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METABOLISMO DE LAS BILIRRUBINAS E ICTERICIAS.

La producción diaria de bilirrubina en el adulto es de 250 a 400 mg y su metabolismo se inicia con la destrucción de los grupos hemo de la hemoglobina de los eritrocitos y de otras hemoproteínas.

.- Los hematíes son destruidos por obsolescencia (luego de 100 a 120 días de vida) en el sistema mononuclear fagocítico, antes llamado SRE, en el bazo, médula ósea e hígado.

.- De esta destrucción del eritrocito se libera hemoglobina (la cual es fagocitada por los macrófago) la cual sufre proteólisis liberando la globina y el grupo hemo.

  • La globina sufre proteólisis liberando aminoácidos, que salen del macrófago a la circulación general, para formar parte del “pool de aminoácidos”.
  • El grupo hemo proveniente de la destrucción de los eritrocitos, da origen al 80% de la bilirrubina, siendo el resto de la bilirrubina proviene del metabolismo de otros grupos hemo como el de la mioglobina, la eritropoyesis ineficaz (metabolismo producido en la médula ósea) y de otras hemoproteínas (citocromo, catalasa, peroxidasa y triptófano pirrolasa, cuyo metabolismo se produce el hígado).

.- El grupo hemo dentro del macrófago sufre por acción de la enzima hemo-oxigenasa una descarboxilación con salida de monóxido de carbono (única reacción celular donde se produce CO) y liberación del hierro, convirtiéndose en la biliverdina. El hierro sale del macrófago y se une a la transferrina sérica para ser trasportado hasta su nueva reutilización.

.- La biliverdina luego en reacción catalizada por la enzima biliverdina reductasa se convierte en bilirrubina indirecta (BI) o no conjugada, la cual es liberada por el macrófago a la circulación. Esta BI es liposoluble (hidrofóbica) y por tanto puede acumulares en tejidos como el SNC siendo neurotóxica, por tanto debe ser eliminada. Por ser hidrofóbica nunca será excretada por vía renal cuando se encuentra aumentada en sangre o sea que el paciente nunca tendrá coluria.

.- Para ser eliminada, (y de esta forma evitar su toxicidad), debe ser transportada al hígado y para solucionar la falta de hidrosolubilidad se une reversiblemente por la albúmina sérica y en menor proporción a las HDL, lo cual además impide su paso a través de la BHE. Algunos medicamentos (sulfonilureas, warfarina, AINES y medios de contraste colecistográficos) se unen a la albúmina en el mismo sitio que la bilirrubina, causando su desplazamiento, lo cual aumentan el efecto tóxico de la hiperbilirrubinemia indirecta como en el caso de la hiperbilirrubinemia neonatal severa.

.- Una vez en los sinusoides hepático ingresa en el espacio de Dissé (espacio perisinusal), liberándose de la albúmina e ingresando al hepatocito por el borde basal por difusión facilitada. En la cirrosis este paso por los sinusoides puede ser burlado por la BI-albúmina, por cuanto pueden luego de salir del bazo tomar circulaciones colaterales portosistémicas saltando el paso por el hígado; además en la cirrosis el colágeno sintetizado por fibroblastos (células estrelladas o de ito trasformadas) hace que se pierda las fenestraciones del epitelio sinusal formándose una barrera entre el espacio luminal sinusal y el espacio de Dissé que no permite el ingreso de la BI; debido a estas dos situaciones en la cirrosis puede haber también elevación de BI.

.- Una vez en los hepatocitos la BI se une a unas proteínas que le impiden su reflujo a la circulación (la Glutatión S Transferasa –GST-) y que la trasportan al retículo endoplasmático donde se conjuga  con uno o dos ácidos  glucurónico en reacción catalizada por la UDP-Glucoroniltransferasa (UDP-GT), convirtiéndose en  monoglucorónido o diglucurorónido de bilirrubina o bilirrubina "conjugada" o directa (BD), la cual ya no es neurotóxica y es hidrosoluble.  Sin embargo una parte de la BI que ingresa y de la BD que se formó en el hepatocito, se “regurgita” nuevamente al sinusoide por difusión facilitada por gradiente de concentración, pero son recaptadas “aguas abajo” por unas proteínas localizadas en el borde basolateral de los hepatocitos  (proteínas OATP1B1 y OATP1B3) y por eso cuando hay mutación en estas proteínas (Sd Rotor) se produce hiperbilirrubinemia directa con ligera elevación también de la BI.

.- Una vez conjugada la BD es excretada de los hepatocitos por medio de la proteína de trasporte MRP-2 localizada en su borde apical hacia los colangiolos, para luego por estos viajar por los conductos de Hering y a través de estos a los conductos biliares intralobulillares y finalmente  por el conducto biliar hepáticos derecho e izquierdos, para ser excretada  por  vía  biliar  hacia  el  intestino. Esta proteína MRP-2 es una bomba ATPasa (requiere ATP)

.- En el intestino la bilirrubina directa por acción de las bacterias intestinales es deconjugada para convertirse en urobilinógeno  y también en estercobilinógeno.

  • El 100% del estercobilinógeno y el 80% del urobilinógeno es oxidado a nivel intestinal nuevamente por acción bacteriana, convirtiéndose en estercobilina  el cual es eliminado por  heces, dándole el color marrón.
  • El otro 20% del urobilinógeno o estercobilinógeno se reabsorbe por la circulación enterohepática, del cual el 90% vuelve nuevamente a ser excretado por vía biliar y el 10% se elimina vía renal, el cual cuando se encuentra en la orina se oxida convirtiéndose en urobilina, que le da el color amarillo a la orina. Sin embargo cuando las cantidades de urobilinógeno reabsorbidas son altas se desborda el sistema hepatobiliar y entonces pasa una mayor cantidad a la circulación general siendo eliminado por vía urinaria dando la orina colúrica.

.- Un porcentaje de BD o conjugada pasa a la circulación general, donde se une en forma reversible a la albúmina formando la delta-bilirrubina, la cual no se excreta en orina ni se puede eliminar biliarmente. Sin embargo cuando se presenta un problema en la excreción de la bilirrubina directa esta pasa de los hepatocitos o de los conductos hepatobiliares a la sangre (depende donde esté el defecto), acumulándose y esta hiperbilirrubinemia directa prolongada hace que las uniones con la albumina sea irreversible, lo cual causa persistencia de la elevación de la BD a pesar del alivio de la obstrucción biliar sea endoscópica o quirúrgica, lo cual debe saberse para evitar confusiones al creer que existe un bloqueo persistente de los conductos biliares. Sin embargo parte de la unión continua siendo reversible y al desligarse la delta-globulina, liberando la BD hidrosoluble puede ser  filtrada a nivel renal y por tanto  el paciente  presentar  coluria y niveles de bilirrubina en orina.

 

Los efectos tóxicos de la bilirrubina se deben a enlaces internos de hidrógeno que posee, los cuales son los que también le dan su característica hidrofóbica, por tanto la interrupción de estos enlaces son la clave para permitir su hidrosolubilidad y su toxicidad así como permitir su eliminación por la bilis. Esto precisamente se logra con la unión a la albúmina sérica y luego con la glucoronidación hepática. También se interrumpen estos enlaces por fotorreacción, lo cual es el mecanismo de acción de la fototerapia, en la hiperbilirrubinemia neonatal severa y de esta forma se puede eliminar esta BI ya sin enlaces de hidrogeno interno se puede eliminar directamente por la bilis sin metabolismo adicional.

 

Valor normal de Bilirrubina sérica:

Bilirrubina indirecta   :           0.2 a 0.9 mg/dL

Bilirrubina directa      :           0.1 a 0.4 mg/dL

Bilirrubina total          :           0.3 a 1.3 mg/dL

Niveles superiores a 2 mg/dL, se manifiestan con pigmentación ictérica en piel y principalmente en esclerótica, cuyas causas de ictericia pueden ser:

 

Sd de Gilbert o disfunción hepática constitucional o ictericia no hemolítica familiar: se debe a una mutación en la UDP-GT en la cual no se sintetiza el diglucorónido de bilirrubina (solo el monglucurónido de bilirrubina) y por tanto se presenta ictericia (dependiente de BI) en casos como ejercicio extremo, estrés, falta de sueño, ayuno o dietas hipocalóricas, deshidratación, noxas hepáticas como consumo de alcohol o Sd febriles como el resfriado.

Sd de Crigler Najjar Es la mutación con deficiencia total (tipo I) y casi total (tipo II) de la enzima UDP- Glucoronil transfererasa.

Se debe tener en cuenta que cuando se eleva la BD a la larga también termina elevándose la BI por represamiento de la vía.

VER GRAFICO 304 CUADERNO ROJO.

Uroanálisis y bilirrubinas:

En el uroanálisis podemos encontrar bilirrubina y urobilinógeno en los siguientes casos:

.- Bilirrubina (BD) sin presencia de urobilinógeno: Obstrucción biliar y colestasis grave

.- Urobilinógeno sin presencia de bilirrubina: Hemólisis intravascular o extravascular.

.- Bilirrubina y urobilinógeno presentes: Daño hepático.

Diagnósticos diferenciales:

Sustancias que dan color amarillo a la piel, pero con escleróticas blancas: Carotenos, ácido pícrico, atabrina, quinacrina.

Sustancias que dan orina que simula coluria: Salicilatos, Sulfamidas, difenzopiridina, fenoftaleina.