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LA INFLAMACION

inflamación es una respuesta fisiológica al daño de un tejido, respuesta en la cual interviene el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema de la coagulación. Es una reacción de defensa inespecífica porque independiente del tipo de injuria los mecanismos básicos de la reacción inflamatoria son los mismos. El agente injuriante que causa el daño en el tejido puede ser de tipo exógeno o endógeno.

El daño exógeno del tejido puede ser por agresiones de:

  • Agentes biológicos como virus, bacterias, hongos y parásitos.
  • Agentes físicos como el calor, el frio, las radiaciones ionizantes, la Luz UV, la electricidad, las quemaduras, traumatismos, cizallamiento, aplastamientos, fracturas, etcétera.
  • Agentes químicos o irritantes como los álcalis (ácidos y bases), tóxicos, venenos, etcétera.
  • Agentes extraños tales como hilos de suturas, sílice, trasplantes de órganos, etcétera.

El daño endógeno del tejido puede ser por agresiones por:

  • Producto del metabolismo como la acumulación de cristales de ácido úrico, radicales libres.
  • Alteraciones inmunológicas como reacciones de hipersensibilidad inmediata, la formación de complejos inmunes.
  • Alteraciones neurohumorales.
  • Alteraciones endocrinas.
  • Alteraciones vasculares: Isquemia, lesión y necrosis.

El objetivo fisiológico de la inflamación es la eliminación del agente etiológico (agente biológicos, agentes químicos, agentes extraños, productos del metabolismo, complejos inmunes) y/o la reparación de un tejido dañado (células dañadas o necróticas o restos celulares a consecuencia de daños por agentes físicos, agentes químicos o por alteraciones vasculares como en la isquemia).

Antes de iniciar la descripción de la fisiopatología de la inflamación debemos aclarar que esta es demasiado extensa, debido a la gran interacción de sistemas que participan tal como el sistema inmune que incluye la activación del sistema del complemento, la activación de la inmunidad adquirida mediada por inmunoglobulinas, la activación de todo el entramado de citocinas (quimiotáxicas tales como interleucinas, factores de crecimiento, factores estimuladores etcétera), la síntesis de derivados eicosanoides, los mecanismos bactericidas de los PMN; también incluye la activación del sistema de la coagulación incluyendo la hemostasia primaria, la hemostasia secundaria y los mecanismos anticoagulantes; incluye la participación del sistema nervioso central mediante la percepción de dolor, el  SNED, etcétera; por tanto en esta descripción no se realizará una descripción detallada de todos los procesos desarrollados por cuanto sería muy extenso este documento y probablemente se corre el riesgo de no poseer el tiempo necesario para su lectura, por eso recomiendo que se amplíen los conceptos que se requiera en los capítulos de inmunología y de fisiología principalmente, donde encontrará con seguridad la ampliación del tema. 

Clasificación de la inflamación:

La inflamación se clasifica desde el punto de vista de la evolución o duración en aguda y crónica.

 

INFLAMACION AGUDA

Como su nombre lo indica es la inflamación cuya evolución es breve con una duración de minutos, horas o máximo días, la cual se caracteriza por cambios hemodinámicos, alteraciones de la permeabilidad y modificaciones leucocitarias. (VER GRAFICO 291 CUADERNO ROJO).

De esta definición deducimos que la inflamación aguda implica que el tejido afectado debe tener vascularización para poderse dar cambios hemodinámicos (vasoconstricción y luego vasodilatación) y alteración de la permeabilidad vascular, pero en los tejidos avasculares como la córnea (queratitis), el cartílago (condritis) o las válvulas cardiacas, el tejido injuriado igualmente desencadena la reacción con la producción de mensajeros químicos pero la respuesta de los cambios hemodinámicos se dan en el tejido vecino vascularizado, como sucede en la queratitis donde las manifestaciones de hiperemia se manifiestan en la conjuntiva ocular o bulbar.

La inflamación de un órgano o un tejido se denomina con el nombre del órgano o tejido seguido del sufijo “itis” apendicitis, neuritis, carditis, esofagitis; aunque hay excepciones como neumonía y pleuresía o el eczema.

Cambios hemodinámicos:

Los cambios hemodinámicos, son los primeros cambios en una reacción inflamatoria y son:

  • Vasoconstricción arteriolar inicial, de escasa duración y transitoria. Se sucede inmediatamente se produce la lesión desencadenada por una respuesta neuronal adrenérgica y por mediadores químicos (serotonina) que provoca una palidez inicial pasajera, la cual en lesiones graves puede ser máximo de 5 minutos.
  • Fase de Hiperemia por congestión Activa (Vasodilatación progresiva arteriolar, venosa y capilar). Pasados máximo 5 minutos luego de la lesión se produce una vasodilatación progresiva de arteriolas y en menor proporción en las vénulas y capilares, la cual es la llamada fase de hiperemia o de congestión activa; fase en cual el flujo y la velocidad sanguínea aumentan incluso hasta el doble. Esta etapa ya está mediada por moléculas tipo histamina, serotonina, que son liberadas por exocitosis.
  • Fase de hiperemia por congestión pasiva: Luego de 15 a 30 minutos de presentada la lesión el flujo sanguíneo comienza a disminuir su velocidad hasta detenerse lo cual se acompaña de una dilatación de las vénulas y los capilar. Esta fase se debe a los mediadores químicos liberados en el sitio de la lesión.

Como consecuencia de estos tres cambios hemodinámicos se produce la formación del exudado y la alteración del flujo laminar.

Formación del trasudado y exudado: Como consecuencia del aumento del flujo sanguíneo (fase de hiperemia activa) se aumenta la presión hidrostática principalmente en las venas donde la venodilación no es proporcional a la arteriolar, lo cual lleva a que se presente la transvasación de plasma o sea la formación de un trasudado, el cual se define como un filtrado del plasma. Luego el trasudado por el aumento de la permeabilidad vascular que permite el paso de proteínas y elementos formes (como veremos enseguida) se transforma en exudado, por tanto lógicamente en toda inflamación se va a presentar finalmente exudado.

Aunque no es motivo de estudio en este momento, pero con el fin de contribuir con la integralidad del conocimiento, recordemos que otras patologías no inflamatorias también llevan a la formación de trasudado  por aumento de  la presión hidrostática intravascular como son la insuficiencia cardiaca y la sobrecarga de volumen; así mismo el trasudado también se presenta por disminución de la presión osmótica capilar como en el síndrome nefrótico, en la cirrosis o en otros estados de hipoproteinemias como la desnutrición severa.

Alteración del flujo laminar: Normalmente el flujo sanguíneo es laminar o sea que los elementos formes de la sangre viajan en el centro del torrente sanguíneo y el plasma viaja lateralmente en contacto con el endotelio. Al presentarse la fase de hiperemia o congestión pasiva y al mismo tiempo la salida de plasma los hematíes ocupan la porción central del flujo sanguíneo y los leucocitos quedan marginados en la periferia, lo cual altera el flujo laminar (etapa de marginamiento de los leucocitos)

Alteraciones de la permeabilidad:

En la inflamación se aumenta el paso de líquidos del torrente sanguíneo a los tejidos en 5 a 6 veces.

Este aumento de la permeabilidad se da a consecuencia de los siguientes mecanismos:

  • Aumento del espacio de las uniones intercelulares por contracción de las células endoteliales venulares, gracias a la acción del cito esqueleto por acción de mediadores químicos tales como la histamina, las bradiquininas y los leucotrienos, lo cual facilita el paso del plasma y elementos formes. Este mecanismo se da exclusivamente en las vénulas.
  • En lesiones directas del endotelio que causan necrosis endotelial lo cual origina zonas desprovistas de endotelio por donde se trasuda plasma y elementos formes de la sangre. Este mecanismo se presenta en arteriolas, capilares y vénulas en el caso de quemaduras graves o infecciones bacterianas.
  • Por lesiones endoteliales dependientes de leucocitos. Al agruparse y adherirse al endotelio un gran número de leucocitos estos liberan radicales libres y enzimas proteolíticas que causan daño endotelial.

Luego a nivel de la membrana basal se dan cambios que continúan facilitando el paso de estos elementos.

Formación del exudado: Como se dijo cuándo se describieron los cambios hemodinámicos, la vasodilatación causa un aumento de la presión hidrostática que es la responsable de la formación del trasudado, y ahora el aumento de la permeabilidad vascular es la que hace que el trasudado se convierta en exudado al contribuir con la presencia de proteínas y elementos formes.

Diferencia entre trasudado y exudado

 

El exudado tiene por función:

  • Es un vehículo que permite el trasporte desde la circulación general hasta el sitio de la inflamación de precursores de mediadores y de otras moléculas como los medicamentos.
  • Para formarse se requiere la extravasación de líquidos del plasma lo cual favorece la “marginación” de los leucocitos en el proceso de la migración leucocitaria.
  • Es un amortiguador del pH en el tejido dañado gracias al alto contenido de proteínas.
  • La presencia de fibrina favorece la adhesión y movimientos ameboides de los leucocitos en el intersticio.

Modificaciones leucocitarias o migración celular:

La migración de los leucocitos a la zona lesionada es una de los principales eventos que se suceden en la inflamación, migración que tiene las siguientes etapas:

  • Marginamiento, resultado del marginamiento o desplazamiento hacia la periferia de los leucocitos debido a la disminución de la velocidad del flujo y del caudal sanguíneo en las vénulas en el sitio de la inflamación causados por la venodilatación y la extravasación del plasma (ver alteración del flujo laminar atrás)
  • Rodamiento o “Rolling”. Etapa que se da gracias a las selectinas las cuales con su dominio tipo “lectina” logran una adherencia laxa y transitoria que permite el rodamiento sobre el endotelio de los leucocitos, hasta ubicarse exactamente en el sitio de la lesión. Recordemos que la selectina se une por medio de su dominio lectina con un oligosacárido; de tal suerte que la L-selectina (presente en los leucocitos, por eso la L) se une a oligosacáridos del endotelio y de otros leucocitos y la P-selectina y luego la E-selectina se une a oligosacáridos de los leucocitos, presentándose una adhesión laxa y temporal hacia adelante con rompimiento del enlace en la retaguardia a medida que el leucocito “rueda” sobre el endotelio.
  • Adhesión estable. Una vez en el sito de la injuria se realiza un “anclaje” de los leucocitos en el endotelio, lo cual se logra gracias a los integrinas de los leucocitos que son proteínas de tipo citocina. Estas integrinas que son para los eosinófilos las VLA-4 y las FLA-1 y MAC-1 para todos los leucocitos, se unen a receptores que existen en el endotelio, receptores que hacen parte del cluster of differentiation denominadas Molécula de Adhesión Celular del Tipo de las Inmunoglobulinas siendo las ICAM-1/2 para todos los leucocitos y las VCAM para los eosinófilos. Los leucocitos también se “anclan” a la matriz extracelular lo cual logran a través del dominio MIDAS de la cadena alfa de las integrinas, dominio que reconoce la secuencia Arginina-Glicina-Aspartato-Serina de las proteínas de la matriz extracelular realizando un enlace de coordinación entre el ion calcio de la región MIDAS de la integrina y el aspartato de la proteína extracelular. 
  • Diapédisis. Una vez los leucocitos han realizado la “adhesión estable” emiten finos seudópodos que introducen entre las uniones intercelulares endoteliales, y que luego es seguido por el resto del cuerpo del leucocito hasta que se localiza subendotelialmente; luego las células endoteliales vuelven a ponerse en contacto. Luego el leucocito atraviesa la membrana basal para llegar al espacio intersticial. Este es un proceso activo con alto consumo de energía (por eso los neutrófilos poseen gran cantidad de glucógeno en un gránulos) el cual se da por acción del cito esqueleto mediante la interacción de los filamentos de actina y miosina. Recordemos que la diapédesis se da primordialmente en las vénulas y en segundo lugar en los capilares.
  • Migración tisular y conglomeración: La impronta histológica de la inflamación aguda es el acúmulo de leucocitos, siendo en su mayoría neutrófilos y en menor proporción monocitos. En la inflamación crónica los leucocitos predominantes son los monocitos-macrófagos. La vida media de los neutrófilos en la sangre es de 6 a 8 horas y en el intersticio es de 1 a 4 días aproximadamente y los eosinófilos tienen una vida media en la sangre es de 12 a 18 horas y en el intersticio es de 6 a 8 días aproximadamente.
  • Fagocitosis y/osecreción de citocinas y otras moléculas. La fagocitosis es el proceso de englobar e introducir dentro de la célula que tiene esta propiedad partículas sólidas (partes de otras células, bacterias, partículas extrañas, etcétera), mientras que pinocitosis es el mismo proceso pero con  líquidos. Proceso que consiste en realizar una invaginación de la membrana para crear una vacuola intracitoplasmática. Los neutrófilos fagocitan exclusivamente bacterias e inmunocomplejos; mientras que los macrófagos además fagocitan protozoos, hongos, cuerpos extraños, restos celulares, inmuncomplejos, células neoplásicas.

Para que se dé la fagocitos se requiere que la partícula a fagocitar este opsonificada (con Ig G, C3b o ic3b) y luego de incluida en la vacuola fagocítica, la membrana de esta vacuola se fusiona con la membrana de un gránulo del leucocito (lisosoma) y el contenido enzimático lisosomial entra en contacto con el agente antigénico. La fagocitosis está favorecida con un pH ácido, con el calcio y con la temperatura alta. Es posible que durante este proceso se dé la salida de enzimas lisosomiales y radicales libres al espacio instersticial lo cual causa intensa reacción inflamatoria, proceso que se llama regurgitación.

  • Terminación de la inflamación con reabsorción del exudado. En la fase final de la inflamación aguda los neutrófilos son reemplazados por macrófagos, quienes “limpian” la zona de la infección mediante la fagocitosis de restos celulares, fibrina, leucocitos, cuerpos extraños etcétera. El líquido es reabsorbido por los linfáticos y el resto de contenidos del exudado es fagocitado por los macrófagos.

 

RESUMEN:

Vasodilatación arteriolar: Tiene por objetivo:

  • Aumentar el riego sanguíneo,

Vasodilatación venosa o venodilatación: Tiene por objetivo:

  • Enlentecer el flujo sanguíneo para permitir el proceso de “rollig” o “rodamiento” de los leucocitos y su posterior “adhesión estable”.

Alteración o aumento de la permeabilidad vascular: Tiene por objetivo:

  • Permitir la extravasación de líquido del lumen vascular al intersticio,
  • Permitir la salida de proteínas del lumen vascular al intersticio y
  • Facilitar la diapédesis de los leucocitos.

Mediadores químicos de la inflamación aguda:

GRAFICO 292 CUADERNO ROJO.

Serotonina: Se encuentra almacenada en los gránulos de los Mastocitos, las plaquetas y en las células enterocromafines de TGI y tracto respiratorio. Cuando es liberada actúa como ligando de los receptores 5HT2A localizados en la CMLV, los cuales son receptores transmembrana acoplados a Proteína Gq y por tanto son responsables de la vasoconstricción inicial transitoria de las cambios hemodinámicos iniciales, vasoconstricción debida a la cascada de señalización celular mediada por la activación de la fosfolipasa C.

Histamina (sustancia H): Se encuentra almacenada en gránulos de los eosinófilos, los basófilos, los mastocitos y plaquetas. Al liberarse actúa como ligando de receptores H1 de la CMLV el cual es un receptor transmembrana acoplado a Proteína Gs y por tanto causa relajación del miocito vascular mediada por la PKA; también actúa como ligando de los receptores H2 localizados en la membrana celular de las células endoteliales, el cual es un receptor transmembrana acoplado a Proteína Gq y por tanto causa la activación de la Calmodulina (por el calcio liberado por la vía de la fosfolipasa C), calmodulina que al activarse a su vez activa la ONS que lleva a la síntesis de ON el cual es un potente vasodilatador al actúa paracrinamenete sobre las CMLV. Debe aclarase que el efecto vasodilatador por el ON se sucede inicialmente y luego se sucede el mediado por los receptores H1 a nivel de la  CMLV, efecto que es más sostenido que el del óxido nítrico que es muy fugaz. La de granulación de las células que poseen almacenada la histamina se sucede por múltiples estímulos como por ejemplo por las caninas (BQ y CD), la Ir E, interleucinas e incluso por lipopolisacáridos bacterianos.

Cininas BQ y CD (Bradiquinina  y Calidina): Causan vasodilatación en forma indirecta al desencadenar la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos y también son responsables del dolor en la inflamación (por esta razón se explica su fisiopatología cuando nos refiramos al dolor, ver adelante).

Derivados eicosanoides:

PGI2:    Posee receptores IP en las plaquetas acoplados a Proteína Gs causando la fosforilación de proteínas necesarias para la exocitosis inhibiendo la secreción plaquetaria y de esta forma impidiendo la activación y la agregación plaquetaria.

                Posee receptores IP en la CMLV acoplados a Proteína Gs causando vasodilatación.

PGD2, PGE2, PGF2: Cusan vasodilatación,  inducen síntesis de colágeno, y causan fiebre y dolor.

 

TXA2:   Posee receptores en las plaquetas donde causa la inhibición de la activación y agregación plaquetaria.

     Leucotrienos (Cisteinil-Leucotrienos o Cys-LT). Sintetizado en todos los leucocitos (por eso el nombre de leucotrienos), siendo abundante la síntesis en los Mastocitos y Basófilos y de menos importancia la síntesis en los macrófagos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos.  Antes eran conocidos como sustancia de reacción Lenta de la Anafilaxia (SRA-A), porque son responsables de las reacciones tardías de la inflamación. EL LTB4 es un potente quimiotáxico de los  neutrófilos, porque estos poseen receptores BLT para este LT. Los Cys-LT (LTC4, LD4, LTE4) poseen receptores  CysLT1 y CysLT2 los cuales están acoplados a proteína Gq en la membrana celular endotelial, músculo liso bronquial y del tracto gastrointestinal. En las células endoteliales al activarse la fosfolipasa C libera calcio que va a interactuar con el cito esqueleto celular llevando a modificaciones en el tamaño celular (retracción) llevando a que se aumente el espacio intercelular lo que permite aumentar la permeabilidad vascular. El miocito bronquial y gastrointestinal lógicamente causa contracción. Los fibroblastos también poseen receptores para LT causando la mayor síntesis de colágeno llevando a la remodelación del tejido donde se localice el fibroblasto.   

Factor Activador Plaquetario (PAF): Es un éter-lípido sintetizado en la membrana celular de los peroxisomas de los leucocitos, excepto los linfocitos, principalmente en los PMN (especialmente en los basófilos y eosinófilos). Se sintetiza como respuesta a la formación del complejo antígeno-IgE en la superficie de un PMN que se encuentra sensibilizado con esta IG (por eso se sintetiza principalmente en los basófilos y eosinófilos). Su actividad biológica consiste en inducir la agregación plaquetaria con liberación de serotonina, aumento de la permeabilidad vascular, es la sustancia quimiotáxica más potente de los eosinófilos y aumenta la adherencia leucocitaria al endotelio en los procesos inflamatorios.

Enzimas lisosómicas de los leucocitos: Los leucocitos poseen en sus gránulos enzimas que contribuyen con la destrucción tisular propios de los procesos inflamatorios supurativos. Entre estas tenemos por ejemplo las proteínas catiónicas (proteasas neutras o de serina), proteasas ácidas, elastasas, colagenasas, gelatinasas etcétera. 

Citocinas: Las principales citocinas que participan en la inflamación las interleuquinas, TNF-α y TNF-β y las quimiotaxinas. Recordemos que las IL 1, IL 2, IL 6, IL 8, IL 12 e IL 17 son pro inflamatorias y las IL 4, IL-10 y IL-13 son antiinflamatorias.

Sistema del complemento: Las proteínas C3a y C5a: Son anafilotoxinas, al inducir la liberación de histamina por los Mastocitos. La C5a induce en los leucocitos la síntesis de Leucotrienos e induce la síntesis de moléculas de adhesión celular en las células endoteliales.

Sistema de la coagulación: El factor XII al entrar en contacto son superficies aniónicas se activa, como por ejemplo las fibras de colágeno subendoteliales expuestas cuando hay una lesión del endotelio vascular, las endotoxinas o los uratos entre otros (ver hemostasia secundaria) y al activarse desencadena la cascada de la coagulación por la vía intrínseca y además activa el sistema de la calicreina-cinina.

Existe una conexión entre el sistema de coagulación, el sistema calicreina-cinina, el sistema fibrinolítico y el sistema de complemento de la siguiente forma. Cuando se activa el factor XII (o factor  de Hágeman) y este activa la precalicreina hasta calicreina para activar el sistema calicreina-cinina, como ya se explicó; ésta misma calicreina también activa la conversión de plasminógeno en plasmina, la cual lógicamente desarrolla su actividad fibrinolítica, pero también esta plasmina activa el sistema del complemento por la vía alterna.

     

Células que participan en la inflamación y su función:

Manifestaciones clínicas de la inflamación aguda:

Son el rubor, la tumefacción, el calor y el dolor.

El rubor o enrojecimiento:

Producido por la vasodilatación y estasis sanguínea, cuya fisiopatología se ha explicado ampliamente en el desarrollo de este documento.

La tumefacción:

Es consecuencia del edema por exudado, cuya fisiopatología también se ha explicado ampliamente en el desarrollo de este documento.

El calor:

Se debe al aumento del flujo y la velocidad sanguínea, mecanismo fisiopatológico también ya explicado.

El dolor:

La vía de conducción del dolor en la inflamación es el la vía sensitiva del tracto espinotalámico, el cual posee una primera neurona cuyo cuerpo se localiza en el ganglio de la raíz dorsal espinal y posee receptores para el dolor denominadas terminaciones libres amielínicas, receptores para el frio denominados bulbos de Krause, receptores para el calor denominados bulbos de Ruffini, receptores para la presión-compresión denominados corpúsculos de Paccini y receptores para el tacto protopático (superficial grueso o no discriminativo o grosero) denominados discos de Merkel. El núcleo o soma de la segunda neurona de este tracto se localiza en el asta posterior ipsolateral dos niveles por encima del nivel del ganglio de la raíz dorsal del nervio espinal donde se localiza el soma de la primera neurona (formando el núcleo propio), neurona cuyo axón se decusa a este nivel y asciende por la médula espinal en forma lateral y anterior, hasta el núcleo ventral posterolateral del tálamo donde se encuentra el soma de la tercera neurona. Esta tercera neurona tiene el soma en el tálamo (núcleo ventral posterolateral) y su axón va a realizar sinapsis en la corteza somestésica primaria en el giro postcentral en el área de Brodmann 1, 2 y 3 (homúnculo sensitivo de Penfield).    

Las fibras nerviosas de la primera neurona de este tracto espinotalámico que trasmiten el dolor son las mismas que trasmiten el calor y el frío, pero son diferentes a las que trasmiten la presión-compresión y el tacto grosero o superficial no discriminativo. A nivel de la segunda y tercera neurona de este tracto todas las sensaciones de esta vía son trasmitidas por las mismas fibras. En presencia de inflamación el umbral de activación de estas fibras se disminuye, aumentando la sensibilidad al dolor o sea que estímulos que normalmente son dolorosos por la disminución del umbral son aún más dolorosos, lo cual se denomina hiperalgesia. No debemos confundir la hiperalgesia con la Alodinia lo cual significa que estímulos que normalmente son indolorosos se tornan dolorosos.

El dolor en la inflamación se debe a la actividad del sistema calicreina-cinina, a la síntesis de prostaglandinas, a la liberación de las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-α, a la liberación de  serotonina, de ATP e hidrogeniones.

Sistema calicreina-cinina: Para que este sistema se active se requiere en primer lugar la activación del factor XII de la coagulación (factor de Hágeman), el cual es una proteína sintetizada en el hígado (como todos los factores de la coagulación excepto el factor VIII o factor antihemofílico A el cual se sintetiza en el endotelio y las plaquetas), que se encuentra en forma inactiva en el plasma y se activa al entrar en contacto con superficies cargadas negativamente como el colágeno subendotelial (expuesto por cualquier injuria que sufra el endotelio sea por agentes exógenos o endógenos), al entrar en contacto con los lipopolisacáridos de las paredes bacterianas, con productos del  metabolismo como los uratos, etcétera. Una vez activo este factor XII cataliza la activación de la enzima precalicreina (factor de Flechert) convirtiéndola en su forma activa denominada calicreina. La precalicreina las hay de dos tipos una de síntesis hepática (precalicreina hepática) y otra de síntesis extrahepática (en tejidos como el páncreas, glándulas salivales, colon y piel entre otros) las cuales son enzimas que tienen por actividad biológica catalizar la conversión de unas proteínas precursoras de las cininas denominadas cininógeno. De este cininógeno también hay dos tipos uno de síntesis hepática denominado cininógeneo de alto peso molecular (CEPM) y otra de síntesis extrahepática (en tejidos como el páncreas, glándulas salivales, colon y piel entre otros) denominado cininógeno de peso molecular reducido (CEPR). Estos cininógenos de alto y reducido peso molecular son los sustratos de las enzimas calicreina hepática y calicreina extrahepática respectivamente, obteniéndose la bradiquinina (BQ) y la calidina (CD) respectivamente. Estas cininas son activas biológicamente y actúan como ligando de receptores denominados Receptores B1 y Receptores B2. Ambos receptores son receptores trasmembrana acoplados a proteína Gq y por tanto su mecanismo de acción consiste en activar la cadena de señalización celular dependiente de la activación de la Fosfolipasa C o sea mediante los segundos mensajeros IP3, Calcio y 1,2 DAG. La diferencia de estos dos receptores consisten en que el B2 es constitutivo en la mayoría de las células y sus ligandos son la BQ y la CD; mientras que el B1 es inducible (no constitutivo) por la IL-1 así como por los lipopolisacáridos bacterianos y sus ligandos son metabolitos de las BQ y CD denominados Des-Arg-BQ y Des-Arg-CD, los cuales se obtienen por la descarboxilación de la BQ y CD a nivel del grupo carboxilo terminal de la Arginina (eliminando el COO) por acción de la enzima Cininasa I, la cual lógicamente es una carboxipeptidasa de tipo plasmático. Por lo anterior los receptores B1 solo se expresan en procesos inflamatorios gracias a la inducción genómica que desencadena la IL-1 (vía NF-kB) liberada por los macrófagos y otras células mediadoras del proceso inflamatorio.

Una vez que estos receptores B2 y B1 se activan por acción de sus ligandos (BQ y CD para los B2 y Des-Arg-BQ y Des-Arg-CD para los B1) desencadenan la cascada de señalización celular vía Proteína Gq, Fosfolipasa C, IP3, calcio y 1,2 DAG. El IP3 a través del aumento de calcio citosólico desencadena el mecanismo de exocitosis o degranulación celular (interactuando el calcio con los filamentos de actina y del citoesqueleto celular) liberando la célula el contenido de sus gránulos los cuales en el caso de las células mediadoras de la inflamación contienen histamina, serotonina, sustancia P entre otros; los cuales son moléculas que son las que en última instancia ejecutan las actividad biológica de las cininas como por ejemplo la vasodilatación (por parte de la histamina), o el dolor, que es la manifestación que nos ocupa en este momento, al ser liberada la sustancia P la cual estimula las terminaciones libres desencadenando el dolor de la infección. Por otra parte el 1,2 DAG es el segundo mensajero que lleva a la liberación de ácido araquidónico por parte de la membrana celular induciendo de esta forma la síntesis de los mediadores de la inflamación de tipo derivados eicosanoides, al seguir el AA la ruta de la cicloxigenasa (sintetizando PG y Tx) y la ruta de la 5-Lipooxigenasa sintetizando los leucotrienos B4 (con función quimiotáxica sobre los neutrófilos) y los cisteinil-leucotrienos.

Recordemos que en la inflamación hay un aumento de la permeabilidad vascular y esto permite la salida de proteínas plasmáticas al intersticio, entre las proteínas que se extravasan tenemos las precalicreinas, el cininógeno plasmático o de alto peso molecular y el factor XII de la coagulación inactivo. Una vez en el intersticio el factor de Hágeman se activa (al contacto con superficies aniónicas), y de esta forma activa la precalicreinas, activándose el sistema calicreina-cinina a nivel del tejido injuriado.

En resumen la cininas (bradiquina y calidina) participan en la fisiopatología del dolor en los procesos inflamatorios no de forma directa, sino en forma indirecta al inducir a la síntesis de PG, TX, LT y al desencadenar los procesos de exocitosis de la sustancia P. Los primeros (PG, Tx y LT) no causan dolor sino hiperalgesia y las sustancia P si causa dolor al activar las terminaciones libres amielínicas. VER GRAFICO 215 CUADERNO NEGRO.

Prostaglandinas: La Participación de las PG en el dolor presente en la inflamación se debe a que en este proceso se produce aumento de la síntesis de mediadores eicosanoides entre estos las prostaglandinas E2 y la I2. Estas prostaglandinas poseen receptores en las terminaciones libres amielínicas de la primera neuronas del tracto espinotalámico, los cuales son receptores transmembrana acoplados a proteínas G, los cuales cuando se activan desencadenan cascadas de señalización celular que tienen como efecto neto la fosforilación de canales de sodio activándolos, lo que llevan al ingreso de sodio a la terminal libre lo cual lleva a que aumente la excitabilidad y aumentando la frecuencia de descarga, lo cual hace que el umbral de activación de estas fibras disminuya. A nivel del SNC la PgE2 desencadena la liberación del NTS excitatorio glutamato y la inhibición de la liberación del NTS  inhibitorio glicina, o sea las PG no causan dolor sino que causan hiperalgesia a nivel periférico y a nivel central.

Interleucinas: Su nombre se debe a que son proteínas sintetizadas por los leucocitos y que tienen como células diana los leucocitos (del griego inter: entre y leukos: blanco), lo cual es cierto pero no exacto porque existen células diferentes a los leucocitos que lo sintetizan como el endotelio, los timocitos y la médula ósea e incluso la IL-1 se sintetiza en todas las células nucleadas. Las interleucinas pro inflamatorias son las IL-1, IL-2, IL-6, IL8, IL 7 y la IL-17. 

La IL-1 induce exocitosis de sustancia P y Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina (CGRP) y la IL-6 induce la síntesis de la sustancia P.

La IL 1 también induce la síntesis vía NF-kB del receptor B1 de los metabolitos de la cininas (Des-Arg-BQ y Des-Arg-CD), el cual es un receptor inducible que está acoplado a la Proteína Gq y por tano tiene igual actividad biológica que el receptor B2 constitutivo para la BQ y CD.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α): El TNF-α participa en la génesis del dolor de la inflamación al inducir alodinia mecánica o sea que hace que estímulos que normalmente son indoloros al mediar el TNF-α estos estímulos se tornan dolorosos, desencadenando el dolor inflamatorio y neuropático. Recordemos que este TNF-α  es una de las primeras citocinas liberadas en la inflamación por el macrófago, junto con la IL-1. Esta alodinia mecánica es un efecto directo del TNF-α sobre el sistema nervioso a nivel periférico y a nivel central. A nivel periférico lo hace sobre las  terminaciones libres de las fibras nerviosas tipo C del tracto espinotalámico, las cuales poseen receptores TNFα-RI, receptores que al unirse su ligando (TNFα) activan la MAPK (Proteína Quinasa Activada por Mitógeno) la cual una vez activa fosforila directamente canales de sodio presentes en la membrana de la terminación nerviosa lo cual lleva al aumento de corrientes de sodio hacia el interior de la neurona causando el aumento de la frecuencia de descarga por cualquier estímulo. Este mismo TNFα pero ahora a nivel del SNC por medio de receptores presentes en las células de la glía activan la PKC la cual fosforila canales de K de sus membranas causando el bloqueo de la salida del K intracelular y se remueva el glutamato luego del estímulo, lo cual tiene como efecto neto la mayor vulnerabilidad neuronal.

Además el TNFα también participa en la génesis del dolor al inducir hiperestesia vía NF-kB que induce la expresión genómica de la sustancia P a  nivel de los ganglios simpáticos.

Clasificación de la inflamación aguda de acuerdo al tipo de exudado:

El exudado de la inflamación aguda varía de acuerdo a los componentes, lo cual depende de la naturaleza y gravedad de la lesión así como del órgano afectado, clasificándose en serosa, catarral, fibrinosa, purulenta, hemorrágica, mononuclear y eosinofílica.

Inflamación aguda serosa:

  • Contenido del exudado: Rico en plasma, escaso elementos formes, proteínas de bajo peso molecular (principalmente albúminas y globulinas, en menor cantidad fibrinógeno).
  • Tejidos afectados: Los serosos o sea tejidos de estructura laxa que tapizan cavidades naturales.
  • Ejemplo Ampolla por una quemadura.

Inflamación aguda catarral:

  • Contenido del exudado: Mucina o moco
  • Tejido afectado: Epitelios de las mucosas (nasal, bronquial, gastrointestinal)
  • Ejemplo: Bronquitis, catarro nasal.

Inflamación aguda fibrinosa:

  • Contenido del exudado: Rico en fibrina independientemente de los demás componentes.
  • Tejido afectado: Cuando se presenta en una mucosa (respiratoria o gastrointestinal) la fibrina coagula en la superficie formando una membrana por eso se llama inflamación membranosa. Cuando la membrana incluye el epitelio necrosado se denomina inflamación seudomembranosa.
  • Ejemplo Inflamación fibrinosa del pericardio secundaria a IAM o a carditis reumática. Inflamación seudomembranosa en la difteria y por medicamentos.

Inflamación purulenta o supurada:

  • Contenido del exudado: Rico en PMN destruidos (piocitos o células de pus), restos celulares (por gran destrucción del tejido celular por el agente etiológico y por enzimas liberadas por los neutrófilos destruidos) y bacterias. Cuando el pus se difunde a los tejidos vecinos sin encapsularse ni delimitaciones se denomina flebón. Cuando el pus se encapsula en tejido fibroso o membrana piógena o tejido de granulación se denomina absceso. Cuando el pus se acumula en una cavidad serosa se denomina empiema.

Inflamación Hemorrágica:

  • Contenido del exudado: Cuando la inflamación causa grave lesión de los vasos sanguíneos se presenta la salida de hematíes y por eso el exudado tiene carácter hemorrágico. Ejemplos son las neumonías por estafilococos, las infecciones por Rickettsias y la pancreatitis hemorrágica son entre otros.

Inflamación Mononuclear:

  • Contenido del exudado: Son inflamaciones agudas que desde el inicio posee infiltrados de mononuclearares en lugar de PMN (siendo que estos son típicas de las crónicas). La infección por fiebre tifoidea produce este exudado.

Inflamación eosinofílica:

  • Contenido del exudado: Son producidas por parásitos o por reacciones de hipersensibilidad como el asma.

Evolución de la inflamación aguda:

Resolución: Cuando el daño celular ha sido mínimo y es reversible, el tejido vuelve a ser funcional sin alteraciones ni secuelas, ejemplo: Neumonía lobar.

Fibrosis: Cuando un exudado fibrinoso o purulento tarda en reabsorberse, la fibrina actúa como estimulante de la proliferación de fibroblastos y células endoteliales, con lo que se da la organización fibrosa del exudado o trasformación fibrosa del exudado, con secuelas funcionales del tejido. Es común en inflamaciones con abundante exudado rico en fibrina o pus, como en inflamaciones de las serosas y como complicaciones de  bronconeumonías.

Regeneración: Cuando la lesión causa destrucción de un tejido cuyas células tienen la capacidad de regenerase, lo cual hace que el tejido sea regenerado completamente recuperando la funcionalidad sin dejar secuela ni lesión, como por ejemplo en el tejido epitelial o hematopoyético.

Reparación: Cuando la destrucción del tejido fue intensa o cuando el tejido está formado por células que no tienen capacidad de reproducirse o regenerarse (células permanentes), el tejido necrosado y perdido debe ser reparado con tejido conectivo. El proceso para la reparación se inicia con la producción de factores de crecimiento para fibroblastos y endotelio, por parte de los macrófagos presentes en la lesión, estos factores de crecimiento actúan sobre el tejido sano del borde de la lesión el cual produce un flujo de fibroblastos que van invadiendo de afuera a adentro el tejido necrosado. Los fibroblastos sintetizan fibronectina, proteoglicanos y fibras de colágeno I y III, que van a formar la sustancia fundamental del tejido conectivo neoformado. El factor de crecimiento endotelial induce la proliferación de células endoteliales en forma de “yemas”  sólidas que invaden el tejido conectivo neoformado y que a medida que lo hacen se van canalizando. En un principio las paredes de los vasos neoformados son muy finas, sangran con facilidad, que le dan un color rojizo y con aspecto granular al nuevo tejido y por eso se llama “tejido de granulación”. Luego de unos días los fibroblastos cambian morfológicamente su forma y adoptan forma de célula muscular lisa con la presencia de miofibrillas citoplasmáticas; cuya función es contraerse para reducir el tamaño del nuevo tejido. Con el tiempo aumenta la colágena intersticial y los fibroblastos se alargan y adelgazan haciendo que el tejido posea menos células y más colágeno. Luego los vasos neoformados en exceso se obliteran y se forma la cicatriz. Un ejemplo en las úlceras por presión.

 

INFLAMACIÓN CRÓNICA

Como su nombre lo indica es la que su evolución es prolongada con una duración de semanas, meses o hasta años, la cual se caracteriza por la proliferación de vasos sanguíneos (angiogénesis), proliferación de tejido conectivo (fibrosis) y la infiltración celular abundante de macrófagos y linfocitos.

La inflamación crónica puede ser consecuencia de:

a).- Una inflamación aguda con evolución tórpida, lo cual pude ser porque la inflamación es debida a un agente etiológico persiste o por una reabsorción incompleta del exudado o por una reparación lenta.

b).- Tras brotes repetidos de una inflamación aguda o

c).- Presentarse como una inflamación crónica desde un principio.

Cuando se presenta la inflamación crónica desde un principio sin que exista antecedente de infección aguda los agentes etiológicos pueden ser:

  • Infecciones por microorganismos intracelulares de baja toxicidad como Bacilo TBC, Bacilo de Hansen, Treponema Pallidum, hongos.
  • Exposición prolongada a material inerte no degradable como por ejemplo silicosis, asbestosis, cuerpos extraños como suturas, etcétera.
  • Trastornos autoinmunes como por ejemplo artritis reumatoide.

Por lo anterior la inflamación crónica se caracteriza por:

  1. Infiltrado celular de células mononucleares (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas).
  2. Proliferación de tejido conectivo dependiente de factores de crecimiento (fibrosis),
  3. Proliferación neovascular dependiente de factores de crecimiento (angiogénesis).

Un tipo de inflamación crónica es el granuloma; el cual es un cúmulo de macrófagos activados en forma de células epitelioides y células gigantes multinucleadas. Las células epitelioides son macrófagos que se tornan en células grandes con abundante citoplasma con grandes organelas (RER, aparato de Golgi y Vacuolas) que hace que parezca una célula secretora y no fagocítica; las cuales parecen células epiteliales gigantes de ahí su nombre. Cuando estas células epiteliodes se fusionan forman las células gigantes multinucleadas, las cuales pueden ser tipo cuerpo extraño cuando los núcleos están dispersos en el citoplasma o tipo Langerhans cuando están dispuestos en la periferia. Esta activación de los macrófagos en células epiteliodes y células gigantes multinucleadas para formar los granulomas se presenta en presencia de microorganismos difícilmente eliminable (Bacilo TBC, Bacilo de Hansen, Treponema Pallidum, hongos) y por mecanismos de hipersensibilidad.

SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SRIS)

El Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), es un síndrome o entidad clínica resultado de la activación del  Sistema Celular Inflamatorio (SCI) secundario a una patología de base subyacente. El SCI está formado por células y sus citoquinas (mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios). El SCI tiene por objeto proteger el organismo eliminando noxas, recuperar la homeostasis y reparar tejidos dañados, pero cuando la activación del SCI es sistémico se genera una tormenta de citoquinas dando origen al SRIS, entidad que puede llevar a falla multiorgánica hasta la muerte.

Causas del SRIS:

En términos simplistas podemos decir que cualquier agente exógeno o endógeno que cause inflamación en un tejido al generalizarse lleva al desarrollo de un SRIS, teniendo entre las principales causas las siguientes:

Infecciones sistémicas (sepsis, endotoxinas circulantes, tuberculosis, etcétera),

a) Procesos inflamatorios severos (pancreatitis aguda)

  • Enfermedad tromboembólica,
  • Enfermedades autoinmunes,
  • Choque de cualquier etiología (anafiláctico, etcétera)
  • Infarto agudo de miocardio,
  • Politraumatismo / Cirugía invasiva y cardiaca,
  • Hemorragia subaracnoidea,
  • Agentes físicos (radiaciones, quemaduras extensas),
  • Tóxicos químicos (drogas, pesticidas),
  • Neoplasias,
  • Síndrome hemofagocítico,
  • Hemodializados crónicos y
  • Venenos de escorpiones, arañas y serpientes.

Síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora  (SRAC):

Para poder entender la fisiopatología del SRIS se requiere conocer que la respuesta proinflamatoria del SRIS es controlada por una respuesta antinflamatoria, que lógicamente modula la expresión de las diferentes moléculas inflamatorias (citoquinas) y del daño que producen. El balance entre la respuesta proinflamatoria y el control por la antiinflamatoria marca la severidad y pronóstico del SRIS. Las moléculas antiinflamatorias son: a) Las Interleucinas 4, 10, 11 y 13, b) bloqueadores de receptores de interleucinas, c) Factor de crecimiento tipo B y d) Proteína  unidora de lipopolisacáridos. 

i.   Fases evolutivas del SRIS:

  • Fase uno o respuesta inflamatoria local:
  • Respuesta inflamatoria fisiológica local: con el fin de eliminar el agente causante de la inflamación, limitar la extensión del daño  y promover la resolución, la regeneración o la reparación del tejido lesionado.
  • Rápida respuesta por parte del Síndrome de Respuesta Antiinflamatoria Compensadora (SRAC): mediada por las IL-4, IL-10, IL-11 y IL-13, antagonistas de receptor de IL-1 y el factor de crecimiento B. Estas citoquinas del SRAC bloquean la presentación de antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos o sea que impiden el actuar de sistema de HLA tipo II a nivel de los macrófagos y por esta razón no se presenta la generación de anticuerpos y la generación de la cascada inflamatoria.
  • Por lo general los pacientes en esta fase se recuperan satisfactoriamente.

ii.  Fase 2 o respuesta inflamatoria sistémica inicial:

  • Se presenta en lesiones más graves tales como quemaduras extensas, procesos inflamatorios severos como la pancreatitis, etcétera,
  • Liberación de citoquinas al torrente sanguíneo: La respuesta inflamatoria sobrepasa el nivel local, lo cual causa la liberación de citoquinas al torrente sanguíneo lo cual desencadena el reclutamiento y activación de PMN (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), y una prueba de la presencia de citoquinas a nivel sistémico es la presencia de fiebre, por acción de citoquinas a nivel del hipotálamo (La IL 1β a nivel hipotalámico induce la expresión genética de la COX2 con la consiguiente síntesis de PGE2 y esta es la causante de la fiebre a nivel hipotalámico).
  • Inicia el aumento de la permeabilidad vascular por daño endotelial generalizado: lo cual lleva a aumento de la permeabilidad capilar que permite la “fuga” de fluido intravascular y  vasodilatación sistémica, lo cual lleva al síndrome de fuga capilar sistémica (SFCS) o síndrome de extravasación capilar sistémica o Síndrome de Clarkson, que lleva a hipovolemia con hemoconcentración y disminución de la perfusión tisular, manifestándose clínicamente con taquicardia,  hipotensión llegando hasta el choque, con edema y cianosis periférica; además se presenta la fuga del plasma de proteínas que causa hipoalbuminemia.
  • Activación plaquetaria.

Una vez controlado el proceso desencadenante del SRIS, los pacientes en esta fase pueden recuperarse satisfactoriamente gracias al equilibrio del SRAC o de no darse esta situación pueden evolucionar a la fase 3.

iii.  Fase 3 o respuesta inflamatoria sistématica masiva:

  • La etiología de base es igualmente grave,
  • Pérdida del equilibrio entre la respuesta inflamatoria y la antinflamatoria: La etiología de base puede o no estar controlada, porque esta etapa se debe a la pérdida del equilibrio entre la respuesta inflamatoria y la antiinflamatoria, quedando comandada por la inflamatoria la cual amplifica en forma no controlada de liberación de citoquinas.
  • Profundización del síndrome de fuga capilar sistémica o Síndrome de Clarkson: al  aumenta la permeabilidad vascular por daño endotelial directo, por cuanto los PMN reclutados causan el daño tisular por la liberación de ROS (estallido respiratorio) y liberación de proteasas, aumentado la hipotensión, el edema y la hipoxia tisular.
  • Hipotensión arterial refractaria: por la actividad sistémica del óxido nítrico (ON), dependiente de la sintetasa de ON inducible (iONS) en el endotelio vascular y músculo liso (no de la ONS constitutivas endoteliales y neuronales – eONS/nONS-), activados por citoquinas proinflamatorias. La vasodilatación con aumento de la permeabilidad sistémica por ON lleva a disminución del volumen circulante que lleva al choque el cual puede ser refractario al tratamiento con líquidos y vasoconstrictores (se requiere para su manejo medicamentos inotrópicos y aminas presoras).
  • Daño tisular multisistémico por déficit de ATP: Por bloqueo del ON sobre la citocromo oxidasa de la cadena trasportadora de electrones mitocondrial celular, impidiendo la formación de ATP llevando a daño tisular multisistémico que puede llevar a la muerte.
  • Coagulación intravascular diseminadas (CID): El TNF-α (sintetizado y  liberado principalmente por los macrófagos) actúa sobre el endotelio vascular causando el aumento de la expresión de selectina, moléculas de adhesión celular (ICAM, VCAM), y del ON; este TNF-α también inhibe la síntesis del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), de la trombomodulina, de la Antitrombina III (AT-III), de la proteína C y del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Entonces al activarse el factor III (factor tisular o tromboplastina tisular) el cual se libera en todo endotelio lesionado (como es este caso) se activa la vía extrínseca de la coagulación lo cual junto con la menor síntesis de factores anticoagulantes (trombomodulina, AT-III, Proteína C, TFPI) hace que el endotelio pasa de ser una superficie anticoagulante a una superficie procoagulante, facilitando la coagulación en la zona inflamada, que luego lleva a la CID.

En RESUMEN  esta etapa presenta una franca hipotensión con falla en el aporte de oxigeno tisular y microtrombosis vascular que agrava el cuadro el cual de no ser controlado lleva a disfunción orgánica múltiple (DOM) e inevitablemente a la muerte.

iv.   Fase 4 o inmunosupresión excesiva o parálisis inmunológica o ventana de la inmunodeficiencia o síndrome de respuesta antiinflamatoria:

  • Se presenta en etiologías de base graves como pancreatitis, quemaduras extensas, hemorragia exanguinante (masiva) y politrauma.
  • Fase de anergia e inmunosupresión: El aumento de la actividad de la IL-10 y el factor de crecimiento B llevan a que no haya expresión del sistema HLA II subtipos DR y DQ por parte de las células presentadoras de antígenos (no se sintetizan anticuerpos por falla) y también se presenta disminución de la síntesis de citoquina inflamatorias (por bloqueo de los PMN y los monocitos), lo cual lo hace susceptible de todo tipo de infecciones.
  • La mayoría de estos pacientes sucumben ante infecciones, otros presentan reversión de la inmunoparálisis al parecer por bloqueo en la producción de IL-10 y aumento de la producción de IL-1 e IL-6 y FNT-α. Estos pacientes se benefician del uso de INF-ϒ.

v.  Fase 5 o Disonancia inmune.

  • Se presenta en el gran quemado,
  • Se presenta una respuesta proinflamatoria persistente y amplificada asociada a una respuesta antiinflamatoria de las mismas características.
  • Presentan sepsis que no se controla con los antibióticos.
  • Se presenta invariablemente Disfunción Orgánica Múltiple (DOM) y el paciente por lo general fallece por DOM o sepsis grave.

Diagnóstico:

Es la presencia de dos o más de los siguientes criterios:

  • Hipertermia (> 38°C) o hipotermia (< 36°C),
  • Taquipnea (> 20 rpm) o PaCO2 < 30 mmHg.
  • Taquicardia (> 90 lpm en adultos y > 150 lpm en niños) y
  • Leucocitosis (> 12.000 leucocitos / mm3) o leucopenia (< 4.000 leucocitos / mm3) o desviación a la izquierda (recuento de neutrófilos inmaduros > 10%).

 

SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y CHOQUE SEPTICO

INTRODUCCIÓN E HISTORIA:

La palabra sepsis, deriva del griego “sipsis” que quiere decir putrefacción”. Antes de 1992 la definición de sepsis era confusa inclusive los términos infección, sepsis, septicemia y bacteremia se utilizaban como sinónimos. En 1.992 se incluyó el concepto de Síndrome de  Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) o SIRS por la sigla en inglés de Systemic Inflammatory Response Syndrome, lo cual permitió realizar una mejor definición de sepsis por cuanto se definió que los SIRS debidos a una infección se denominaban sepsis, mientras que los que no se debían a una infección se denominan simplemente SIRS (por ejemplo secundarios a quemaduras, politraumatismos, cirugía, pancreatitis entre otros).

 

DEFINICIONES:

Sepsis: Es un SIRS debido a la presencia posible (supuesta) o documentada de una infección.

Sepsis grave: Es una sepsis donde existe una disfunción orgánica aguda o hipoperfusión tisular.

Choque séptico: Es una sepsis grave donde la hipotensión persiste a pesar de una adecuada reanimación mediante fluidos.

Choque séptico refractario: Es el choque séptico que luego de 1 hora de tratamiento no responde a la fluidoterapia ni a los fármacos vasopresores.

Hipotensión inducida por sepsis:  Se define como la PAS < de 90 mmHg o una PAM < de 70 mmHg o la disminución de la PAS > de 40 mmHg o una PAS menor a 2 desviaciones estándar por debajo de lo normal para la edad, en ausencia de otras causas de hipotensión.

Hipoperfusión tisular inducida por sepsis: es la hipotensión inducida por sepsis que persiste luego de la sobrecarga líquida inicial o la concentración de lactato en sangre ≥ 4 mmol/L (36 mg/dL).

 

EPIDEMIOLOGIA:

La incidencia de la sepsis, la sepsis severa y el choque séptico (principalmente las dos últimas) ha venido aumentando debido al aumento de pacientes añosos por la mayor expectativa de vida, a más casos de inmunosupresión, por el aumento de los microorganismos resistentes a más antibióticos, por aumento del uso de procedimientos invasivos, entre otros.

Según el documento de la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis (SSC)  del año 2012 la prevalencia de los pacientes con sepsis grave que presentan hipotensión y además un lactato en sangre ≥ 4 mmol/L (36 mg/dL) es del 16,6% de los casos, los que solo presentan hipotensión es del 49,5% de los casos y los que solo registran lactato elevado es del 5,4% de los casos. A su vez la mortalidad para los primeros es registrada en el 46,1%, para los segundos del 36,7% y para los terceros del 30%.

La mortalidad de sepsis grave y choque séptico se resumen en el siguiente cuadro tomado del estudio: “The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis”:

LEVY, Mitchell M. ET ALL. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. En: Intensive Care Med. (2010) 36:222–231. DOI 10.1007/s00134-009-1738-3

Para el caso de sepsis en niños la mortalidad es mucho menor siendo solo del 2 al 10%.

 

Fisiopatología:

Ver fisiopatología de la inflamación y del Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS).

Causas y factores de riesgo:

Solo el 42% de los pacientes con SIRS tienen infecciones documentadas microbiológicamente y en el caso de sepsis grave o choque séptico la documentación microbiológica de la infección es solo del 70%.

La fuente de la infección en la sepsis grave tiene su origen en orden decreciente en el pulmón, abdomen, tracto urinario y bacteremia primaria.

Como ya se anotó arriba y para complementar, la incidencia de sepsis, sepsis grave y choque séptico ha venido en aumento por los siguientes factores de riesgo:

a).- Pacientes añosos, por mayor expectativa de vida.

b).- Aumento de pacientes con estados de inmunodeficiencia:

  • SIDA / VIH.
  • Terapia con fármacos inmunosupresores y citotóxicos.
  • Enfermedades malignas.
  • Diabetes Mellitus.
  • Alcoholismo.
  • Trasplantados.
  • Mal nutrición.
  • Agranulocitosis.
  • Aesplenia.
  • Deficiencia del complemento o de inmunoglobulinas.

c).- Aumento de resistencia bacteriana a los antibióticos.

d).- Aumento en el uso de procedimientos invasivos en diagnóstico y manejo clínico.

e).- Incremento en la agudeza diagnóstica de los médicos.

 

DIAGNÓSTICO DE SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y CHOQUE SÉPTICO:

A todo paciente gravemente enfermo y con posible infección, debe realizarse de rutina una revisión sistemática con el fin de detectar precozmente la sepsis grave y de esta forma iniciar el tratamiento lo antes posible.

a).- Criterios diagnósticos:

Para conocer la totalidad de las variables de los criterios diagnósticos de sepsis, sepsis grave y choque séptico debemos realizar la historia clínica completa (anamnesis, revisión por sistemas, antecedentes y examen físico) y además practicar exámenes de laboratorio junto con procedimientos diagnósticos.

Los criterios para el diagnóstico de sepsis han cambiado desde el año 2.012 hasta la fecha así:

Antes del año 1992, como ya se anotó al inicio, la definición de sepsis no era clara, pero a partir de ese año con la definición del Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), se definió la sepsis como la presencia de dos (2) o más de las condiciones que definen el SRIS asociados a infección documentada o sospechosa en sangre o en otro tejido. O sea en otras palabras es la presencia de dos (2) o más de los siguientes criterios que sean secundarios a una infección:

  • Hipertermia (> 38°C) o hipotermia (< 36°C),
  • Taquipnea (> 20 rpm) o PaCO2 < 32 mmHg.
  • Taquicardia (> 90 lpm en adultos y > 150 lpm en niños o mayor de 2 desviaciones estándar respecto de la edad) y
  • Leucocitosis (> 12.000 leucocitos / mm3) o leucopenia (< 4.000 leucocitos / mm3) o desviación a la izquierda(recuento de neutrófilos inmaduros o bastones > 10%).

Para el año 2.012 el criterio para el diagnóstico de sepsis cambio, de acuerdo al consenso de la  “Campaña sobreviviendo a la sepsis: recomendaciones internacionales para el tratamiento de sepsis grave y choque septicémico, 2012”,  en la cual se definió que el criterio para el diagnóstico de sepsis era la infección documentada o sospechosa en sangre o en otro tejido más la presencia de uno de los siguientes factores: (Fuente: Critical Care Medicine, February 2013 • Volumen 41 • Number 2 DOI: 10.1097/CCM.0b013e31827e83af  // http://www.sccm.org/Documents/SSC-Guidelines.pdf)

Variables generales:

  • Fiebre (temperatura > 38,3°C en adultos o 38,5°C de temperatura rectal en niños).
  • Hipotermia (temperatura base < 36°C en adultos o 35°C de temperatura rectal en niños).
  • Frecuencia cardíaca > 90/lpm o más de dos desviaciones estándar por encima del valor normal según la edad (en niños hipotérmicos puede no observarse).
  • Taquipnea
  • Estado mental alterado.
  • Edema importante o equilibrio positivo de fluidos (> 20 mL/kg durante más de 24 h).
  • Hiperglucemia (glucosa en plasma > 140 mg/dL o 7,7 mmol/l) en ausencia de diabetes.

Variables inflamatorias:

  • Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos > 12.000unidades/mm3).
  • Leucopenia (recuento de glóbulos blancos < 4 000 unidades/mm3).
  • Recuento de leucocitos con más del 10% de formas inmaduras.
  • Proteína C reactiva en plasma superior a dos desviaciones estándar sobre el valor normal.
  • Procalcitonina (PCT) en plasma superior a dos desviaciones estándar sobre el valor normal.

Variables hemodinámicas:

Hipoperfusión inducida por sepsis o sea una presión arterial sistólica (PAS) < 90 mm Hg, PAM < 70 mm Hg o una disminución de la PAS > 40 mm Hg en adultos o inferior a dos desviaciones estándar por debajo de lo normal según la edad.

Variables de disfunción orgánica:

  • Hipoxemia arterial (PaO2/FiO2 < 300).
  • Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total en plasma> 4 mg/dL).
  • Íleo (ausencia de borborigmos).
  • Oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos 2 horas a pesar de una adecuada reanimación con fluidos).
  • Aumento de creatinina > 0.5 mg/dL.
  • Anomalías en la coagulación (INR > 1,5 o TPTa > 60 s).
  • Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000unidades/mm3).

Variables de perfusión tisular:

  • Hiperlactatemia (> 1 mmol/L).
  • Reducción en llenado capilar o moteado.

En la población pediátrica los criterios para el diagnóstico de sepsis son:

  • Signos y síntomas de inflamación e infección con hipertermia o hipotermia y taquicardia.
  • Uno de las siguientes indicaciones de función orgánica alterada: Estado mental alterado, hipoxemia, aumento de nivel de lactato en suero o pulso saltón.

En este mismo año 2.012 en el mismo consenso se definió también sepsis grave como la hipoperfusión tisular o disfunción orgánica inducida por sepsis, donde se presente cualquiera de las siguientes condiciones que se cree esté asociado a una infección:

  • Hipotensión inducida por sepsis.
  • Lesión pulmonar aguda con PaO2/FiO2 < 250 con ausencia de neumonía como foco de infección.
  • Lesión pulmonar aguada con PaO2/FiO2 < 200 con neumonía como foco de infección.
  • Bilirrubina total > 2 mg/dL (34,2 µmol/L).
  • Diuresis < 0,5 ml/kg/h durante más de 2 h a pesar de una reanimación adecuada con fluidos.
  • Creatinina > 2,0 mg/dL (176,8 µmol/L).
  • Coagulopatía (INR > 1,5).
  • Recuento de plaquetas < 100.000 unidades/mm3.
  • Lactato por encima de los límites máximos normales de laboratorio.

Recientemente en el año 2016 se llevó a cabo El Tercer (3er) Consenso Internacional de Definiciones para Sepsis y Shock Séptico, donde se definió como criterio para el diagnóstico de sepsis: La infección documentada o sospechosa en sangre o en otro tejido más un puntaje de 2 en la disfunción de cualquiera de los órganos contenidos en los criterios de la tabla de la Evaluación del Fracaso Orgánico Secuencial con sigla en inglés de SOFA por Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) así: (Fuente JAMA. 2016; 315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287)

b).- Exámenes de laboratorio y ayudas diagnósticas:

b.1) Analíticas necesarias para evaluar criterios diagnósticos:

De acuerdo a las recomendaciones de la “Campaña Sobreviviendo a la Sepsis” –SSC-, para evaluar los criterios diagnósticos (descritos antes) debemos practicar como mínimo los siguientes exámenes de laboratorio y procedimientos, teniendo en cuenta las recomendaciones dada por la SSC (entre paréntesis):

  • Cuadro hemático completo.
  • Glicemia
  • PCR. Los valores aumentados solo indican que existe un SIRS, pero no diferencian la causa pudiendo ser de origen infeccioso (sepsis grave o choque séptico), postoperatoria, pancreatitis u otras causas de choque.
  • Procalcitonina (PCT). Al igual que la PCR los valores aumentados tienen poca especificidad sobre el origen del SIRS.
  • Creatinina sérica.
  • Pruebas de coagulación incluyendo el INR.
  • Bilirrubinas totales.
  • Lactato sérico (se debe tomar esta prueba en las 3 primeras horas luego de identificada la posible sepsis y luego un control a las 6 horas en caso de estar elevado en la primera prueba).
  • Medición de la PVC (Se recomienda su medición en todo caso de sepsis grave, pero se hace OBLIGATORIA SU TOMA dentro de las 6 primeras horas luego de identificada la posible sepsis en caso de que la hipotensión arterial persista a pesar de la reanimación con líquidos o en caso que la medición inicial de lactato sérico se encuentre valores aumentados ≥ a 4 mmol/L o sea  ≥ 36 mg/dL).
  • Gases arteriales que incluyan ScvO2 y SvO2, (se toma tiene iguales criterios que para la PVC).

Nota: A pesar de la poca especificidad de la PCR y la PCT, de todas maneras valores de PCR > a 20 mg/mL asociados a valores de PCT > a 2 ng/mL, junto con leucocitosis o leucopenias son muy sugestivas de infecciones bacterianas y en caso contrario son sugestivas de infecciones virales. Pacientes con niveles de PCR y PCT menores a éstos valores  (20 mg/dL y 2 ng/dL respectivamente) con infecciones bacterianas solo se observan en el 1 a 2% de los casos. De todas formas la PCR se considera un marcador muy precoz que vale la pena tener en cuenta, aunque están en estudios marcadores precoces más específicos como la IL-8 y el factor Disparador (desencadenador) de Receptor Expresado en Células Mieloides con sigla en inglés TREM-1 de Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells.  

b.2).- Otras analíticas y ayudas diagnósticas:

b.2.1).- Tinción de gram: Son útiles para determinar si el resultado de los cultivos darán a conocer patógenos, para orientar el tratamiento empírico de antibióticos y en el caso de las muestras de vías respiratorias para determinar si hay células inflamatorias presentes (más de 5 PMN/campo de alta resolución y menos de 10 células escamosas/campo de baja resolución).

b.2.2).- Cultivos microbiológicos de muestras orgánicas en función del foco: Toma de muestras de los posibles focos infecciosos antes de iniciar el tratamiento antibiótico, siempre y cuando la toma del cultivo no retrase más de 45 minutos el comienzo de la administración de antibióticos. En caso que las muestras no puedan procesarse inmediatamente pueden congelarse o refrigerarse.

  • : Se deben tomar mínimo dos hemocultivos (uno en botella de aerobios y otra de anaerobios), de sitios diferentes con un intervalo de tiempo de 5 a 15 minutos, en todos los casos sin importar el posible foco infeccioso, antes de administrar antibióticos (se debe tomar esta prueba en las 3 primeras horas luego de identificada la posible sepsis), debemos tener en cuenta que la esterilización de los hemocultivos es muy rápida dentro de las primeras horas luego de la administración de la primera dosis de antibióticos. En caso que el paciente posea un catéteres de acceso venoso permanente durante más de 48 horas, se debe tomar un hemocultivo de cada uno de los accesos venosos que posea el paciente (en particular debe tomarse de los catéter que posean signos de inflamación, con indicios de formación de trombos o de disfunción del catéter). Todo paciente con temperatura mayor a 38,3°C o menor de 36°C debe tomarse hemocultivo. El volumen de sangre de la muestra para hemocultivo debe ser ≥ a 10 mL.
  • Foco respiratorio: Sangre (hemocultivo, serología frente a bacterias atípicas y virus), esputo (tinción de gram y cultivo), secreciones traqueobronquiales en posibles sepsis por neumonías asociadas a respirador (cultivo, tinción de gram), líquido pleural (tinción de gram y cultivo). Se sugiere determinaciones antigénicas en orina de S. Pneumoniae y L. Pneumophila.
  • Foco abdominal: Sangre (hemocultivo), material purulento o colecciones abdominales obtenidas por drenaje percutáneo guiado por imágenes diagnósticas u obtenidas en el lecho quirúrgico (tinción de gram y cultivo).
  • Foco urológico: Sangre (hemocultivo), orina obtenida espontáneamente o por sonda o por punción suprapúbica (urocultivo), material purulento obtenido mediante manipulación urológica interna o externa (tinción de gram y cultivo).
  • Foco piel y partes blandas: Sangre (hemocultivo), muestras de tejidos por biopsias de fondo de heridas  o de aspiración de secreciones frescas de la úlcera o herida (tinción de gram y cultivo).
  • Foco dispositivo intravascular: Sangre (hemocultivo) tomándose dos muestras en forma simultánea, una extraída a través del catéter (o catéteres) y otra de otra localización percutánea (cuando hay varios catéter se debe tomar un hemocultivo de cada catéter); diferencias superiores a dos (2) horas entre el tiempo de crecimiento del hemocultivo obtenido del catéter sobre otro cultivo periférico, sugiere infección relacionada con el catéter. Se debe remitir para estudio (cultivo) los 5 últimos cm del catéter extraído.
  • Foco en el sistema nervioso central: Sangre (hemocultivo), LCR (tinción de gram, detección antigénica y cultivo), material drenado de absceso cerebral en forma percutánea o cirugía estereotáxica (tinción de gram, tinción de Ziehl y cultivo). En pacientes con absceso cerebral de causa desconocida solicitar análisis para VIH.

2. b. 3).- Análisis de 1,3 β – D - glucano: El glucano es un componente de la pared celular fúngica, del tipo de los polisacáridos formado por moléculas de glucosa unidas por enlaces (1→3) β y (1→6) β. Cuando existe infección fúngica por Cándida, Aspergillus y Neumocistis, se libera al plasma 1,3 β- D- glucano, y debido a que el ser humano no posee enzima glucanasas su eliminación es muy lenta. Este análisis está sugerido cuando se requiera hacer diagnóstico diferencial con infección fúngica (es particular por cándida), pero una prueba positiva solo puede consideraras un marcador de infección fúngica, sin que permita identificar el agente etiológico, por tanto tiene buena sensibilidad pero baja especificidad.

2. b. 4).- Análisis de anticuerpo manano y antimanano: El manano es un componente de la pared celular fúngica, del tipo de los polisacáridos formado por moléculas de manosa unidas por enlaces (1→2) α, (1→3) α y (1→6) α. Este polisacárido se encuentra unido a proteínas, denominado entonces manoproteínas, y se localizan en la parte externa de la membrana celular fúngica, dentro de los hongos que poseen manano en su estructura tenemos la Cándida albicans y del Aspergillus. Cuando existen infecciones por hongos que poseen la manano, este polisacárido es liberado al plasma, los cuales pueden ser detectados mediante una prueba de ELISA, prueba que detecta al manano como un antígeno. Esta prueba tiene una baja sensibilidad (40% de la infecciones) pero tiene buena especificidad (98%). Por su parte cuando se libera la manano en el plasma se genera la síntesis de anticuerpos, y entonces podemos medir la cantidad de anticuerpos anti-manano, sin embargo el uso de esta prueba es controversial porque carece de valor diagnóstico, debido a que ante la presencia de anticuerpos anti-manano no es posible discriminar entre anticuerpos debidos a colonización fúngica (en particular de cándida) o de una infección fúngica.

2. b. 5).- Reacción en cadena de la polimerasa, espectroscopia de masas o micromatrices: Estos métodos moleculares pueden ser útiles para la determinación rápida de patógenos (antes de resultados de los cultivos) y determinación de resistencia a los antibióticos (antes de los antibiogramas). También pueden ser útiles cuando fue necesario iniciar los tratamientos empíricos de antibioticoterapía antes de tomar los cultivos correspondientes y se disponga de ellos.

 

TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE:

A).- Reanimación inicial:

Todo paciente con hipotensión tisular inducida por sepsis (hipotensión que persiste luego de sobrecarga líquida inicial o concentración de lactato en sangre ≥ 4 mmol/L  o 36 mg/dL), debe iniciar la reanimación inmediatamente sea identificada (junto con el ingreso a UCI). Recordemos que durante las primeras horas de la sepsis grave existe un estado de vasodilatación, trasudación de fluidos, disminución de la ingesta oral y aumento de pérdidas insensibles que en su conjunto llevan a un estado de hipovolemia.

La reposición con fluidos es esencial para evitar el desarrollo de la isquemia tisular y la falla multiorgánicas subsiguiente. En la reanimación inicial debemos tener en cuenta:

1).-   Los objetivos fisiológicos de la reanimación inicial en pacientes adultos en las primeras 6 horas, estrategia denominada tratamiento temprano dirigida al objetivo, deben lograr:

  • Una PVC de 8 a 12 mmHg.
  • Una PAM ≥ 65 mmHg.
  • Una diuresis > a 0,5 ml/Kg/hora.
  • Una Saturación de oxígeno en la vena cava superior o Saturación de oxigeno venoso central (ScvO2) del 70% o una Saturación de oxígeno venosa mixta o Saturación de oxígeno en la arteria pulmonar (SvO2) mayor de 65%.

Recordemos que la Presión Venosa Central (PVC) da una idea aproximada del estado hemodinámico porque ésta depende del gasto cardiaco y del retorno venoso (precarga), siendo un marcador del estado de la volemia intravascular y respuesta a fluidos; mientras que la ScvO2 y la SvO2 dan una idea aproximada del consumo de oxígeno a nivel tisular o sea evalúan la hipoxia.

En pacientes con ventilación mecánica y en los que existe una distensibilidad ventricular reducida preexistente (que se conocía previamente) se debe tener una meta de PVC más alta, entre los 12 y 15 mmHg, con el fin de poder lograr vencer el impedimento de llenado. Debemos tener en cuenta también que en pacientes con Hipertensión pulmonar preexistente, presentan elevaciones de la PVC sin que se correlacione exactamente con el estado de volumen intravascular.

2).- En pacientes con altos niveles de lactato en sangre, se debe normalizar el lactato, por ser un indicador de hipoperfusión tisular. En caso de no estar disponible las saturaciones venosas (ScvO2 y la SvO2) podemos utilizar el análisis de lactato sérico como criterio de valoración de la hipoxia, para cumplimiento de objetivo en las primeras 6 horas de reanimación inicial, con meta de disminución ≥ al 20% cada 2 horas durante las primeras 8 horas.

3).- Los objetivos en los niños y neonatos cambian, siendo los siguientes:

  • Llenado capilar de ≤2 segundos,
  • Presión arterial normal para la edad,
  • Frecuencia cardiaca normal para edad,
  • Frecuencia respiratoria normal para edad,
  • Extremidades tibias,
  • Gasto urinario 1 ml/kg/hora,y
  • Estado mental normal.

Una vez logrados estos objetivos se debe buscar una SvcO2 mayor o igual al 70% y un índice cardíaco entre 3,3 y 6,0 ≥ L/min/m2. Los niveles de lactato no son fiables por cuanto estos pacientes presentan lactano normal con choque séptico.

Para lograr los objetivos fisiológicos en las primeras 6 horas de la reanimación inicial se debe:

  • Establecer acceso venoso periférico. En adultos y niños, pero en caso de dificultad en éstos últimos podemos usar acceso intraóseo para cristaloides e infusión de inotrópicos; y para los antibióticos en caso de no poseer acceso venoso inmediato (por dificultades propias de la técnica en neonatos e infantes menores), pueden ser administrados IM o incluso oral (de ser tolerados) hasta cuando se disponga la vía venosa.
  • Reposición del volumen intravascular en caso de hipotensión o de valores de lactato sérico mayores a 4 mmol/l (36 mg/dl): Con cristaloides solución salina fisiológica al 0.9% a dosis de 30 ml/Kg para administrar en 30 minutos. En caso que no aumente la PAS o la PAM en más de un 10% o no se disminuya la FC en más del 10% o no mejore el estado mental o no mejore la perfusión periférica o no mejore el gasto urinario, se deben administrar bolos adicionales a la misma dosis y a la misma velocidad hasta un total de 3 a 5 litros, dependiendo la presencia de edema intersticial. Luego de los bolos y una vez llegado a la dosis máxima, se debe continuar con un manejo conservador de fluidos mediante un balance neutro o negativo (dependiendo la presencia de edema intersticial o no) por dos días como mínimo.

Este manejo de fluidos debe realizarse como máximo antes de 3 horas de haber realizado el diagnóstico. En algunos pacientes puede ser mayor y más rápida la necesidad de fluidos. La administración de fluidos debe continuar siempre y cuando exista una mejora hemodinámica basada en variables dinámicas (variación del volumen sistólico durante la ventilación mecánica o la elevación pasiva de las piernas en pacientes que respiran espontáneamente o cambio de tensión diferencial) o cambio en variables estáticas (TA y FC). NO USAR HIDROXIETILALMIDON (Hydroxyethyl Starch –HES-), el cual es un expansor artificial y coloidal del plasma obtenido a partir del almidón de maíz el cual está en concentraciones del 6% (iso-oncótico o sea que el aumento del volumen plasmático intravascular es igual al volumen perfundido) y al 10% (hiperoncótica en la cual el aumento del volumen plasmático intravascular excede al volumen perfundido), este coloide solo está indicado en hipovolemia por hemorragia aguda, cuando el tratamiento con expansores plasmáticos tipo cristaloides no es adecuado. El uso de hidroxietilalmidón en pacientes con sepsis grave tiene mayor riesgo de insuficiencia renal aguda y  mayor mortalidad. Entre los nombres comerciales del expansor hidroxietilalmidón tenemos Hemohes®, HES ®, Isohes®, Hespan ®, Plasmavolume®, Volulyte® y Volumen®.

En pediatría la dosis del cristaloide solución salina normal (isotónica) son bolos de 20 cc/kg o coloide hasta 60 cc/kg en 5 a 10 minutos, hasta que se revierta la hipotensión, se aumente el gasto urinario, mejore la perfusión capilar, se estabilice la frecuencia cardiaca y se mejore el estado de consciencia, a menos que se desarrollen estertores o se presente hepatomegalia, caso en el cual debe suspenderse y la reanimación debe continuarse con inotrópicos.

  • : La albumina tiene una capacidad expansora del plasma 2 veces mayor que los coloides (como el hidroxietilalmidón) y 30 veces más expansora que los cristaloides, por esta razón se considera buena expansora del plasma, siempre y cuando no exista alteración de la permeabilidad vascular, por lo cual no veo que sea muy útil en el paciente crítico con sepsis grave por cuanto este lógicamente posee una alteración de la permeabilidad vascular. Puede utilizarse cuando se requieren cantidades importantes de cristaloides, pudiéndose usar el equivalente de cristaloide en albumina a dosis de esta de 20 gr (20%) cada 8 horas por 3 días. Sin embargo su utilización no ha logrado demostrar resultados concretos que muestren la ventaja de utilizarla en lugar de cristaloides. La hipoalbuminemia en el paciente crítico no tiene gran peso para el control de la presión oncótica porque la disminución de esta proteína en el plasma es reemplazada por otras, como son las proteínas reactantes de fase aguda y las inmunoglobulinas. Por otra parte debido a que en los pacientes críticos la hipoalbuminemia es debido al aumento de la permeabilidad vascular (la cual pude en la sepsis estar aumentada hasta en 300 veces), la corrección de ésta con el suministro de albúmina exógena es transitorio porque ésta nuevamente escapa al espacio intersticial. Parece medianamente claro que la administración de albúmina en pacientes con permeabilidad capilar normal podría resultar beneficiosa, pero esto no parece aplicable en presencia de una permeabilidad aumentada, como en la mayoría de los pacientes críticos, especialmente con sepsis. Un riesgo de la corrección de la volemia con albumina es el daño a la función pulmonar y cardiaca, cuando esta se realiza en forma acelerada al poderse aumentar la volemia fácilmente hasta en 4 veces. Administrar albúmina al 5% en pacientes sépticos aumenta el volumen extracelular en un 224% (122% de volumen plasmático y 102% de volumen intersticial), e infundir solución salina fisiológica causa una expansión del volumen extracelular en un 103% (21 de volumen plasmático y 83% de volumen intersticial), sin embargo no existe diferencias significativas en variables hemodinámicas como entrega de oxígeno, índice cardíaco, PAM y Presión de oclusión de capilar pulmonar (PAOP) al utilizar cualquiera de ambos fluidos. Además al administrar albúmina en pacientes sépticos se produce una acumulación de esta en el espacio intersticial, por el aumento de la permeabilidad vascular ya explicado,  dificultando el manejo del edema y peor si tenemos en cuenta que en estos pacientes existe una disfunción del flujo linfático, lo cual agrava el edema. Por todo la anterior de acuerdo al documento de la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis, hace una recomendación de bajo nivel para el uso de la albúmina cuando los pacientes requieran cantidades importantes de cristaloides.
  • : El objetivo es mantener una PAM ≥ 65 mmHg.

Están indicados en los siguientes casos:

  • Cuando la hipotensión no responde luego de 6 horas de iniciada la reanimación inicial con fluidos, lo cual se manifiesta con una PAM < a 65 mmHg.
  • Cuando la hipotensión es potencialmente mortal se requiere el manejo de vasopresores, así no se haya resuelto el problema de hipovolemia, aunque resaltamos que la reanimación con fluidos es preferible y deseable al uso de vasopresores. Por debajo de una PAM < 65 mmHg se pierde la autorregulación de lechos vasculares críticos y la perfusión se torna linealmente dependiente de la presión. Sin embargo debe tenerse en cuenta los antecedentes del paciente en el manejo de las cifras tensionales, de tal suerte que un paciente hipertenso o con arteriosclerosis previa tal vez requiera manejar cifras de PAM superiores o un paciente normotenso joven puede tolerar cifras un poco menores; por eso se debe tener en cuenta otros criterios de evaluación como son: concentración de lactato sérico, perfusión cutánea, estado mental y gasto urinario.
  • Una TAD muy baja también es indicación de vasopresores.

La terapia vasopresora recomendada es:

  • : Es el vasopresor de primera elección, el cual está indicado en casos de hipotensión con riesgo vital (PAD < a 40 mmHg) o cuando no se ha logrado una PAM  ≥ 65 mmHg luego de la administración de 2 litros del cristaloide SSN al 0,9% a dosis de 0.01 mcg/kg/minuto, sin interrumpir la administración de fluidos. El aumento de la PAM y del gasto cardiaco se debe principalmente a la vasoconstricción periférica, en menor proporción al aumento de la frecuencia cardiaca y en última instancia al aumento del volumen sistólico, siendo de todos modos menos el aumento de la FC y del gasto cardiaco que el causado por la dopamina. La norepinefrina es más potente y efectiva que la dopamina para revertir la hipotensión.
  • , como adición a la norepinefrina o como sustituto en primera opción de ésta cuando se requiera. Debido a que por estimulación de los receptores β2 adrenérgicos de la fibra muscular esquelética aumenta la producción de lactato, cuando se usa epinefrina no puede ser usado los niveles de lactato para guiar la reanimación. Otro efecto indeseable es su acción deletérea sobre la circulación visceral. La dosis en pediatría es de 0,05 a 0,3 mcg/Kg/minuto.
  • a bajas dosis de 0.03 UI/minuto, se puede usar como politerapia junto con la norepinefrina cuando se requiere para lograr la meta de la PAM o cuando se desea disminuir la dosis de norepinefrina, aunque ya se ha demostrado que no existe diferencia entre el tratamiento de solo norepinefrina (cuando la dosis es menor de 15 mcg/min) y la asociación de norepinefrina y vasopresina a esta dosis cuando la dosis de norepinefrina es < de 15 mcg/min.  No se recomienda la vasopresina como vasopresor inicial ni como vasopresor único, ni se recomienda dosis mayores de 0.03 UI/minuto, porque dosis mayores se asocia con isquemia miocárdica, digital y visceral. Dosis mayores deben ser reservadas como medicamento de rescate en caso de fracaso en la PAM con otros vasopresores. La vasopresina endógena aumenta sus concentraciones en el choque séptico temprano pero luego disminuye al rango normal a las 24 a 48 horas, aunque continúe el choque, lo cual se denomina deficiencia relativa de vasopresina, porque se esperaría que en presencia de hipotensión por el choque se encontraran cifras elevadas de vasopresina. Un análogo de la vasopresina es la terlipresina.
  • La dopamina, no debe ser de uso rutinario y solo se debe usar como agente vasopresor alternativo a la norepinefrina en caso de pacientes con riesgo bajo de taquiarritmias y bradicardia absoluta o relativa. El aumento de la PAM y del gasto cardiaco por parte de la dopamina se debe a un aumento del volumen sistólico y al aumento de la frecuencia cardiaca; por esta razón es útil en pacientes con función sistólica deteriorada pero causa más taquicardia y es más arritmógena que la noerpinefrina. Se ha comprobado que la dopamina de baja dosis no realiza protección renal, cuantificado mediante resultados primarios o sea por creatinina, gasto urinario, necesidad de diálisis o tiempo para recurar la función renal normal; ni tampoco cuantificado por resultados secundarios o sea supervivencia al alta de UCI, hospitalaria o la presencia de arritmias. En pediatría la dosis es hasta 10 mcgr/Kg/minuto.
  • La fenilefrina: Debido a que su mecanismo de acción es al actuar sobre receptores α adrenérgicos lógicamente es el vasopresor que menos aumento de la frecuencia cardiaca produce, pero puede reducir el volumen sistólico y por eso solo se recomienda su uso en choque séptico cuando la norepinefrina se asocie con arritmias graves, o a gasto cardiaco alto y presión arterial continua baja o como medicamento de rescate cuando la combinación de vasopresores/inotrópicos y vasopresina de baja dosis no logren el objetivo de PAM. La fenilefrina a bajas dosis puede ser efectiva para el aumento de la PA cuando otros vasopresores presentan resistencia.
  • Catéter arterial para monitoreo de la PA en pacientes con vasopresores. En estado de choque el uso de tensiómetro de manguito no es confiable para la toma de la PA y por eso debemos instalar en los pacientes que requieren vasopresores un catéter arterial lo antes posible.

B).- Tratamiento antiinfeccioso sistémico antibiótico, antifúngico y antiviral:

b.1).- Tratamiento antibiótico:

b.1.1).- Inicio de terapia antibiótica empírica:

La evidencia indica que se debe iniciar la antibioticoterapia empírica vía venosa dentro de la siguiente hora de haber realizado el reconocimiento de la sepsis grave o el choque séptico (o en todo caso antes de las 3 horas). En caso de choque séptico cada hora de retraso en el inicio de la antibioticoterapia se asocia a un aumento de la  mortalidad. Entre los criterios para elegir el antibiótico tenemos 1) En lo preferible debe escogerse antibióticos que se puedan administrar en bolo y no los que requieren una perfusión más prolongada, para que por un mismo acceso venoso podamos perfundir varios agentes diferentes, 2. Antecedentes del paciente, 3. Intolerancia, 4. Exposición reciente de antibióticos (entre los 3 meses anteriores), 4. Comorbilidades, 5. Síndrome clínico y 6. Sensibilidad de patógenos en la comunidad y en el hospital, como por ejemplo S. aureus resistente a la oxacilina (meticilino resistente) y bacilos gram negativos resistente a betalactamasa y carbapénicos en muchos centros hospitalarios e incluso en algunos casos en la comunidad. En pacientes neutropénicos evitar utilizar antibióticos utilizados recientemente contra la infección.

En hospitalizados los choque sépticos se deben principalmente a gram positivas, luego gram negativos y finalmente microorganismos bacterianos mixtos, sin descartar la candidiasis.

El tratamiento empírico de antibióticos debe cumplir las siguientes recomendaciones:

a).- Iniciar en la hora siguiente luego de sospecharse la sepsis.

b).- El tratamiento empírico de antibiótico debe valorarse diariamente en busca de una posible reducción de la dosis con el fin de prevenir resistencia, reducir toxicidad y reducir costos.

c).- El tratamiento empírico de antibiótico debe llevarse a cabo en lo posible por solo 3 a 5 días mientras se identifica el germen etiológico a través del cultivo microbiológico. Disminuir el espectro y la duración del tratamiento antibiótico reduce la posibilidad de desarrollar sobreinfección con otras bacterias resistentes como Clostridium difficile, Enterococcus faecium o cándida entre otros.

d).-  El tratamiento empírico de antibiótico en términos generales debe ser la combinación de mínimo dos antibióticos ya sea un agente betalactámico junto a un macrólido o junto a un aminoglicósido o junto a una fluoroquinolona; sin embargo debemos tener en cuenta el cuadro clínico con el fin de pensar en el agente etiológico más frecuente conforme al patrón de infección y foco infeccioso, de la siguiente forma:

e).- La antibioticoterápia debe suspenderse inmediatamente se confirme que el estado inflamatorio grave del paciente no dependa       de causa infecciosa. Esta decisión no debe tomarse basado en un hemocultivo negativo porque este puede ser negativo en un 50% de los casos de sepsis grave o choque séptico que recibieron antibiótico empírico, por consiguiente esta decisión debe tomarse basado en criterios clínicos y la confirmación de la etiología de la sepsis de causa diferente a la bacteriana. La medición diaria de la procalcitonina (negativización) tampoco debe ser usada como criterio para suspender la administración de la terapia empírica antibiótica.

b.1.2).- Terapia antibiótica de acuerdo al germen aislado en el cultivo microbiológico.

El reducir el espectro de terapia antibiótica disminuye la posibilidad de desarrollar sobreinfecciones con patógenos resistentes como por ejemplo con Clostridium difficile o Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina o por cándida sp. La terapia empírica no debe ser mayor a 3 a 5 días, periodo en el cual  debemos conocer el agente etiológico.

El tratamiento antibiótico debe ser en lo posible por 7 a 10 días, solo se debe dar la posibilidad de extender el tratamiento en pacientes con respuesta clínica lenta, en presencia de focos de infección no drenados, bacteremia por S. aureus y en deficiencias inmunitarias como las neutropenias. Debe tenerse en cuenta que un hemocultivo negativo puede deberse a que la etiología de la sepsis es viral o fúngica y no a que se haya erradicado la infección.

b.2).- Tratamiento antifúngico:

La candidemia debe ser considerada en pacientes que posee factores de riesgo como por ejemplo: inmunosupresión, neutropenia, intenso tratamiento antibiótico previo y colonización en múltiples lugares, y en estos casos se debe asociar al tratamiento antibiótico un tratamiento antifúngico empírico el cual puede ser con un triazol como el fluconazol o una equinocandina (caspofunfina) o la anfotericina B, recomendadas en este orden.

El fluconazol, como otros triazoles, tiene por mecanismo de acción inhibir la síntesis del ergosterol componente estructural de la membrana celular de los hongos, levaduras y algunos protozoarios; inhibición que realiza al bloquear la enzima lanosterol 14-α desmetilasa, la cual lleva a cabo la catálisis de la conversión del lanosterol en 7 hidroxiergosterol, metabolito intermedio en la síntesis del ergosterol. En los humanos también existe la enzima lanosterol 14-α desmitilasa (que interviene en la síntesis del colesterol, al realizar la triple desmetilación del lanosterol y convertirlo en 7 dehidrocolesterol) pero esta enzima tiene diferencias con la de los hongos, levadura y algunos protozoarios lo cual permite el uso del fluconazol. Al inhibirse el ergosterol se altera la membrana celular de los hongos, levaduras y algunos protozoarios lo cual causa fuga del contenido celular llevando a la destrucción celular. Entre los hongos susceptibles del fluconazol tenemos además de la cándida (albicans, glabrata, kefyr y troícalis), el aspergillus (flavus y fumigatus), Blastomyces dermatides, coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum.  

Los equinocandinas como la caspofungina, la anidulafungina y micafungina (la primera autorizada por la FDA y las dos segundas en proceso de experimentación), tienen por mecanismo de acción inhibir la síntesis de los glucanos, principalmente del 1,3β – D – glucano, el cual es un polisacárido estructural de la pared celular fúngica, lo cual logra al bloquear la enzima 1,3 β –D- Glucanosintetasa. La inhibición del glucano causa la inestabilidad osmótica de la pared celular fúngica lo cual lleva a muerte celular. Antes se denominaban como neumocandinas por su actividad sobre el Pneumocystis carinii y la Candida, pero este nombre se cambió porque se comprobó su efectividad sobre otros hongos como Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis y Blastomyces dermatitidis. No presenta actividad in vitro para Cryptococcus Neoformans, Fusarium y Trichosporum (probablemente por su baja síntesis de glucanos). Debido a que los glucanos están ausentes en las células animales las equinocardinas tienen buen perfil de seguridad y pocos efectos adversos. La indicación empírica de las equinocardinas se da en pacientes graves que han recibido tratamientos antifúngicos previos, y en pacientes que se sospecha infección por cándida glabrata. La C. glabrata es la segunda causa de infecciones fúngicas por cándida luego de la C. albicans, la cual es un levadura saprófita que aumenta su virulencia cuando existen tratamientos prolongados con antifúngicos (patógeno emergente) y en pacientes inmunosuprimidos, presentando resistencia al fluconazol; es común en infecciones hospitalarias y a nivel de la comunidad es común en las vulvo-vaginitis.

La anfotericina B tiene por mecanismo de acción unirse a los esteroles de las membranas plasmáticas alterando su integralidad, lo cual ocasiona la perdida de potasio y otros contenidos celulares; de esta forma se une tanto al colesterol de los animales como al ergosterol de los hongos, sin embargo tiene mayor afinidad por el ergosterol y por eso su efecto antifúngico, pero como también se une al colesterol de la célula humana le confiere efecto tóxico en particular a nivel renal. In vitro además de la cándida (albicans, guilliermondi y tropicalis), la anfotericina B también es activa contra Blatomyces dermatidis, Coccidiodes Immitis, cryptococcus neoformans, fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor mucedu, Rhodotorula spp y Sporothrix schenckii. 

b.3).- Tratamiento antiviral:

Las recomendaciones para iniciar terapia antivírica son: 1. En pacientes con Influenza (gripa) grave, complicada o progresiva que requiera hospitalización, 2. En pacientes con influenza  supuesta o confirmada que tengan alto grado de convertirse en una influenza (gripa) complicada, 3. Pacientes con infecciones graves primarias o generalizadas con el virus de la varicela zoster y con herpes virus simple diseminado. No hay evidencia que se requiera tratamiento antiviral en infección por citomegalovirus principalmente en pacientes no inmunosuprimidos, pues no se sabe si el CMV es causante de daño orgánico o es un indicador pronóstico de la sepsis (pronóstico precario) pero del 15 al 35% de los pacientes en estado crítico presentan citomegaloviremia.

Recordemos que los virus de la influenza  (gripa)  poseen en su envoltura una proteína denominada Hemaglutinina (HA) la cual tiene un fracción que reconoce los ácidos siálicos (N-acetil Neuramínico) de la membrana celular de las posibles células humanas a ser infectadas, principalmente las células del sistema respiratorio; se denomina hemaglutinina porque tiene la propiedad de inducir la “aglutinación” de los glóbulos rojos. De estas hemaglutininas se conocen más de 15 isoformas denominadas como H1, H2, H3, H4… H15, de las cuales las más comunes que infectan los humano son la H1, la H2 y la H3.  Una vez que el virus de la influenza se ha unido a la molécula de ácido siálico de la célula a invadir, ésta última “endocita” al virus en una vesícula, la cual luego se une a un lisosoma formando una vesícula lisosomial (endolisosoma), la cual lógicamente posee un pH muy ácido, pH éste que induce una modificación conformacional de la hemaglutina, lo cual provoca que el virus localizado dentro de la vesícula se una a la membrana de la vesícula. Una vez unido el virus a la membrana lisosomial entra en acción otra proteína (glicoproteínas en realidad) presente también en la envoltura del virus denominada Neuraminidasa (NA), la cual tiene por acción bilógica unirse también al ácido síalico, pero con el fin de cortarlo o romperlo a nivel de la unión de la galactosa, y de esta forma se libera el virus (que estaba unido por la hemaglutinina) infectando la célula; de estas neuraminidasas se conocen 10 isoformas de las cuales 9 están asociadas al virus de la influenza tipo A denominadas de la N1, N2, N3 ….. N9, y la neuraminidasa B asociada al virus de la influenza B. De los virus de la influenza A que infectan los humanos las variedades más comunes presentan las nueroaminidasas tipo N1 y N2. Igualmente cuando el virus se reproduce (dando origen a los vibriones), los vibriones se unen a los ácidos siálicos de la membrana celular de la célula infectada, para localizándose en el lado extracelular de la membrana celular, luego la neuraminidasa realiza la misma acción biológica y como consecuencia se libera el vibrión para luego infectar otra célula y repetir el ciclo. Entonces existen unos medicamentos antivirales que tienen como mecanismo de acción inhibir la enzima neuraminidasa denominados inhibidores de la neuraminidasa como son el Oseltamivir (Tamiflu ®) y el Zanamivir (Relenza ®) y de esta forma se impide la liberación de los vibriones impidiendo de esta forma la infección de nuevas células. El zanamivir es un derivado del ácido N-acetil Neuramínico al cual el hidroxilo del carbono 4 se ha sustituido por una guanidina, lo cual incrementa la unión a la neuroaminidasa viral en 10.000 veces, constituyendo en el mecanismo de acción por medio del cual se bloquea preferentemente la neuroaminidasa viral. Su presentación es en spray nasal para aplicación tópica.

El tratamiento antiviral debe iniciar tan pronto como sea posible una vez se establezca el origen viral de la sepsis severa o choque séptico, siguiendo las siguientes recomendaciones:

1.)- Infecciones por influenza tipo A principales cepas el H1N1, H3N2, H5N1 o en los que se desconozca el subtipo del A o en los que se desconozca las cepa del virus influenza: Zanamivir (Ralenza ®) en presentación spray nasal y en segunda opción el Oseltamivir.

2).- Infecciones por influenza tipo B: Oseltamivir (Tamiflu ®) en presentación oral.

3).- Infecciones graves primarias o generalizadas de Herpes Zoster o infecciones por Herpes virus Simple diseminado: Aciclovir.

C).- Control de la fuente de infección:

El control de la fuente infecciosa debe cumplir las siguientes recomendaciones:

1).-  La intervención para el control de la fuente de infección será la tercera prioridad en el manejo de la sepsis grave o choque séptico luego de la reanimación inicial (primera prioridad) y el inicio del tratamiento empírico antiinfeccioso sistémico (segunda prioridad), intervenciones que en todo caso deben realizarse entre las primeras 12 horas del diagnóstico (en lo posible). La única excepción a la realización temprana de la intervención para controlar la fuente de infección (dentro de las primeras 12 horas luego del diagnóstico), es en la necrosis peripancreática infectada, cuya intervención debe posponerse hasta que los tejidos viables y no viables estén bien definidos.

2).- La identificación anatómica de la fuente de la infección debe ser lo antes posible, las cuales pueden entre las más comunes:

  • Infecciones en tórax: de origen pulmonar siendo la causa más frecuente de sepsis grave y choque séptico (derrame pleural complicado, absceso pulmonar) y mediastinitis.
  • Infecciones en abdomen: siendo la segunda causa de las infecciones en sepsis grave y choque séptico siendo principalmente por peritonitis por perforación de víscera hueca, absceso intrabdominal, ulcera gastrointestinal, necrosis pancreática infectada, sepsis biliar (colecistitis aguda gangrenosa, colecistitis alitiásica, colangitis), isquemia intestinal e infarto intestinal (gangrena intestinal) entre otras causas.
  • Infección en vías urinarias (pielonefritis, pielonefritis gangrenosa, pionefrosis, abscesos renales o perirrenales).
  • Infección necrosante de partes blandas: fascitis necrotizantes, infecciones en tejidos profundos como empiemas o artritis séptica, entre otros muchos focos.

3).-  Los procedimientos de intervención para el control de la fuente de infección en un paciente séptico grave debe ser la intervención efectiva con el menor traumatismo posible, por cuanto es frecuente las complicaciones de sangrados, fístulas o lesiones involuntarias de órganos, ejemplo en un absceso se debe propender por un drenaje percutáneo en lugar de uno quirúrgico. El enfoque quirúrgico está indicado cuando otros enfoques son inadecuados o cuando hay duda en el diagnóstico incluso luego de la evaluación radiológica

De acuerdo al foco infeccioso tenemos los siguientes procedimientos de intervención:

  1. Debemos sospechar fascitis necrotizante en todo paciente que presente un deterioro general desproporcionado respecto de la placa de celulitis, con crepitaciones y con signos de necrosis cutánea (ampollas y equimosis). Que se asocia a una PCR > 15, una creatinina > a 2 mg/dL, sodio plasmático < a 135 mEq/L y una leucocitosis > de 25.000 unid/mm3. Se debe realizar ecografía o TAC o RMN aunque posee poca especificidad (pero buena sensibilidad).

4).- Si se sospecha que la fuente de infecciosa en sepsis severa o choque séptico son los dispositivos de acceso vascular, deben extraerse de inmediato para luego proceder a establecer un nuevo acceso vascular, para evitar la colonización del nuevo dispositivo.

D).- Prevención de infección:

Está indicada la descontaminación oral selectiva (SOD por la sigla en inglés de Selective Oral Decontamination) y la descontaminación digestiva selectiva (SDD por la sigla en inglés de Selective Digestive Tract Decontamination), como preventivo para reducir la incidencia de la Neumonía Asociada a Ventilador (VAP por la sigla en inglés Ventilator Associated Pneumonia), el cual lógicamente se lleva a cabo en pacientes que requieren uso de ventilación mecánica invasiva, donde la frecuencia de VAP en estos pacientes puede ser hasta del 41% incrementando los día de estancia en UCI entre 7 y 9 días, con una mortalidad atribuida del 13 al 17%. Sin embargo en el documento final de la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis, la SOD y SDD es catalogada como una sugerencia y no como una recomendación.

Entre los factores de riesgo para el desarrollo de una Neumonía Asociada a Ventilador NAV (o VAP en inglés), tenemos los trastornos de la deglución y la colonización ororfaríngea. Entre los trastornos de la deglución tenemos: Bajo nivel de consciencia, ictus, enfermedades esofágicas y medicación. Entre los factores de riesgo de la colonización orofaríngea tenemos: la edad, la desnutrición, la higiene oral, tabaquismo y antibióticos. Este riesgo de colonización orofaringea se aumenta en 5 veces en pacientes con sonda nasogástrica, traqueotomía e intubación orotraqueal.

Los gérmenes o Microorganismos Potencialmente Patógenos (MPP) implicados en la NAV pueden ser por infecciones endógenas primarias o secundarias y por infecciones exógenas.

  • Infecciones endógenas primarias: son las debidas a MPP presentes normalmente en la flora de pacientes sanos, donde los más comunes son el Haemophilus Influenzae, Streptococcus Neumoniae y Echericha Coli.
  • Infecciones endógenas secundarias: Son las infecciones adquiridas en la UCI por gérmenes no presentes en la flora normal al momento del ingreso a UCI y que son trasmitidas a través de las manos del personal sanitario, siendo el más frecuente el Stafilococcus aureus meticilinoresistente.
  • Infecciones exógenas: Son las producidas por MPP presentes en pacientes con patologías de base agudas o crónicas, entre los que tenemos: Kebsiella Pneumoniae, Stafilococcus aureus meticilinoresistente, Pseudomona Aeruginosa, Acinetobacter spp.

Debe distinguirse la diferencia entre un antiséptico y un desinfectante, siendo un antiséptico un agente químico que destruye o inhibe el crecimiento no selectivo de microorganismos en tejidos vivos, mientras que el desinfectante es usado sobre superficies inanimadas y objetos. Los antisépticos tienen como indicación disminuir la colonización por microorganismos de heridas y  procedimientos incluidos la canalización venosa, intervenciones o punciones diagnósticas.

El protocolo para la SDD incluye 4 componentes:

d.1).- Prácticas de control de infección mediante medidas higiénicas que eviten la colonización cruzada en SOD y SDD: lavado de manos, asistencia de catéter, precauciones de barrera, manejo de vías respiratorias, aspiración subglótica, higiene oral y elevación del respaldo de la cama  a 45°.

d.2).- Uso de antiséptico enterales no absorbibles: Gluconato de Clorhexidina al 0,2% en SOD y SDD (oro-faringe). Es un antiséptico que posee un grupo funcional biguanida (clorofenilbiguadina), el cual se desactiva con la luz, que tiene como mecanismo de acción la alteración osmótica de la membrana plasmática bacteriana, viral y fúngica causando su ruptura, con inicio de la acción muy rápida en 15 a 30 segundos y una duración de 6 horas. Su espectro es:

  • Bacterias gram positivas y negativas, pero algunas cepas de proteus spp. y seudomonas ssp. son poco sensibles.
  • No tiene actividad sobre virus sin cubierta como rotavirus y poliovirus, pero si es activo contra virus con envoltura lipídica como son VIH y herpes virus.
  • No es esporicida pero impide el crecimiento.
  • Es bactericida frente a mycobacterias.

Para su administración usamos pasta con Gluconato de Clorhexidina al 2% cada 6 horas.

d.3).- Uso de antibióticos enterales en SDD. Esta es la medida más controversial debido al temor de promover la resistencia bacteriana a los antibióticos. En todo caso con fines académicos más que clínicos (porque esta decisión no la puede recomendar este documento, sino que debe ser tomada por el médico tratante según su criterio), esta medida incluye: 1. Aplicación en la cavidad oral una pasta de metilcelulosa con gentamicina al 2%, polimixina al 2% y anfotericina B al 2% cada 6 horas; 2. Suspensión para administración enteral: 10 ml de suero fisiológico con 80mg de gentamicina, 100 mg de polimixina y 500 mg de anfotericina B cada 6 horas.

d.4).- Uso de antibióticos parenterales en SDD. Igual que la anterior es igualmente controversial por el mismo motivo. Cefotaxima a dosis de 1 gr c/6 horas por tres días en > de 12 años. En pediatría en < de 5 años la dosis es de 150 mg/Kg dividido en 4 dosis y en niños de 5 a 12 años la dosis es de 200 m/Kg dividido en 4 dosis.

E).- Tratamiento con inotrópcos:

Dobutamina: Está indicada la administración de una dosis EV de 20 mcg/Kg/min ascocida al vasopresor en caso de que se esté usando o sin él asocio al vosopresor, en las siguientes situaciones:

1. Disfunción miocárdica: O sea un gasto cardiaco bajo (medido o presunto) en presencia de un llenado ventricular adecuado y PAM adecuada, lo cual se evidencia cuando no se alcanza el objetivo fisiológico de una PVC entre 8 y 12 mmHg a pesar de una reanimación inicial adecuadas con fluidos.

2. Signos continuos de hipoperfusión a pesar de lograr un volumen intravascular adecuado (medido por una PVC entre los 8 y 12 mmHg) y una adecuada PAM, pero persiste la hipoxia por hipoperfusión tisular, lo cual se evidencia cuando no se logra el objetivo fisiológico de una ScvO2 - SvO2 de 70% y 65% respectivamente.

Otra medida que se puede tomar (diferente a los inotrópicos) al persistir la hipoxia es la transfusión de glóbulos rojos concentrados para lograr un hematocrito ≥ al 30%.

F).- Tratamiento con corticosteroides:

Hidrocortisona: Está indicada SOLO en casos de choque séptico en cual se haya realizado una reanimación con fluidos y el uso de vasopresores adecuada por más de 2 horas, sin que se hayan logrado la estabilidad hemodinámica, administrándose EV en infusión continua a una dosis de 200 mg/día o un bolo de 100 mg seguido de 10 kg/hora en infusión continua. En pacientes que no cumplan con esta indicación el uso de hidrocortisona no mejora el pronóstico. La duración del tiempo de administración del corticoide depende de la evolución del paciente, pero se recomienda que sea de 3 a 7 días, con un descenso gradual de la dosis. De todas formas puede retirarse cuando ya no se requiera el uso de vasopresores.

El no lograr la estabilidad hemodinámica en un paciente con choque séptico luego de 2 horas de un adecuado manejo de fluidos y vasopresores, indica que el paciente no posee una respuesta adecuada al estrés (insuficiencia suprarrenal relativa), y es indicación de uso de corticoides (como ya se anotó) sin que sea necesario solicitar prueba de estimulación de ACTH, la cual se hace innecesaria.

El uso “preventivo” de corticoides en sepsis con el fin de evitar la sepsis grave o el choque séptico no tienen sustento de evidencia que lo soporte, por tanto no se debe administra sino en casos de choque séptico, como ya se anotó.

La administración de cortisona en bolos (50 mg cada 6 horas) se asocia a mayores efectos secundarios indeseables como hipernatremia e hiperglicemia, lo cual se minimiza con la infusión continua.

G).- Administración de hemoderivados:

Transfusión de eritrocitos: Está indicada cuando la hemoglobina se encuentre < a 7 mg/del con el fin de lograr una meta de un valor de hemoglobina de 7 a 9 mg/del, aclarando que no existe un estudio que defina el nivel óptimo de Ha que deban manejar los pacientes en sepsis, pero se ha evidenciado que cualquier nivel superiores a 9 mg/del presenta igual pronóstico de mortalidad (sin embargo en niños la meta puede ser elevada al 10 mg/del). Otra forma de evaluar la necesidad de transfusión de eritrocitos es utilizando el parámetro del hematocrito, caso en el cual la transfusión de eritrocitos se indica cuando éste sea < al 24%  (Ha aproximada del 8%) en el paciente que persiste la hipoxia (medido con bajos niveles de SvcO2 y SvO2) luego de 6 horas de reanimación con fluidos del choque séptico, y en este caso la meta terapéutica es llevar el hematocrito al 30%.

En niños con anemia hemolítica grave (malaria grave, drepanocitosis) que no cursen con hipotensión la transfusión está indicada.

Transfusión de plaquetas: están indicadas cuando el recuento de plaquetas es:

  • ≤ a 10.000 unidades/mm3 de manera preventiva en todos los casos.
  • ≤ a 20.000 unidades/mm3 cuando el paciente presenta riesgo significativo de hemorragia (temperatura > a 38°C, hemorragia menor reciente, disminución rápida del recuento plaquetario y otras alteraciones de la coagulación), y
  • ≤ a 50.000 unidades/mm3 en caso de hemorragia activa, cirugía o procedimientos invasivos programados.

No está indicada por la sepsis el uso de la eritropoyetina como tratamiento de la anemia grave en sepsis, pero puede usarse por otras indicaciones.

No está indicada la transfusión de plasma fresco congelado para corregir alteraciones de la coagulación (deficiencia de factores de la coagulación documentado mediante el aumento del TP, TPTa e INR) a consecuencia de la sepsis; solo está indicado por otras alteraciones como en caso de hemorragias o en procedimientos invasivos planificados.

No se recomienda el uso de antitrombina, y al contrario su uso junto con la heparina aumenta el riesgo de hemorragias.

H). Prevención de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) o Tromboembolismo Venoso.

La prevención de la TVP se debe realizar en lo posible con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) por vía SC una vez al día, por ejemplo dalteparina a dosis de 5.000 UI día SC recomendada por el documento SSC 2016, pero en Colombia está muy generalizado el uso de Enoxaparina SC a dosis de 20 a 40 mg/día; o en caso de no ser posible con este tipo de heparinas podemos usar la Heparina no Fraccionada (HNF) en forma sódica para uso EV en dosis de 5.000 UI dos (2) a tres (3) veces al día (la forma cálcica de la HNF es de uso SC pero pueden presentar complicación de necrosis en el sitio de la aplicación).

En pacientes con depuración de creatinina < a 30 ml/min se debe usar dalteparina, por ser la que menor grado de metabolismo renal posee y por tanto se indica en falla orgánica renal. Recordemos que la HNF no se depura renalmente pero dosis altas de 2 a 3 veces al día presentan alto riesgo de hemorragia.

El uso de  la heparina debe ser asociado con el uso de dispositivos de compresión neumática intermitente y/o medias de compresión graduada (según disponibilidad) o solo estos dispositivos en caso de contraindicación de la heparina por trombocitopenia, coagulopatía grave, hemorragia activa o hemorragia en SNC reciente, pero una vez cese el riesgo por estas contraindicaciones se debe iniciar inmediatamente la heparina.

I). Prevención de úlcera gastrointestinal aguda.

Los pacientes con sepsis grave y choque séptico presentan un alto riesgo de hemorragia gastrointestinal superior secundaria a úlcera gastroduodenal aguda cuando poseen coagulopatias, ventilación mecánica invasiva por al menos 48 horas e hipotensión como factores de riesgo. Se evidencia que pacientes sin antecedentes de enfermedad ulceropéptica y sin estos factores de riesgo presentan poca posibilidad de presentar hemorragias gastrointestinales clínicamente importantes.

La prevención de la úlcera gastroduodenal aguda y la hemorragia gastrointestinal subsiguiente se debe realizar con Antagonistas de Receptores H2 –ARH2- (ranitidina) o con inhibidores de la bomba de protones -IBP- (omeprazol).

La complicación del uso de los ARH2 o de los IBP es el aumento del pH del estómago, que altera la flora bacteriana en favor del Clostridium difficile y el aumento de la posibilidad de NAV (cuando existe la VMI).

J). Control de glicemia.

Se debe iniciar protocolo de insulina cuando se presenten dos mediciones consecutivas con glicemias mayores de 180 mg/dL. Mientras se estabilizan los niveles de glicemia por debajo de 180 mg/dL y se define la dosis de insulina se deben realizar glicemias cada 1 a 2 horas y luego de estabilizadas se deben realizar mediciones cada 4 horas. Las glucometrias pueden presentar falsos positivos mostrando mayor hiperglicemia de la efectivamente existe, lo cual es de tener en cuenta porque la hipoglicemia es una complicación frecuente secundaria a la terapia insulínica principalmente en pacientes sin vía oral o con alimentación no adecuada. La lectura de la glucometría no es confiable en pacientes con anemia (un hematocrito bajo aumenta falsamente las cifras de glicemia), en pacientes con alteraciones de la PaO2, por la interacciones farmacológicas. También son poco confiable los niveles con falsos niveles de hiperglicemia o de hipoglicemia en pacientes hipotensos y en los que reciben catecolaminas.  

K). Ventilación mecánica en Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) inducido por sepsis.

En los pacientes que presente falla orgánica pulmonar por la sepsis llevando a SDRA o Síndrome de Diestrés respiratoria Aguda, que requiera ventilación mecánica invasiva, se debe tener en cuenta los siguientes parámetros:

  • Se debe tener como objetivo mantener un volumen corriente de 6 ml/kg (VN de 6 a 7 ml/Kg) con una presión inspiratoria final estable de ≤ a 30 cm de H2O.
  • Debe utilizarse una Presión Espiratoria Final Positiva (PEEP) para evitar el colapso alveolar en espiración final (atelectrauma) y por el contrario fomentar el reclutamiento pulmonar.
  • Debe prevenirse el riesgo de broncoaspiración y prevenir la aparición de NAV, para lo cual el paciente debe mantenerse en posición semisentada con un ángulo de 30 a 45°. En los pacientes con SDRA grave (cociente PaO2/FiO2 ≤ 100 mm Hg) es preferible utilizar la posición de decúbito prono.
  • En algunos pacientes con SDRA podemos utilizar Ventilación No Invasiva Con Mascarilla (NIV) pero deben ser bien valorados los candidatos a este tipo de ventilación.
  • Los pacientes con VMI deben someterse a ensayos de respiración espontánea diarios con el fin de evaluar la posibilidad de interrupción de la VMI lo antes posible. Los pacientes sometidos a este ensayo diario de respiración espontánea deben cumplir con los siguientes criterios: a) Que se encuentren hemodinámicamente estable (sin agentes vasopresores); b) si no existen nuevas condiciones que empeoren en cuadro; c) Que requieran una presión espiratoria final y de ventilación baja; y d) Que presente requisitos bajos de FiO2, los cuales pueden proporcionarse con mascarilla o cánula nasal de forma segura. Ante éstas condiciones y con un ensayo de respiración espontánea exitoso, se debe considerar la entubación inmediata.
  • No se recomienda el uso rutinario del catéter en la arteria pulmonar en pacientes con VMI por SDRA, ni de fármacos β-agonistas a no ser que presente broncoespasmo.

En los niños y neonatos con dificultad respiratoria e hipoxemia se sugiere iniciar el suministro de oxígeno a alto flujo con mascarilla o con cánula nasal de flujo elevado o  mediante ventilación mecánica positiva no invasiva. Sin embargo debido a que la Capacidad Residual Funcional (CRF) pulmonar en estos pacientes se encuentra disminuida, es posible que se requieran una intubación y ventilación mecánica invasiva temprana, lo que ocasiona un aumento de la presión intratorácica que lleva a reducción del retorno venoso con caída del gasto cardiaco y entonces si no ha tenido una reanimación inicial adecuada, con sobrecarga de volumen, es posible que se desencadene un choque más grave. 

L). Sedación, analgésicos y bloqueo neuromuscular en sepsis,

El uso limitado y en lo menos posible de sedación (propofol y midazolam) reduce la duración del periodo de VMI y de la hospitalización en UCI y en piso; así como la reducción de la tasa de traqueostomía. Se han encontrado mejores resultados con bolos intermitentes de morfina en lugar de sedación continua.

En los pacientes que requieren Agentes de Bloqueo Neuromuscular (ABNM) como el cisatracurio y vecuronio, se debe mantener la sedación hasta que se pueda revertir el efecto de bloqueo neuromuscular. Los bloqueadores neuromusculares son requeridos en pacientes con VMI con el fin de: a) mejorar la distensibilidad de los espacios intercostales, b) prevenir la disincronia respiratoria, c) reducir la presión sobre la vía respiratoria y d) reducir el consumo de oxígeno (por disminución del trabajo respiratorio y disminución del flujo sanguíneo de los músculos respiratorios). Un efecto indeseable de los ABNM son las miopatías y neuropatías.

M). Tratamiento de Reemplazo Renal (TRR).

En pacientes sépticos con falla orgánica renal manifestado con insuficiencia renal aguda, se han tenido dos posibilidades de Tratamiento de Reemplazo Renal (TRR); el primero denominado Tratamiento Renal Intermitente (TRRI) consistente en realizar hemodiálisis cada una con una duración menor de 24 horas en cada período de 24 horas, con una frecuencia de dos (2) a siete (7) veces por semana; el segundo llamado Tratamiento Renal Continuo (TRRC) el cual como su nombre lo dice se desarrolla continuamente sin interrupciones en ningún momento del día durante todos los días. La evidencia indica que los dos tratamientos son adecuados y equivalentes desde el punto de vista de supervivencia, pero el TRRC tiene varias ventajas sobre el TRRI en los pacientes que presentan inestabilidad hemodinámica (control de la presión arterial y circulación de sangre), porque permiten un mejor manejo de equilibrio de fluidos.

N). Nutrición.

Se sugiere iniciar la alimentación oral o enteral (de ser necesario) según tolerancia, dentro de las primeras 48 horas luego de diagnosticada la sepsis grave o choque séptico. En caso de no ser posible es preferible administrar glucosa EV y en última instancia la alimentación parenteral total o asociada con la enteral, pero en ningún caso se recomienda el ayuno completo. Lo que si debe tenerse en cuenta es que la alimentación oral o enteral durante la primera semana contenga máximo 500 Kcal/día (o una subalimentación / alimentación trófica del 60 a 70% del objetivo), porque aportes calóricos mayores se asocia con diarrea, aumento de residuos gástricos e incluso mayores complicaciones infecciosas.

El no iniciar alimentación oral predispone a mayores complicaciones tales como infecciones, una mayor tiempo de uso de ventilación mecánica, una mayor estancia en UCI y hospitalización, porque la alimentación enteral temprana mantiene la integridad de la mucosa gastrointestinal, previene la traslocación bacteriana y por ende la disfunción orgánica a nivel de este sistema. El único riesgo que se presenta es el de isquemia, principalmente cuando el paciente está instable hemodinámicamente y diarrea con alimentaciones con alto contenido calórico.

No hay evidencia de la utilidad del uso de suplementos nutricionales inumnomoduladores tales como arginina, glutamina y ácidos grasos omega-3, aunque es sabido que en la sepsis grave y choque séptico se presenta una deficiencia de éstos, los cuales teóricamente causarían disminución de la actividad del sistema inmune. El déficit de disponibilidad de arginina causa una disminución de la síntesis de óxido nítrico (causando una desregulación de la microcirculación), con aumento de formación de radicales libres (peroxinitritos y superóxido), pero la administración de la arginina puede llevar a una vasodilatación exagerada e indeseable. Teóricamente el suministro de glutamina debe reducir la  traslocación bacteriana porque su suministro mejora la atrofia de la  mucosa y mejora la alteración de la permeabilidad de la mucosa; además que debería aumentar los niveles de glutatión, entonces con un efecto antioxidante; sin embargo las evidencias clínicas de estos beneficios teóricos no se presentan y en los estudios que se presentan algún grado de respuesta se da en la administrada parenteralmente y menos en la enteral. En cuanto a los ácidos grasos omega-3 (ácido Eicosapentanoico EPA y el ácido gamma linolénico GLA) son precursores de derivados eicosanoicos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), pero de menor potencia que los derivados del ácido araquinóico, lo cual causa un menor impacto proinflamatorio.

Ñ) NO ESTA INDICADA EL MANEJO DE LA SEPSIS GRAVE Y EL CHOQUE SEPTICO EL USO DE:

1).- Inmunoglobulinas.

2).- Selenio: Es conocido el déficit de selenio en la sepsis y su prescripción se realizaba con la esperanza de un efecto antioxidante, pero no hay evidencia de su utilidad.

3).- La Proteína C Activada Recombinante Humana (HrAPC): Se encuentra retirada del mercado desde el año 2012 y por tanto no se usa actualmente.

4).- Bicarbonato: No existe evidencia que respalde el uso de bicarbonato para el tratamiento de la hiperlacticemia inducida por hipoperfusión tisular en sepsis. En pacientes con pH < de 7,5 la evidencia es desconocida, pero en los que poseen un pH superior a este nivel, no se debe usar bicarbonato. Recordemos que el pH normal es de 7,4 (con rango de 7,35 a 7,45).