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HEPATITIS

HEPATITIS*.

Etiología.

Los virus hepatotrofos exclusivos son:

Virus de la hepatitis A (VHA)

Virus de la hepatitis B (VHB)

Virus de la hepatitis C (VHC)

Virus de la hepatitis D (VHD)

Virus de la hepatitis E (VHE)

Virus de la hepatitis G (VHG)

Virus de la hepatitis D (VHD) es una “fracción o pedazo de virus” que no puede producir enfermedad por sí solo, solo es patogénico si el paciente posee hepatitis B o sea es un virus defectivo.

En pacientes inmunocomprometidos se pueden presentar hepatitis virales por otros virus hepatotrofos no exclusivos tales como el virus de Epstein Barr (EB), el citomegalovirus, virus de la fiebre amarilla y el Herpes Virus.

Existen otros virus que son hepatotópicos pero no se ha comprobado que sean patógenos, por cuanto no se correlacionan con procesos inflamatorios hepáticos, como por ejemplo el Virus tipo G y virus tipo TT. Sin embargo para el virus SEN V, el cual se transmite por vía transfusional, parece ser que el 2% de las hepatitis transfusionales son generados por este agente infeccioso.

Pruebas de laboratorio de función hepática o perfil hepático.

Bilirrubinas. Las hepatitis se caracterizan por el aumento de la Bilirrubina Total (BT) lo cual lo hace a expensas de ambas fracciones de bilirrubinas la Directa (BD) o conjugada y la indirecta (BI) o no conjugada.

Aminotransferasas. Se presenta elevación de las transaminasas alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST), encontrándose más elevada la ALT. (Nemotecnia virAL se asocia con ALT). Los valores normales para estas transaminasas son 7 – 33 U/litro en mujeres y de 8 – 50 U/litros en hombres. En hepatitis virales podemos encontrar niveles por encima de 1.000 U/litro; recordemos que las intoxicaciones por acetaminofén también pueden dar elevaciones muy similares de las transaminasas debido a su gran hepatotoxicidad.

Fosfatasa Alcalina. La FALC no presenta elevaciones significativas.

Gamma Glutamil Transpeptidasa o transferasa. No presenta elevaciones significativas debido a que se encuentra principalmente en el epitelio del sistema canalicular, el cual se encuentra sin afección pues solo se afecta los hepatocitos en las hepatitis virales.  Los valores normales en hombres y mujeres > 45 años son de 8 a 38  UI/litro y en mujeres < 45 años de 5 a 27 UI/L.

Histología.

La inflamación de los hepatocitos los convierte en las llamadas “células en balón”, las cuales luego sufren apoptosis formando los “cuerpos de Councillman”, los cuales son hepatocitos apoptósicos típicos de las hepatitis virales, o sea que la histología típica de la hepatitis cursa con inflamación y necrosis hepatocelular.

Síntomas y signos clásicos.

Los síntomas y signos generales o clásicos de toda hepatitis viral son:

  • Fiebre.
  • Anorexia.
  • Nauseas.
  • Vómito.
  • Dolor abdominal en hipocondrio derecho.
  • Hepatomegalia.
  • Ictericia, por elevación dela Bilirrubina total a expensas de sus dos componentes tanto directa o conjugada como indirecta o no conjugada (con el ácido glucorónico).
  • Orina oscura. Porque la Bilirrubina Directa (BD) o conjugada es hidrosoluble y se elimina a nivel renal. La BI o no conjugada es liposoluble y por tanto nunca se elimina por orina, esta es la razón por la cual en las hemólisis (donde se eleva es la Bilirrubina Indirecta) nunca hay orina oscura sin importar los niveles de BI o no conjugada.

Se debe tener en cuenta que solo el 20% de los casos de Hepatitis C son sintomáticos y por tanto hasta un 80% la primera manifestación es la cirrosis o el Ca. Hepatocelular. Igualmente en la infancia la HA por lo general es asintomática.

Clasificación de acuerdo al tiempo de la enfermedad:

Hepatitis aguda.

Es la que posee síntomas, signos y marcadores serológicos por menos de 6 meses. La hepatitis aguda más frecuente es la HA, le sigue en frecuencia la HB y de lejos le sigue la HC. La hepatitis fulminante mortal es producida más frecuentemente por el VHA y seguida por el VHB.

Hepatitis crónica.

Es la que posee síntomas, signos y marcadores serológicos por un periodo de tiempo mayor a 6 meses. En ellas por lo general evolucionan a cirrosis y a carcinoma hepatocelular. La hepatitis crónica es causada principalmente por el VHC.

Características de las diferentes tipos de hepatitis virales.

(1) Cuando la infección por el virus Delta es concomitante con la infección con el virus B la mortalidad es del 1%, pero si primero se infecta con el virus B y luego se sobreinfecta con virus D la mortalidad es más elevada.

(2) En las mujeres embarazadas la mortalidad puede ser hasta del 20%.

(3) Recordemos que la IgM se produce en la respuesta inmune primaria siendo inespecífica para el agente infeccioso y por tanto poco protectora. La Ig G se produce en la respuesta inmune secundaria, siendo específica para el agente infeccioso. Cuando se presenta Ig M indica que la infección está activa y cuando se presenta Ig G indica que ya desarrolló protección específica, se superó la infección y se encuentra  fuera de peligro.

(4) La carga viral en la hepatitis C se pide una vez que se tomó la Ig G y se encuentra positiva, antes no se debe solicitar.

Diagnóstico de las hepatitis.

a).- Diagnóstico de las hepatitis A, D y E:

a.1).-  Clínica mediante la anamnesis.

a.2).- Paraclínicos:

  • Para el diagnóstico de estas hepatitis se llevan a cabo títulos de anticuerpos (Inmunoglobulinas) de tipo M para cada tipo de virus (IgM contra HVA, IgM contra HVD o anticuerpos anti-delta y IgM contra HVE).
  • Reacción en cadena de la Polimerasa (PCR), pero no se justifica.

b) Diagnóstico de la Hepatitis B:

 b.1).-  Clínica mediante la anamnesis.

b.2).- Paraclínicos:

Para el diagnóstico de la Hepatitis B se requieren otros marcadores, debido a que este virus posee muchos componentes antigénicos y lógicamente se van a generar muchos anticuerpos para este virus.

Un antígeno muy importante, por ser el primero que aparece, en la Hepatitis B es el “antígeno de superficie” ó Ags HB, denominado también “antígeno Australia” y lógicamente desencadena en el paciente  la respuesta inmune primaria para este antígeno sintetizando IgM y luego una respuesta inmune secundaria específica sintetizando IgG específica para este antígeno de superficie. Cuando aparece este anticuerpo (Ig Gs) es porque el paciente ya superó la enfermedad y no tiene riesgo de padecerla nuevamente. Por el contrario cuando el marcador de “antígeno Australia” está presente indica que el paciente posee la enfermedad. En un 30% de los pacientes con vasculitis en la panarteritis nodosa son positivos para el  Ags HB.

Otro antígeno importante en la Hepatitis B es el “antígeno e” ó  Age HB, el cual es indicativo de alta replicación viral con aumento del riesgo de transmisión de la enfermedad. Esta Ag lógicamente también genera una respuesta inmune primaria con producción de Ig M y luego una respuesta inmune secundaria con la producción de Ig G específica para este Ag. En el caso de una embarazada con Ags HB positivo el riesgo de transmisión vertical madre feto es del 10% y cuando además está positivo el Age, este riesgo se aumenta al 90% (debido a la alta replicación viral). En los casos de infección de Hepatitis B por transmisión vertical el 90% de los recién nacidos hacen cronicidad.

Otro antígeno que posee el virus  de la Hepatitis B es el “antígeno del core”, el cual es una proteína que es la responsable del desarrollo del hepatocarcinoma, el cual igualmente genera una respuesta inmune primaria con producción de Ig M y luego una respuesta inmune secundaria con la producción de Ig G específica para este Ag del core. Hay pacientes que poseen Ig Gc y lo que representa es que el paciente padece la forma crónica de la Hepatitis B y no que está curado; es la única excepción de la presencia de Ig G que no indica protección específica, sino que está crónico. Recordemos el único criterio de curación de la hepatitis B es la presencia de la Ig Gs contra el Ags HB o Ag Australia.

Marcadores inmunológicos de acuerdo al estado o etapa de la Hepatitis B:

El primer marcador presente en HB es el Ag de superficie o antígeno Australia ó Ags HB y el primer anticuerpo en aparecer el Ig M core o Ig Mc.  Recordemos que en la infección aguda el anticuerpo específico Ig Gs está negativo, solo aparece cuando el paciente está sin la enfermedad.

Ventana inmunológica: Es el periodo de tiempo que transcurre entre la desaparición del marcador de Ags HB y la aparición del anticuerpo específico Ig Gs, lo cual sucede entre los primeros 6 meses de la infección, considerándose que el paciente está en infección aguda. Para diferenciar si el paciente está en ventana inmunológica o si es un paciente sano que no ha sufrido HB, se deben solicitar otros marcadores que si están presentes en este periodo de tiempo como son  la Ig M contra el core y contra el antígeno “e” (Ig Mc e Ig Me)

La vacuna recombinante contra la hepatitis B se obtiene con Ags HB o antígeno Australia y por esa razón las personas vacunadas solo poseen anticuerpos específicos con el antígeno de superficie o sea solo poseen Ig Gs.

Un 10% de los pacientes que poseen la forma crónica de la HB pueden tener el anticuerpo Ig Gs, pero lógicamente no están curados (porque tienen la enfermedad en forma crónica); estos anticuerpos se denominan heterotípicos. Lo anterior debido a que el virus de la HVB posee variables del antígeno de superficie, que son diferentes al que causa la enfermedad, y el paciente generó la respuesta inmune secundaria contra una de estas variables y por consiguiente la respuesta inmune no es efectiva y la paciente continua enfermo en forma de HB crónica.

c) Diagnóstico de la Hepatitis C:

Para el diagnóstico de la hepatitis C aguda solicitamos las siguientes analíticas:

  1. Solicitud de Anticuerpos de tipo Inmunoglobulina M para el virus de la HC.
  2. Ampliación de RNA a través de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR).

Recordemos que la seroconversión se da solo hasta luego de 3 meses de la infección y lógicamente durante este periodo los anticuerpos son negativos, mientras que la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) se puede identificar desde el día 13 de la infección.

Recordemos además que la Reacción en Cadena de la Polimerasa (Polymerase Chain Reaction – PCR-)  es una técnica de biología molecular que consiste en la  obtener una gran cantidad de copias de RNA  a partir de un pequeño fragmento, con lo cual resulta más fácil identificar un virus o una bacteria (aunque también se usa en técnicas forenses o en investigaciones sobre RNA). Para esta técnica se utiliza un equipo denominado Termociclador y como sustratos relevantes (pero se requieren otros como iones de Mg, Mn, K, etcétera) se usa el fragmento de RNA a replicar, polimerasas, cebadores o primers y  nucleótidos presentes en la cadena de ARN (CUGA), los cuales se “mezclan” en un agar buffer que permite la reacción. El termociclador realiza ciclos de temperatura de 96°C en la cual se desnaturaliza la hebra de ADN, luego baja la temperatura a 72°C que permite el anillamiento realizado por los cebadores, luego la temperatura desciende a 42°C que permite que las polimerasas pueda realizar la elongación del RNA. Luego con ciclos sucesivos de desnaturalización del RNA, anillamiento y elongación realizados por 4 horas se obtienen  1.073.741.764 copias del ADN.

Si la Polymerase Chain Reaction (PCR) es positiva se confirma el diagnóstico de hepatitis C. En este caso realizamos una nueva prueba de PCR en 2 a 3 meses y podemos encontrar:

  • Prueba negativa: indica que el paciente no evoluciona a hepatitis C crónica.
  • Prueba positiva: indica que el paciente va a evolucionar a hepatitis C crónica.

Tratamiento de las Hepatitis agudas.

a).- Tratamiento de la Hepatitis agudas tipo A, B, D y E:

Consiste básicamente en una dieta rica en calorías y reposo sea en cama o no.

El aislamiento en las hepatitis de transmisión fecal-oral (HA y HE) no es una medida útil conforme se evidencia en el siguiente gráfico, lógicamente en las de transmisión parenteral menos importancia posee.

Vemos que cuando se presentan los primeros síntomas de la infección aguda por HA ya se ha cumplido la mitad del periodo de contagio y para cuando se confirma el diagnóstico solo quedan unos pocos días de etapa contagiosa.

b).- Tratamiento de la Hepatitis C aguda:

Debe ser tratada porque el 80% se cronifica (llevando a cirrosis o carcinoma hepatocelular), tratamiento este que debe iniciarse si a las 8 semanas de la enfermedad todavía hay títulos para el virus o sea antígenos, porque indica que se va a cronificar. Recordemos que solo el 20% de los casos de hepatitis C son sintomáticos y por tanto el 80% de los casos de hepatitis C solo se evidencian con las complicaciones.

Recordemos que si la Polymerase Chain Reaction (PCR) fue positiva, confirmándose el diagnóstico de hepatitis C), se debe repetir la prueba de PCR en 2 a 3 meses y si encontramos nuevamente positiva la prueba indica que el paciente va a evolucionar a hepatitis C crónica y en este caso se debe realizar el tratamiento por la tendencia a la cronicidad, para lo cual se administra  INTERFERON (PEGINTERFERON) y RIBAVIRINA por 24 semanas.

Indicaciones de hospitalización por insuficiencia hepática severa secundaria a una hepatitis:

En términos generales las hepatitis no requieren hospitalización, solo en casos de insuficiencia hepática severa, con los siguientes criterios:

a).- PT mayor de 18 segundos o mayor a 6 segundos sobre el control o un INR mayor de 1,7.

b).- Bilirrubina total mayor de 18 mg/dL (algunos hablan de 10 mg/dl).

c).- Hipoglicemia.

d).- Presencia de ascitis en ecografía.

En cosos muy graves con encefalopatía, que indica una insuficiencia hepática muy grave o en hepatitis fulminantes se requiere el trasplante hepático.

Tratamiento de las hepatitis crónicas.

Tenemos tratamientos contra las hepatitis crónicas B, C y D. Siendo el menos efectivo el de la hepatitis delta (D) crónica.

Tratamiento de la hepatitis B crónica:

Para el tratamiento de las hepatitis B se requiere el cumplimiento de los siguientes criterios:

a).- Pacientes con Age HB positivo, con carga viral > a 100.000 (105)/ml y valores de ALT mayores al doble del valor normal (VN: 7-33 U/litros en mujeres y 8-50 U/litros en hombres)

b).-  Cuando el Age HB es negativo se supone que la replicación viral es baja y por tanto se administra el tratamiento cuando presenta una carga viral mayor a 10.000 (104)/ml y con unos valores del doble de lo normal para ALT.

c).- Paciente con cirrosis sin importar los otros criterios.

No se administra tratamiento cuando la carga viral es menor a 10.000 U/ml y/o cuando los niveles de ALT sean normales o muy cerca al valor normal.

Podemos utilizar cualquiera de los siguientes fármacos en monoterapia (no hay sinergismo) por un periodo de tiempo de 48 a 52 semanas.

  • Peginterferon.
  • Lamivudina.
  • Telbivudina.
  • Adenofir.
  • Tenofovir.
  • Entecavir.

Tratamiento hepatitis C crónica.

Para que se inicie tratamiento a un paciente con Hepatitis C crónica se requiere que cumpla los siguientes criterios:

  1. Carga viral positiva.
  2. Hallazgos histológicos de hepatitis C crónica moderados o superior a moderados.

El tratamiento y la conducta es igual que para la forma aguda o sea el tratamiento con Peginterferon más Ribavirina. Lo que varía con respecto a la forma aguda es la duración del tratamiento, lo cual depende de la cepa del virus causante de la infección. Las cepas 1 y 4 son las más agresivas requiriendo el tratamiento por 48 semanas; mientras que las cepas 2 y 3 son menos agresivas y el tratamiento es igual que en las infecciones agudas o sea por 24 semanas.

Finalmente se debe tener una estrecha vigilancia y seguimiento a pacientes:

a).- Infección por VHB en adultos.

b).- Infección por VHA en adultos.

c).- Co-infección VHB – VHD.

d).- Infección por VHE en embarazadas.

e).- Infección por VHE en adultos.

f).- Relación AST/ALT baja.

g).- Trombocitopenia.

h).- Hipotensión (manifestación de SIRS).

i).- Bilirrubina total > 18

j).- INR > 7,5

g).- Ascitis por ecografía (manifestación de enfermedad hepática crónica).

 

Prevención de la hepatitis.

a).- Prevención contra la hepatitis A.

Para prevenir esta hepatitis además de las medidas de higiene de sentido común tenemos dos posibilidades:

  • Inmunoglobulina contra el VHA.

Se puede aplicar hasta dos (2) semanas después de la exposición al riesgo y confiere una protección por tres (3) meses. O sea que si se va a exponer al riesgo se puede aplicar hasta tres (3) meses antes y hasta (2) semanas después de la exposición al riesgo.

  • Vacuna contra el Virus de la Hepatitis A.

La vacuna contiene la cepa de virus de hepatitis A HM 175, inactivado con formaldehido y absorbido en hidróxido de aluminio.  La cual se aplica al año de vida en dosis única y hace parte del PAI. Luego de aplicada se requieren cuatro (4) semanas para que se presenten niveles protectores de Ig G y la protección es por máximo 20 años. O sea que si en menos de 4 semanas se va a exponer al riesgo la vacuna no le protege y requiere la aplicación simultanea de Ig contra VHA.

b).- Prevención contra las hepatitis B. 

Para este tipo de hepatitis tenemos: 

  • Inmunoglobulina contra el VHB.
  • Vacuna contra el Virus de la Hepatitis B

En Colombia tenemos esta vacuna en presentación monovalente (HB) y en presentación pentavalente la cual incluye las vacunas contra difteria, tos ferina, tétanos, H. influenzae tipo B y contra la HB. Es producida mediante la tecnología de ADN recombinante que contiene el Ag de superficie o antígeno Australia. Se aplican 4 dosis así: la primera tan pronto sea posible luego del nacimientos (preferible entre las 12 horas siguientes), la segunda se aplica al mes de vida, la tercera a los 4 meses y la cuarta a los 6 meses de vida. Brinda una protección de 10 a 20 años.

b).- Prevención contra las hepatitis C, D y E. 

No existe forma de prevenirlas, solo tenemos las medidas de protección primaria.

Protocolos de prevención cuando hay exposición al riesgo.

a).- Exposición con paciente no vacunado.

Dependiendo de la etapa de la vida se tiene:

  • Neonato. En el caso de madre con Ags HB positivo con o sin Age HB positivo se debe aplicar tanto la Ig contra el VHB y la vacuna contra la HB dentro de 12 primeras horas de vida.
  • Accidente laboral (pinchazo). Igual al del neonato, pero el esquema de vacunación puede iniciarse incluso hasta 7 días luego del accidente.
  • Contacto sexual con pareja Ags HB positivo.  Igual a los dos anteriores, pero el esquema de vacunación pude iniciarse hasta 14 días luego del contacto sexual.

b).- Exposición con paciente vacunado.

Determinar títulos de Igs HB contra el Ags HB, recordando que el valor debe ser superior a 10 mUI/ml para que se encuentre protegido.

b.1).- Valores superiores a 10 mUI/mL no es necesario hacer nada.

b.2).- Valores inferiores a 10 mUI/mL, se debe hacer titulación de Ag de superficie en la posible fuente.

  • Si la fuente es negativa, no hay riesgo y lo que hacemos es reiniciar el esquema de vacunación.
  • Si la fuente es positiva colocamos la Ig contra el VHB y reiniciamos esquema de vacunación.
  • Si no conocemos el estado de la posible fuente, lo tratamos como si la fuente fuera positiva.

En algunos casos pacientes vacunados no alcanzan títulos adecuados de Igs HB, en este caso debemos repetir el esquema de vacunación. En caso que luego este nuevo esquema aún no se encuentre títulos adecuados, no se coloca un tercer esquema, sino que se coloca una dosis de Ig contra el VHB en ese momento y una segunda dosis en un (1) mes.

Cuadro resumen de tratamientos y prevención de las hepatitis.