos títulos luego de este periodo es sospechoso pudiendo llegar hasta 1.000.000 mUI/ml. Luego del tratamiento se debe hacer medición semanal hasta que se negative.
  • Titulación de TSH,
  • Hemograma y pruebas de coagulación.

2.2).- Imágenes diagnósticas:

  • Ecografía; ES LA PRUEBA DIAGNÓSTICA DE ELECCIÓN, en la mola hidatiforme completa se observa el patrón de vidrio esmerilado, panal de abejas o copos de nieve.
  • Rx de tórax, con el fin de descartar metástasis pulmonares, la cual se toma al momento del tratamiento.
  • Patología: es el Gold estándar de diagnóstico (pos legrado).

TRATAMIENTO DE LA MOLA HIDATIFORME:

  • Siempre será la evacuación de la mola mediantes legrado por aspiración.
  • En pacientes mayores de 40 años, o con paridad satisfecha o elevada paridad o con riesgo de degeneración maligna, está indicada la histerectomía total con mola in situ.
  • Se deben hacer titulaciones semanales de hCG hasta la remisión completa (cese de metrorragia, involución uterina, anexos normales y hCG normal) por 3 semanas como mínimo, luego mensuales por 6 meses y luego bimensuales por otros 6 meses.Cuando los niveles de hCG no bajan o permanecen elevados luego de 8 semanas (2 meses) del legrado se denomina enfermedad persistente, lo cual indica el uso de quimioterapia.
  • Anticoncepción por un año.

VER ALGORITMO EN ARCHIVO .DOC (CPU GINECO-OBSTETRICIA).

COMPLICACIONES DE LA MOLA HIDATIFORME:

  • Hemorragias genitales (principalmente en las molas completas),
  • Tromboembolismo pulmonar secundario con desarrollo de falla respiratoria aguda.
  • Secuelas malignas.
  • Crisis tiroideas, en caso de existir hipertiroidismo asociado (poco frecuente) caso en el cual debe primero ser controlado previo a la evacuación molar, por precisamente el riesgo de crisis tiroideas.
  • Enfermedad trofoblástica persistente: elevación de la hCG + persistencia de tejido molar luego de las 8 semanas del tratamiento. Se debe descartar afectación extrauterina. El tratamiento es con metrotexate (quimioterapéutico de elección), similar al tratamiento médico del embarazo ectópico. Luego se hace legrado al 3 día de la quimioterapia o histerectomía según indicaciones.
  • Enfermedad trofoblástica metastásica: Cuando sobrepasa el útero, las más común a pulmón (75% casos), vagina, (50% de los casos), luego cerebro e hígado. El tumor puede ser la primera manifestación, por eso toda mujer con un tumor con antecedente obstétrico reciente o remota (embarazo normal, aborto, o mola), debe solicitarse niveles de hCG. Puede ser de mal pronóstico (hCG mayor a 100.000 mUI/ml, duración mayor a 4 meses, metástasis a cerebro o hígado, fracaso de quimioterapia inicial, edad mayor de 40 años) o de buen pronóstico si no posee ninguno de los anteriores. Tto mal pronostico quimioterapia combinada EMA-CO (epóxido, metrotexate, actinomicina – ciclofosfamida y vincristina) con tasas de supervivencia del 80 a 100%. En buen pronóstico monoquimioterapia con metrotexate (curación en 100%).

TUMORES TROFOBLASTICOS GESTACIONALES (TTG).

Todos los tumores trofoblásticos gestacionales son malignos y según la Federación Internacional de Ginecología y obstétrica (FIGO) la clasificación de su estadiaje es:

Estadio I: TTG confinado al útero.

Estadio II: TTG que se extiende fuera del útero pero solo a los elementos genitales (anexos, vagina, ligamento ancho).

Estadio III: TTG que se extiende hasta los pulmones con afectación o no de la vía genital conocida.

Estadio IV: TTG con metástasis a otros sitios posibles.

El coriocarcinoma: Involucra tanto citotrofoblasto y al sincitiotrofoblasto. Característicamente siempre posee un área centra necrótico rodeado por un anillo de tejido tumoral. El 50% de los casos proviene de una mola, 25% proviene de un aborto y un 20% de un embarazo normal. El coriocarcinoma  hace metástasis por vía sanguínea.