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LA INSULINA*:

El nombre de insulina proviene del latín ínsula  que quiere decir isla  y fue descubierta en el año de 1.921 por Nicolae Paulescu.

Es una proteína sintetizada en las células β de los islotes de Langerhans pancreáticos, que inicia su síntesis en el RER como preproinsulina, cuyo gen se localiza en el cromosoma 11, luego en el mismo  RER se produce un clivaje postraduccional enzimático convirtiéndose en proinsulina, clivaje enzimático llevado a cabo por unas proteasas denominadas convertasas de prohormonas; luego ésta proinsulina a nivel del Aparato de Golgi es almacenada en vesículas que se encuentran recubiertas por la proteína Clatrina. Luego la proinsulina sufre una autotrasformación postraduccional donde por auto-escisión pierde un segmento del centro de la cadena polipeptídica que se denomina péptido C, quedando libres los extremos N terminal y C terminal. Uno de estos extremos posee 21 aminoácidos y se denomina cadena A y el otro extremo tiene 30 aminoácidos y se denomina cadena B, y terminan unidos por puentes disulfuro formándose una estructura polipeptídica de 51 aminoácidos que constituye la insulina. Luego de sintetizada la insulina se almacena en vesículas organizándose en hexámeros por la asociación espontánea de 6 insulinas (monómeros) los cuales se une por medio de dos (2) iones de Zinc. Cuando se libera por exocitosis estos hexámeros a la circulación general se desintegran presentándose en la forma de monómero. Una vez en su forma activa de monómero posee una vida media de 6 minutos.

Cuando la célula β de los islotes recibe un estímulo que la induce a secretar la insulina, trasporta sus vesículas citoplasmáticas hasta cerca de la membrana celular para ser exocitada a la circulación general, exocitando la insulina con sus cadenas A y  B unidas por el puente disulfuro y además también se exocita el péptido C.

La liberación de la insulina se realiza en forma basal entre las comidas y una secreción más elevada durante las mismas. Además existe un patrón de sensibilidad a la insulina o sea que cuando existe más sensibilidad se requiere menos liberación de insulina lo cual se presenta en la mañana, en las primeras horas de la tarde y en las primeras horas de la noche; por su puesto en las segunda mitad de la tarde y en la segunda mitad de la noche se requiere una liberación mayor por cuanto se presenta una menor sensibilidad a la insulina requiriéndose dosis mayores. VER GRAFICO 278 CUADERNO ROJO

La producción endógena de insulina está regulada en tres niveles: a) a nivel de la trascripción del ADN, b) a nivel de la traducción del ARNm, y c) a nivel de las modificaciones postraduccionales.

La insulina se libera o secreta a la circulación general por un patrón bifásico con una fase inicial aguda o rápida que se da entre los 0 y los 5 minutos luego de la ingesta de alimentos periodo en el cual se secreta la insulina preformada y almacenada en vesículas y una fase sostenida posterior donde se libera insulina preformada y recién sintetizada.

La fase de liberación rápida puede realizarse en respuesta a varios estímulos:

a) A niveles altos de glucosa en sangre,

b) Por estimulación de las incretinas (hormonas intestinales):

  • Péptido inhibidor gástrico (GIP): que también se le llama péptido insulinotrópico glucosa dependiente, nombre debido precisamente a su actividad insulinoliberadora, el cual es sintetizado por las células K localizadas en duodeno y yeyuno.
  • Péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) o enteroglucagón con igual acción sobre las células β de los islotes pancreáticos, el cual es sintetizado por las células L localizadas en el íleo y colon. Ambas incretinas son liberadas por estímulo ejercido por los carbohidratos y ácidos grasos (principalmente los mayores a 10 carbones) cuando llegan a estas secciones del tubo digestivo (VER SNED).

c) Por estímulo de la CCK-PZ:

Sintetizado por las células I de duodeno y yeyuno, lo cual realiza por el aumento de los niveles de calcio citosólico mediado por la activación de la fosfolipasa C, la cual fue activada por la Proteína Gq acoplada a los receptores para la CCK-PZ. (VER SNED).

d) Por estimulación de la Ach del sistema nervioso parasimpático:

A través de la inervación dada por el nervio vago, estímulo que hace parte de la estimulación cefálica de la digestión (junto con la estimulación cefálica del componente gástrico e intestinal) lo cual es mediado por la presencia de receptores M3, acoplados a proteína Gq la cual va a aumentar los niveles de calcio citosólico por activación de la fosfolipasa C.

 

El mecanismo de liberación de la insulina desencadenada por niveles altos de glucosa en sangre es:

1).- Cuando se presenta una oferta de carbohidratos en el tubo digestivo, la glucosa (y en general los carbohidratos) ingresa de la luz intestinal al enterocito absortivos por un trasporte activo secundario tipo symport glucosa/sodio llevado a cabo por las proteínas SGLT (principalmente por medio de las SGLT1, SGLT2, SGLT4 y SGLT6); una vez en el citoplasma del enterocito absortivo pasa a la circulación general a través de un trasporte pasivo facilitado por medio de las proteínas GLUT (principalmente por las GLUT2), aumentando los niveles de glucosa sanguínea.

2).- La glucosa sanguínea ingresa a las células β de los islotes del páncreas por un trasporte pasivo de difusión facilitada por medio de las proteínas GLUT2, las cuales poseen poca afinidad por la glucosa y por tanto se requieren altas concentraciones para que puedan trasportarla y además no requieren insulina para activarse.

3).- Una vez la glucosa se encuentra dentro de la célula β de los islotes del páncreas inicial el metabolismo oxidativo por medio de la glicólisis, el ciclo de Krebs, la cadena trasportadora de electrones y la fosforilación oxidativa para llevar a cabo la síntesis de ATP.

4).- El ATP sintetizado causa el cierre de los canales de K+ dependiente de ATP y esto lleva a la despolarización de la célula β de los islotes del páncreas.

5).- Cuando se da el potencial de acción se activan los canales de calcio dependientes de voltaje, lo cual lleva al ingreso de calcio al interior de la célula β de los islotes del páncreas.

6).- El aumento de la concentración de calcio citosólico causa la activación de la Fosfolipasa C, la cual desarrolla su actividad biológica hidrolizando el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato en inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y 1,2 diacilglicerol (DAG).

7).- El IP3 liberado actúa como ligando de receptores para éste, localizados en el retículo sarcoplasmático liso (RSL) de la célula β de los islotes del páncreas, los cuales son canales de calcio que al recibir el ligando se abren permitiendo la salida de calcio del RSL al citosol de la célula β de los islotes del páncreas.

8).- El calcio liberado incrementa aún más los niveles citosólicos de este catión, el cual se une a la proteína sinaptotagmina. Recordemos que esta proteína sinaptotagmina hace parte de una familia de 15 proteínas (con nomenclatura de 1 a la 15 ej.: sinaptotagmina 1, sinaptotagmina 6 etcétera, de las cuales solo 8 realizan la unión con el calcio: las número 1,2,3,5,6,7,9 y 10), las cuales se localizan en la membrana de la vesícula endocrinas y sinápticas, que contiene la insulina en el caso de las células β de los islotes del páncreas (y NTS en las  vesículas sinápticas de las neuronas) la cual tiene por función realizar un puente de unión entre la vesícula que va a realizar la exocitosis de la insulina y la membrana celular de la célula β de los islotes del páncreas, puente que forma el poro para permitir la exocitosis de la insulina. Para que la sinaptotagmina pueda llevar a cabo su actividad biológica la vesícula que va a realizar la exocitosis de la insulina (y que tiene en su membrana vesicular la sinaptotagmina) debe estar en contacto con la membrana celular de la célula β de los islotes del páncreas para lo cual la vesícula ha debido desplazarse de su localización citosólica hasta la proximidad de la membrana. Para que se realice este desplazamiento se requiere que en primer lugar la vesícula se libere de los filamentos de actina donde se encuentra anclada, lo cual sucede porque la sinapsina I (proteína que se encarga de realizar este anclaje) es fosforilada por la Kinasa II dependiente de Calmodulina (CaMK-II), o sea que acá también se requirió el calcio para activar la calmodulina que a su vez fue la que activo la CaMK-II y esta una vez activa fosforila (porque es una Kinasa) la sinapsina I y cuando la sinapsina I se fosforila libera su unión permitiendo que la vesícula que contiene la insulina (o los NTS en el caso de las neuronas) se desplace hasta la membrana celular de la célula β de los islotes del páncreas. Cuando la vesícula esta próxima a la membrana celular se forma un complejo que ancla la vesícula ahora a la membrana celular, complejo formado por dos proteínas de la membrana celular de la célula β de los islotes del páncreas denominadas Sintaxina y SNAP-25 (que también llaman neurexina en las neuronas), con otra proteína localizada también en la membrana de la vesícula a exocitar denominada sinaptobrevina, este complejo se denomina complejo SNARE. Este complejo mantiene unida las membranas celular y vesicular, lo cual permite que ahora si la sinaptotagmina (activada por el calcio que ingresó a la célula β de los islotes del páncreas) realice el puente de unión entre las dos membranas que forma el poro por el cual se realiza la exocitosis.

Mecanismo de acción de la insulina:

La insulina actúa como ligando de receptores de insulina (IR) localizados en la membrana celular de prácticamente todas las células del organismo (incluyendo por ejemplo los glóbulos rojos, las neuronas, las células endoteliales, etcétera) variando ampliamente su número siendo por ejemplo de solo unos 40 en el glóbulo rojo a más de 200.000 en los hepatocitos o en los adipocitos, receptores éstos que son de la familia de los receptores para factores de crecimiento con actividad intrínseca de tirosina kinasa, los cuales son una familia de receptores que tienen la capacidad de auto-fosforilar sus residuos de tirosina que poseen en su estructura, cuando son estimulados por su ligando.

El ADN que codifica para este receptor se localiza en el cromosoma 19, el cual su expresión está regulada por estados metabólicos de la célula y por su diferenciación celular, y cuando lo hace se trascribe en un ARNm el cual se traduce en la síntesis de una proteína de tipo “pro-receptor”  la cual luego sufre cambios postraduccionales consistente es su rompimiento. La fracción del pro-receptor resultante que posee el extremo N terminal luego del rompimiento se llamará subunidad α y la fracción resultante luego del rompimiento que posee el extremo C terminal del pro-receptor se llamará subunidad β. Luego la subunidad α se une con la subunidad β mediante un enlace disulfuro. Posteriormente se unen dos unidades α por medio de dos enlaces disulfuro para formar el receptor. No se conocen exactamente todos los pasos que llevan a la formación del receptor maduro α2-β2, pero al final se sintetiza un receptor tipo glicoproteínico que va a localizarse en la membrana celular de prácticamente todas las células del organismo. En conclusión tenemos que estos receptores son glicoproteínas trasmembrana heterotetraméricas formados por cuatro subunidades, dos α y dos β (α2-β2). Las subunidades α se localizan extracelularmente y son las subunidades que reconocen a la insulina como ligando, la cual se une a esta subunidad a nivel del dominio N-terminal; las subunidades β poseen un dominio extracelular, uno trasmembrana y uno intracelular citoplasmático, siendo el dominio que posee la actividad kinasa. Este último dominio intracelular posee tres regiones: 1) Una región yuxtamembranal o sea la que se encuentra próxima (yuxta) a la membrana celular donde se localizan las tirosinas Tyr965 y Tyr972; 2) Una región reguladora en donde se encuentran las tirosinas Tyr1158, Tyr1162 y Tyr1163 y 3) región del extremo C terminal donde encontramos las  Tyr1328, Tyr1334; además de estas tres regiones este dominio intracitoplasmático también posee un sitio de unión para el ATP.  Por otra parte cada subunidad α está unida a una subunidad β por un puente disulfuro y las dos subunidades α está unida entre sí por dos puentes disulfuro. Existe alguna heterogeneidad entre los receptores de diferentes células, heterogeneidad presentada en el componente glucosídicos de la glicoproteína presentándose en unos más o menos residuos glicados.

Cuando el receptor no se encuentra estimulado por la insulina, la subunidad α realiza una acción reguladora de inhibición sobre la subunidad β, no permitiendo que se exprese la capacidad de autofosforilación que poseen este tipo de receptores. Pero cuando la insulina actúa como ligando (primer mensajero) de la subunidad α ocasiona cambios conformacionales en ésta que hace que pierda la capacidad de inhibición sobre la subunidad β; subunidad que a consecuencia de esta desinhibición también sufre cambios conformacionales. Estos cambios conformacionales en la subunidad β hace que ésta se autofosforilen en cada subunidad β en siete (7) residuos de tirosina, utilizando grupos fosfato aportados por el ATP. Esta fosforilación de la subunidad β se da por proceso cis y trans, o sea que unos residuos de Try se fosforilan por actividad fosfotrasferasa de la misma subunidad (cis) y otros residuos de Try se fosforilan por la actividad fosfotrasferasa de la subunidad opuesta (trans).

Luego de que las subunidades β se encuentra autofosforiladas se inicia dos principales vías de señalización celular, las cuales son muy orquestadas, largas y complejas en las cuales intervienen “rio abajo” una gran cantidad y variedad de proteínas, que tienen por efecto neto final la actividad biológica de la insulina. Por lo anterior antes de describir estas dos vías de señalización celular dependientes de insulina, realizaremos una breve descripción de las proteínas o los dominios presentes en las proteínas que en ellas intervienen.

Proteína P47 (47kD) o Pleckstrina: Proteína de 350 aminoácidos, que presenta en su estructura dos dominios que se denominan Dominios de Pleckstrina, los cuales son secuencias de aminoácidos con una estructura típica que facilita la interacción con otras proteínas o con lípidos. Estas proteínas no intervienen en las vías de señalización de la insulina pero se mencionan porque algunas de las proteínas que si intervienen poseen dominios semejantes a los de ésta proteína (residuos homólogos)

Proteínas con dominio de Homología de Pleckstrina (Dominio PH del inglés Pleckstrina Homology): Son proteínas, diferentes a la pleckstrina, que poseen en su estructura una secuencia de aminoácidos homóloga o similar a la que posee la proteína pleckstrina, que les permite interactuar con otras proteínas y con los lípidos; un ejemplo de estas proteínas  con dominio PH son las Proteínas Sustrato de Receptores de Insulina (IRS).

Proteínas  Src: Son proteínas que inicialmente fueron identificadas como parte del genoma de un virus que produce tumores en las aves o sea que inicialmente esta proteína se identificó como un oncogene (elemento genético de los virus que son capaz de producir tumores). Igual que las proteínas pleckstrina no hacen parte de las vías de señalización celular desencadenadas por la insulina, pero se mencionan porque algunas de las proteínas que si intervienen poseen dominios semejantes a los de ésta proteína.

Dominios Homólogos a Src (SH del inglés Src Homology): Son dominios presentes en proteínas  que participan en la señalización celular que son llamados de esta forma por la semejanza que poseen estructuralmente con las proteínas Src. Existen 3 secuencias de residuos o 3 módulos o 3 dominios homólogos en las proteínas que participan en las cascadas de señalización celular: los dominios SH1, SH2 y SH3.

Los dominios SH1 son el centro catalítico de las Kinasas de tirosina.

Los dominios SH2 reconocen y se anclan a residuos de tirosina fosforilados o sea que la proteína que posee en su estructura un dominio de tipo SH2 por medio de éste dominio se puede unir a  otras proteínas que tienen residuos de tirosina fosforilados. Cuando la proteína que posee el dominio SH2 se une a la proteína que posee el residuo Try fosforilado se activa. Las proteínas que poseen los dominios SH2 pueden ser de tipo Kinasas (como la PI3K), proteínas  adaptadoras de señalización celular Shc, la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (Grb2) o puede ser una fosfatasa (proteína fosfatasa con Homología Src – SHP2)  o una fosfolipasa.

Los dominios SH3 se asocian con estructuras proteínicas ricas en prolina.

Dominio de unión a fosfotirosina (PTB del inglés Phosphotyrosin Binding): Es una secuencia de aminoácidos o sea un dominio que es equivalente al dominio SH2, que se diferencia de éste por cuanto el dominio PTB posee los aminoácidos que le dan el contexto de reconocimiento en el lado N-terminal mientras que la secuencia de aminoácidos SH2 se localizan en el lado C-terminal.

Fosfatidil inositol 3 Kinasa (PI3K): Son una familia de proteínas con actividad catalítica capaz de agregar un grupo fosfato o sea fosforilar los fosfolípidos de la membrana celular de la familia fosfatidilinositol (PI) lo cual realizan en la posición 3 del inositol, formando de esta forma el fosfatidilinositol 3 fosfato (PI3P) a partir del PI, el fosfatidilinositol 3,4 bifosfato (PI3,4P) a partir del PI4P y el fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PI3,4,5P) a partir del PI4,5P . Los fosfolípidos de la membrana celular derivados PI ahora fosforilados en la posición 3 sirven de donadores  de grupos fosfato para otras cinasas que median funciones fisiológicas de crecimiento celular, proliferación celular, diferenciación celular, supervivencia celular y tráfico intracelular, pero también están involucrados en la patogenia del cáncer.

Existen tres isoformas denominadas PI3K clase I, PI3K clase II y PI3K clase III.

La isoforma PI3K clase I tiene como sustrato el PI, el PI4P y el PI4, 5P, pero con mayor especificidad para éste último. A su vez esta isoforma posee dos clases la clase IA y la clase IB. La clase IA se caracteriza porque posee un domino homólogos a proteínas Src de tipo SH3 N-terminal, dominio homólogo a Src de tipo dominio SH2 central y un dominio homólogo a Src de tipo dominio SH2 C-terminal. La región comprendida entre el dominio SH3 N-terminal y el SH2 central es rica en prolinas e interactúa con proteínas G pequeñas de la familia Rho GTPasa de tipo Rac y Cdc42. Los dominios SH2 interactúan con proteínas a adaptadoras tipo IRS y a los Receptores de Proteínas  Tirosina Kinasas (RPTK) fosforilados, lo cual hace que la PI3K clase IA se active y de esta forma lleve a cabo su acción catalítica sobre los fosfolípidos sustrato (principalmente el PI4, 5P) localizados en la membrana celular. Por su parte el dominio SH3 permite la interacción de la PI3K clase IA con secuencias ricas en prolina presentes en moléculas adaptadoras tipo Shc, CDc42 o Cbl. Las PI3K clase IB son estimuladas por las subunidades βϒ de las proteínas  G activadas.

La isoforma PI3K clase II tiene como sustrato el PI y el PI4P pero no se conoce cuál es el estímulo que la activa.

La PI3K clase III tiene como sustrato el PI y parece ser que el P3I producto de su catálisis está implicado en la morfogénesis y tráfico de vesículas intracelulares.

Proteína Adaptadora se señalización celular Shc: Son unas proteínas  que poseen dominios de Unión a Fosfotirosinas (PTB), y también poseen dominios Homólogos de la proteína Scr de tipo domino SH2 (igual que la PI3K clase IA). Por ser una proteína de adaptación en vías de señalización celular su función es “adaptar” o “acoplar” o “conectar” la señal entre un receptor de superficie y otras proteínas  que hacen parte de la vía de señalización (similar a la función del IRS que veremos adelante), pero la vía de señalización en la que participa esta proteína Shc es mediada por las cinasas activadas por mitógenos (MAP Kinasas) la cual es una vía que regula la síntesis de proteínicas y en la regulación de la apoptosis.

Proteína 2 unida al factor de crecimiento Grb2: Son unas proteínas  adaptadoras de señalización celular (igual que las Shc y las IRS) que también poseen dominios Homólogos de la proteína Scr de tipo domino SH2 (igual que la PI3K clase IA y la Shc) pero que también posee dominio homólogo a Src de tipo dominio SH3 el cual le permite unirse a la proteína SOS.

Proteína SOS: Es una proteína que cuando es activada tiene función de GEF (Guanine Exchage Factor) o sea que es un factor intercambiador de guaninas la cual es la forma de activar a la proteína G pequeña de tipo Ras que tiene asociada (la cual se activa al intercambiar el GDP que posee en su forma inactiva por un GTP que posee cuando se activa).

Sustratos del Receptor de Insulina (IRS del inglés Insuline Receptor Sustrate): Son proteínas que forman una familia de 4 isoformas denominados IRS1, IRS2, IRS3 e IRS4. En la estructura de éstas proteínas IRS encontramos un dominio PH a nivel N-terminal (dominio pleckstrina Homology), y seguidamente posee un dominio de unión a fosfotirosinas (PTB – Phosphotirosin Bilding). Además los IRS poseen entre 8 y 18 sitios potenciales para la fosforilación (dependiendo de la isoforma del IRS). Como ya se describió los dominios PH y PTB son secuencias de aminoácidos que permiten la unión del IRS con otras proteínas y por tanto por medio de éstos se fija al receptor de insulina (IR), para que el receptor autofosforilados en su subunidad β fosforilen los sitios potenciales de fosforilación del IRS. Estos sitios ahora fosforilados se convierten en los sitios de unión y activación de proteínas que poseen en su estructura un dominio SH2. Entre las proteínas que poseen un dominio SH2 que va a ser fosforiladas y activadas por el IRS y que hacen parte de las diferentes vías de señalización celular tenemos el PI3K, la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (Grb2), la Crk-II, la proteína fosfatasa con homología Src (SHP2) entre otras.

Kinasas Dependientes de Fosfoinositidos-1 y 2 (PDK1 y PDK2 del inglés Phosphoinositide Dependent Kinase 1 y 2): Son dos isoformas de proteínas  que pertenecen a las familia de proteínas  con actividad serina y treonina kinasa dependiente de fosfolípidos o sea que reciben el grupo fosfato que va a fosforilar los residuos de serina y treonina de los fosfolípidos de la familia fosfatidilinositol fosfatos y una vez fosforilados sus residuos se activan adquiriendo su actividad Kinasa, para de esta forma la PDK1 activada ir a fosforilar un residuo de Treonina de otra proteína denominada ATK o PKB (Protein Kinasa B) y la PDK2 activada va a fosforilar un residuo de serina de la misma AKT. La AKT o PKB una vez es fosforilada por las PDK1/2 se activa y de esta forma adquiere también la función kinasa, la cual se disocia (la PKB) de la PDK1/2 y viaja al citosol o al núcleo o a otros organelas para fosforilar otras proteínas. Es importante resaltar que se requiere la actividad de las dos PDK1/2 para que se active la PKB o sea que se requiere la fosforilación tanto de la serina como de la Treonina.

AKT o PKB: Pertenece al grupo de las enzimas de la familia serina/treonina kinasas, existiendo tres isoformas de esta proteína denominadas AKT1, AKT2 y AKT3 (PKB1, PKB2 y PKB3). Para su activación se requiere ser fosforilada en un residuo de Serina y en un resido de Treonina, lo cual realizan la PDK1 y la PDK2 respectivamente. La PKB1 una vez activada va a fosforilar y de esta forma activar otras proteínas involucradas en la supervivencia celular mediante la activación del NF-kB,  también causa la inhibición de la apoptosis al fosforilar-inactivar factores proapoptósicos como Bad (por eso cuando su actividad es anormal está involucrada en procesos tumorales, por lo que inicialmente fue identificada como un oncogene) y en síntesis de proteínas necesaria para la hipertrofia muscular. La PKB2 o AKT2 tiene por función inducir la expresión de la GLUT4 a nivel de la membrana celular de los miocitos (esqueléticos y cardiacos) y del tejido adiposo, induciendo de esta forma el ingreso de glucosa a la célula; induce la síntesis de glucógeno (porque inactiva por fosforilación a la enzima Glucógeno Sintasa 3 Kinasa (GSK3) y por tanto está GSK3 no puede inhibir a la enzima Glucógeno Sintasa I  y de esta forma se induce la glucogenogenésis VER GRAFICO 72 CUADERNO HELM2). Para la PKB3 o AKT3 no se conoce con exactitud su función.

Una vez realizada esta pequeña descripción de las proteínas  que hacen parte de las dos vías de señalización celular desencadenadas por la insulina, procedemos a realizar su descripción lo cual nos explica el mecanismo de acción de esta hormona. Las dos vías de señalización celular son la vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP Kinasas o MAPK) y la vía del Fosfoinositol 3 Kinasa (PI3K).

 

VÍA DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR DE LA INSULINA MEDIADA POR CINASAS ACTIVADAS POR MITÓGENOS (MAPK):

Esta vía lleva a cabo la actividad biológica de la insulina en la REGULACIÓN DE LA SINTESIS DE PROTEÍNAS.

La cascada de reacciones que se desarrollan en esta vía son: VER GRAFICO 280 CUADERNO ROJO

1).- Cuando las células β de los islotes del páncreas liberan insulina por estímulos de tipo metabólico o de diferenciación celular, esta llega a través del torrente sanguíneo a los recetores de insulina (IR) localizados en las membranas celulares.

2).- La insulina actúa como ligando de estos IR uniéndose por el extremo N-terminal de la subunidad α extracelular de estos receptores, desencadenando cambios conformacionales que hacen que esta subunidad pierda la capacidad de modulación inhibitoria que posee sobre la subunidad β.

3).- Al perder la inhibición la subunidad β, el dominio intracitoplasmático de esta subunidad adquiere la capacidad tirosina kinasa intrínseca cis y trans, dando como resultado la autofosforilación de sus residuos de tirosina utilizando grupos fosfatos donados por ATP.

4).- Cuando estos residuos de tirosina localizados en el dominio intracitoplasmático de la subunidad β del IR se autofosforilan hace que el IR se active, activación que consiste en la capacidad de fosforilar sitios potenciales de fosforilación de otras proteína que se encuentran acopladas al IR denominadas proteínas adaptadoras de señalización celular. En esta vía de señalización celular mediada por MAPK la proteína de adaptación celular que lidera el proceso es la proteína Shc, la cual posee un dominio PTB, por medio de los cuales se ancla al IR. Al estar anclada la proteína adaptadora de señalización celular Shc al IR por medio del dominio PTB de la Shc, hace que se fosforilen sus residuos potenciales de fosforilación y de esta forma activándose la Shc.

5).- La proteína adaptadora Shc se encuentra acoplada a la proteína 2 unida al factor de crecimiento (Grb2), la cual es otra proteína de adaptadora de señalización celular que posee un dominio SH2 por medio del cual se encuentra anclada a la Shc y además posee un dominio SH3 que le permite interactuar con otras proteínas ricas en prolinas y por medio de la cual está anclada a otra proteína denominada SOS.

6).- Este complejo Grb2-SOS cuando se encuentra activado hace que la proteína SOS se comporte como un GEF (Guanine Exchage Factor), llevando a activar la proteína pequeña monomérica tipo Ras.

7).- La proteína G monomérica Ras activada se une y activa a su vez otra proteína de esta vía de señalización celular denominada Raf-1.

8).- La proteína Raf-1 una vez activada va a activar mediante fosforilación a la proteína denominada MEK o también llamada Cinasa de la Cinasa Activada por Mitógeno (MAPKK ó MAP2K).

9).- Luego la MAPKK o MEK una vez activada va a activar las proteínas  diana de esa vía o sea a las proteínas denominadas genéricamente Cinasas Activadas por mitógeno o MAPK o llamadas también proteínas  Cinasas Reguladas Extracelularmente subtipo 1 y subtipo 2 (ERK1 y ERK2).

10).- Luego las MAPK activadas tienen como sustrato factores de transcripción que llevan a la expresión genética en las células sensibles a la insulina denominados EKL

Esta vía de señalización celular mediada por MAPK puede ejecutarse utilizando como proteína adaptadora de señalización celular a los IRS en lugar de la proteína Shc, caso en el cual es la única diferencia por cuanto todas las demás reacciones son iguales.

 

VÍA DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR DE LA INSULINA DE LA FOSFOINOSITOL 3 KINASA (PI3K):

Esta vía lleva a cabo la actividad biológica de la insulina en la REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y LIPIDOS.

 

La cascada de reacciones que se desarrollan en esta vía son: VER GRAFICO 281 CUADERNO ROJO

1).- Cuando las células β de los islotes del páncreas liberan insulina por estímulos de tipo metabólico dados por la presencia de glucosa y lípidos en sangre, esta llega a través del torrente sanguíneo a los recetores de insulina (IR) localizados en las membranas celulares.

2).- La insulina actúa como ligando de estos IR uniéndose por el extremo N-terminal de la subunidad α extracelular de estos receptores, desencadenando cambios conformacionales que hacen que esta subunidad pierda la capacidad de modulación inhibitoria que posee sobre la subunidad β.

3).- Al perder la inhibición la subunidad β, el dominio intracitoplasmático de esta subunidad adquiere la capacidad tirosina kinasa intrínsesa cis y trans, dando como resultado la autofosforilación de sus residuos de tirosina utilizando grupos fosfatos donados por ATP.

4).- Cuando estos residuos de tirosina localizados en el dominio intracitoplasmático de la subunidad β del IR se autofosforilan hace que el IR se active, activación que consiste en la capacidad de fosforilar sitios potenciales de fosforilación de otras proteína que se encuentran acopladas al IR denominadas proteínas adaptadoras de señalización celular. En esta vía de señalización celular del PI3K la proteína de adaptación celular que lidera el proceso es la Sustrato de Receptor de Insulina (IRS) la cual se encuentra unida al IR por medio de los dominios PH y PTB que posee. En el metabolismo de la glucosa las isoformas de IRS activos son los IRS1. Al estar anclada la IRS1 al IR por medio de sus dominios PH y PTB de la IRS, hace que se fosforilen sus residuos potenciales de fosforilación y de esta forma activándose la IRS.

5).- Los sitios potenciales de fosforilación de la IRS una vez activados (por la fosforilación) actúan como sitios de anclaje y activación de proteínas que poseen un dominio SH2 como lo es la PI3K, la cual se une y activa, lo cual hace la IRS sobre la PI3K al cederle grupos fosfato que obtuvo de la fosforilación por parte del IR.

6).- La PI3K una vez activa lleva a cabo su actividad catalítica consistente en fosforilar el PI4P y el PI 4,5 biP en la posición 3 del inositol formando el PI3,4 bifosfato y el PI 3,4,5 trifosfato (lo cual realiza cediéndole grupos fosfato que obtuvo el IP3K del IRS).

7).- Estos fosfolípidos de membrana ahora fosforilados en la posición 3 del inositol (PI 3,4 Bifosfato y PI 3,4,5 trifosfato), son el sustrato de otras proteínas denominadas Cinasas dependientes de fosfoinositidos tipo 1 y tipo 2 conocidas como PDK1 y PDK2 respectivamente (del inglés Phosfhoinositide Dependent Kinasa 1 y 2), las cuales son enzimas con actividad Treonina y Serino cinasa o sea que fosforilan residuos de Treonina y Serina de otras proteínas como lo es la PKB o llamada también  AKT.

8).- La PKB (AKT) para ser activada requiere ser fosforilada tanto en un residuo de Treonina como en uno se serina por parte de la PDK1 y PDK2 respectivamente.

9).- La PKB una vez activa por fosforilación lleva a cabo su actividad catalítica consistente en fosforilar otras enzimas a las cuales activa o desactiva, lo cual lleva al desarrollo de la actividad biológica de la insulina. Dentro de la actividad catalítica de la PKB activa (AKT) tenemos entre otras las siguientes:

  • Fosforilar la enzima glucógeno sintetasa 3 kinasa (GS3K): Lo cual hace que se inactive y su inactivación hace que pierda su capacidad de freno sobre la glucógenos sintetasa D (GSD) y por tanto esta enzima se activa iniciándose la gluconeogénesis. VER GRAFICO 71 Y 72 CUADERNO HELM2.
  • Desfosforila la enzima Fosfofrutoquinasa 2 (PFK2): La fructosa 6 fosfato es un metabolito intermedio de la glicólisis, la cual es trasformada en fructosa 1,6 bifosfato por acción de la enzima fosfofructoquinasa 1 en la vía glicolítica VER GRAFICO 34 CUADERNO ROJO. Sin embargo esta misma fructosa 6 fosfato también es sustrato de otra enzima que no pertenece a la vía glicolítica denominada fosfofructoquinasa 2 sintetizándose la fructosa 2,6 bifosfato (que no es un metabolito de la glicólisis) pero que tiene una importante función de activación alostérica sobre la enzima fosfofructoquinasa 1; entonces en estados postprandiales al aumentar la concentración de fructosa 6 fosfato intracelular se aumenta también los niveles de fructosa 2,6 bifosfato por esta ruta extraglicolítica lo cual lleva a que se acelera la glicólisis por activación de la fosfofructoquinasa 1. La PKB activada por esta vía de señalización celular dependiente de PI3K desfosforila y por tanto activa la fosfofructoquinasa 2 (dándole actividad kinasa) lo cual lleva a la síntesis de fructosa 2,6 bifosfato y por tanto se activa la fosfofructoquinasa 1 acelerándose la glicólisis y por tanto la insulina activa e incentiva la glicólisis. Además la fosfofructoquinasa 2 activada por la desfosforilación dependiente de PKB causa la inhibición de la enzima fructosa 1,6 bifosfato y por tanto se frena la gluconeogénesis VER GRAFICO 75 CUADERNO HELM2. O sea que la insulina a través de esta vía del PI3K al activar la PKB activa la glicólisis e inhibe la gluconeogénesis en estados postprandiales. La adrenalina y el glucagón (hormona también secretada en los islotes de Langerhans del páncreas pero por las células α) al causar el aumento de los niveles de PKA dependientes de AMPc, la enzima fosfofructoquinasa 2 se fosforila y por tanto se inactiva (lo cual le da funciones fosfatasa, por eso es una enzima con acción dual), lo cual lleva a que se deprima la glicólisis y se active la gluconeogénesis.
  • Fosforila la proteína facilitadora del trasporte de glucosa GLUT4: La PKB una vez activada fosforila inactivando una proteína denominada AS160. Esta proteína AS160 cuando está activa se encuentra desfosforilada y tiene por acción inhibir una proteína G monomérica o pequeña denominada Rab. Cuando la AS160 se fosforila se inhibe y toma actividad GAP permitiendo la activación de la Rab la cual tiene por actividad biológica el tráfico de vesículas y entre las vesículas que trasporta se encuentra la proteína GLUT4, lo cual permite que esta se exprese en la membrana celular (migra del citoplasma a la membrana) llevando a cabo el trasporte pasivo de difusión facilitada  de glucosa del torrente circulatorio al interior de la célula que las expresa o sea a los miocitos estriados voluntarios (músculo esquelético), a los miocitos estriados involuntarios (músculo cardiaco) y en los adipocitos.
  • Fosforila la fosfodiesterasa 3B: La cual realiza la hidrólisis del AMPc a nivel del adipocito, lo cual lleva a que el AMPc disminuya sus concentraciones impidiendo de esta forma la fosforilación de la enzima Fosfolipasa Hormonosensible (LSH) y las perilipinas, lo cual impide la hidrólisis de los triglicéridos almacenados en el adipocito, lo cual tiene como efecto neto la inhibición de la lipólisis.
  • Fosforilación de la caspasa 9: La caspasa es una proteína cisteinil-aspartato proteasas de ahí su nombre, cuya actividad biológica consiste en la ruptura de proteínas  (actividad proteasa) a nivel de un residuo de aspartato por medio de un residuo de cisteína que posee. Son proteínas  que intervienen en la apoptosis y por tanto la PKB inhibe la apoptosis al fosforilarla.
  • Fosforilación de proteína antiapoptósica antagonista de Bcl2.
  • Fosforilar la Óxido Nítrico Sintasa inducible.

 

Una vez que la insulina se ha unido a su receptor y desencadenado las reacciones de las vías de señalización celular, el complejo insulina-receptor es internalizado en unos endosomas primarios, que se convierten en vesículas recubiertos de la proteína clatrina. El pH ácido dentro del endosoma hace que se disocie el complejo Insulina-IR, y una vez disociada la insulina es degradada por una enzima denominada insulinasa ácida endosomal y el IR es reciclado hacia la membrana celular.

 

CÉLULAS DIANA Y ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LA INSULINA:

La insulina estimula todas las rutas anabólicas del metabolismo, por eso la llaman la “reina del anabolismo” y por tanto tiene por células diana casi todas las células del organismo (por eso los IR están presentes en prácticamente todas las células), acciones que en forma simplista se pueden agrupar en funciones de regulación del metabolismo energético (metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas), de la expresión genética y de efectos mitogénicos (función de crecimiento), los cuales detallamos a continuación:

  • Miocitos del músculo esquelético, del músculo cardiaco y los adipocitos: AUMENTA EL TRASPORTE DE GLUCOSA ENTRE LA SANGRE Y ESTAS CÉLULAS.

Por cuanto induce la expresión de los GLUT4 citoplasmáticos en la membrana celular, para llevar a cabo el trasporte de glucosa de la circulación general al interior de estas células diana, trasporte de glucosa que se aumenta de 20 a 30 veces respecto a si no se activaran. La insulina además de inducir la expresión de esta proteína en la membrana celular de éstas células, también induce su síntesis y evita que una vez expresado en la membrana celular sea nuevamente endocitado. El ingreso de la glucosa al adipocito estimula la glicólisis (con producción de alfa-glicerol) lo cual lo cual provee este sustrato requerido para la síntesis de triglicéridos.

  • Todas las células donde se realiza la glicólisis:

Estimula la glucolisis, al activar la hexoquinasa y la fosfofructoquinasa 2.

  • Hepatocitos y miocitos del músculo esquelético: BLOQUEA LA GLUCOGENOLISIS E INDUCE LA GLUCOGENOGENESIS.

Debido a que la insulina se libera en fase postprandial (glicemia alta en sangre) va a tener sobre los hepatocitos y sobre el miocito esquelético como función frenar o inhibir la glucogenólisis, porque ya no se necesita y por tanto en forma indirecta induce la glucogenogénesis.  Esto lo logra mediante dos mecanismos, el primero porque al actuar como ligando de sus receptores IRS localizados en la membrana celular de éstas células diana activa la fosfatidil inositol 3 cinasa que se encuentra acoplada, la cual una vez activa fosforila la PKB activándola, ésta PKB activa va a fosforilar a la enzima glucógeno sintetasa 3 quinasa lo cual causa su inactivación. Al inactivar la glucógeno sintetasa 3 quinasa esta pierde su función y por tanto deja de bloquear la enzima glucógeno sintasa D y por tanto se activa ésta última, lo cual lleva a que se inicie la glucogenogénesis (porque esta enzima se encarga de unir glucosas a la cadena de glucógeno en formación). El segundo mecanismo de freno de la glucogenólisis se da porque la insulina también activa en estas células la enzima fosfoproteína fosfatasa 1, la cual una vez activa desfosforila a las enzimas fosforilasa quinasa y la glucógeno fosforilasa b (R) del músculo esquelético y la glucógeno fosforilasa a (R) del hepatocito, fosforilación que les causa su inactivación y por tanto se frena la glucogenólisis por cuanto éstas dos glucógenos fosforilasas causan la hidrólisis del glucógeno a nivel muscular y hepático respectivamente. VER GRAFICO 71 Y 72 CUADERNO HELM2.

  • Hepatocitos: REDUCE O INHIBE LA GLUCOGÉNESIS A PARTIR DE AMINOÁCIDOS.
  • Hepatocitos, adipocitos, glándula mamaria y SNC: INDUCE LA LIPOGENESIS (síntesis de ácidos grasos) Y POSTERIOR SINTESIS DE TRIGLICÉRIDOS.

Estimula la lipogénesis por cuanto la insulina activa (por desfosforilación) la enzima limitante en este proceso sintético o sea la Acetil CoA Carboxilasa, la cual es la enzima que cataliza al carboxilación del Acetil CoA convirtiéndolo en el Malonil CoA VER GRAFICO 17 CUADERNO ROJO. Recordemos que cuando existe un aporte exagerado de carbohidratos llega un momento en que el ciclo de Krebs se deprime, porque no se necesita producir más ATP por parte de la fosforilación oxidativa, entonces el aporte exagerado de carbohidratos se usa para la síntesis de glucógeno, lo cual realiza a partir de la glucosa 6 fosfato de la glicólisis, pero llega un momento en que se poseen las reservas necesarias de glucógeno y entonces la  glicólisis continúa produciendo piruvato, el cual ingresa a la mitocondria para convertirse en Acetil CoA (por acción de la enzima mitocondrial Piruvato deshidrogenasa) el cual se condensa con un oxalacetato convirtiéndose en ácido cítrico o citrato (por acción de la enzima mitocondrial citrato sintetasa, lo cual corresponde a la primera reacción del ciclo de Krebs), el cual debido a que el ciclo de Krebs se encuentra deprimido no puede ser usado como sustrato para el CK y entonces debe salir al citoplasma, lo cual realiza a través de la lanzadera de citrato-malato VER GRAFICO 16 CUADERNO ROJO. Una vez el citrato se encuentra en el citoplasma sufre por parte de la enzima citrato liasa la escisión en una molécula de oxalacetato y una de Acetil CoA. Este oxalacetato no puede ingresar a la mitocondria y entonces se debe transformar en malato por acción de la enzima malato deshidrogenasa citosólica (para ir a ser intercambiado con otro citrato y formar así la lanzadera de citrato-malato) y el Acetil CoA está disponible para continuar otras rutas anabólicas incluyendo la lipogénesis en el hepatocito, el adipocito, la glándula mamaria y células del SNC. Pero para que el Acetil CoA citosólico proveniente del aporte exagerado de carbohidratos sea utilizado para la lipogénesis requiere que se carboxile en forma de malato lo cual realiza a nivel citoplasmático la enzima Acetil CoA carboxilasa. Esta enzima es la enzima limitante de este proceso lipogenético la cual es estimulada e inhibida alostéricamente. Es inhibida por el Palmitoil CoA el cual es el producto final de esta ruta sintética, por la inanición, el aporte bajo de carbohidratos y alta en grasas, así como por el glucagón  y adrenalina. De otra parte es estimulada por el citrato, por el consumo alto de carbohidratos y bajo en grasas y por la insulina. La insulina logra su efecto por la desfosforilación. VER GRAFICO 17 CUADERNO ROJO. A partir del palmitoil CoA obtenido como resultado de esta ruta lipogénica se obtienen los demás ácidos grasos que podemos sintetizar lo cual se logra por enzimas elongasas y desaturasas (porque el pamitoil solo posee 16 carbones y se encuentran totalmente saturados). La insulina también causa la activación de estas enzimas desaturasas.

  • Adipocito: INHIBE LA LIPÓLISIS.

A nivel del adipocito la insulina también inhibe la lipólisis por cuanto al actuar como ligando de sus receptores IRS acoplados a IP3K presente en la membrana celular de estas células  y activarlos, éste IP3K activa mediante fosforilación a la PKB, la cual una vez activa fosforila y activa por lo tanto a la enzima fosfodiesterasa 3B, la cual una vez activa hidroliza el AMPc. VER GRAFICO N° 20 CUADERNO ROJO. Al hidrolizarse el AMPc no es posible activar la PKA y por tanto no se van a fosforilar la fofolipasa hormonosensibel (LSH) y por tanto no se activa y tampoco se fosforila las perilipinas y por tanto no se van a desactivar. Recordemos que la LSH tiene por actividad biológica catalizar la hidrólisis se los TG almacenados en el adipocito y la proteína perilipina tiene por actividad biológica impedir dicha hidrólisis. O sea que el mecanismo inhibitorio de la insulina es inhibiendo el efecto lipolítico de la adrenalina la cual lo desarrolla al actuar como ligando de sus receptores β adrenérgicos (principalmente los β3). Recordemos que esta adrenalina es liberada por la médula suprarrenal a la circulación y por su mecanismo de acción es de tipo hormona endocrina y no de NTR.

  • Todas las células que sintetizan colesterol: INDUCE LA SINTESIS DE COLESTEROL.

Recordemos que casi todas las células sintetizan colesterol, sin embargo la principal célula sintetizadora de colesterol es el hepatocito y luego le siguen en importancia en esta síntesis las células localizadas en las gónadas, la suprarrenal y la piel. La insulina causa la inducción de esta síntesis por cuanto al haber una sobreoferta de carbohidratos (igual que en la lipogénesis) se estimula la liberación de insulina, lo cual permite la actividad de la enzima β-hidroxi β-metil glutaril CoA (HMGCoA reductasa) la cual es la enzima limitante de la síntesis de colesterol VER GRAFICO Nº 32 CUADERNO ROJO. Esa enzima  HMGCoA reductasa es la encargada de catalizar la síntesis del ácido mevalónico a partir del Acetil CoA citoplasmático en exceso, el cual se encuentra en el citoplasma por acción de la lanzadera de citrato-malato ya descrito antes en la lipólisis. Ésta HMGCoA reductasa se desactiva por fosforilación (como todas las enzimas anabólicas), lo cual realiza la PKA o sea que todo estímulo que induzca la activación de la adenilciclasa con síntesis de AMPc el cual lleva a la activación de la PKA causa el freno de la síntesis de colesterol (como el glucagón y la adrenalina). Y es precisamente en este lugar que la insulina causa la inducción de la síntesis de colesterol por cuanto la insulina al actuar como ligando sobre su receptor de membrana (IR) causa vía IP3K el aumento de los niveles de su segundo mensajero PKB la cual activa las fosfodiesterasas (PDE), las cuales éstas PDE tienen por actividad la hidrólisis del  AMPc llevando a la disminución de la PKA (tal como inhibe la lipólisis).

  • Células endoteliales de la vasculatura presente en el tejido adiposo y musculo estriado esquelético donde activa la Liproproteínlipasa (LPL):

Recordemos que esta enzima localizada en estas células endoteliales tiene por función desensamblar los triglicéridos que trasportan las lipoproteínas, con el fin de ingresar los ácidos grasos liberados al adipocito y al miocito estriado esquelético, el mecanismo de activación es igual que para todas las enzimas anabólicas o sea por desfosforilación dependiente de PKB. Por esta razón los pacientes diabéticos presentan trastornos de hiperlipidemias.

  • Estimula la proteogénesis e inhibe la proteólisis (porque no se requieren aminoácidos como fuente energética).

Es importante mencionar que las neuronas no requieren insulina para ingresar la glucosa a su interior o sea que usa GLUT no dependientes de insulina. Recordemos que las hipoglicemias severas de 20 a 50 mg/dL causan perdida de la conciencia, convulsiones y coma, debido a que la glucosa es la base del suministro energético de las neuronas.

 

ESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA:

  • Niveles altos de glucosa en sangre, siendo el mayor estímulo a la secreción. Con niveles basales de glicemia de aproximadamente 80 mg/dL la secreción de insulina es de 25 Ngr/min/Kg, cantidad que tiene una mínima actividad fisiológica.
  • Por las hormonas incretinas péptido inhibidor gástrico (GIP) o péptido insulinotrópico glucosa dependiente y por el péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1), gastrina, secretina y CCK-PZ,
  • Por la Ach liberada por las terminales del nervio vago sobre las células β,
  • Los aminoácidos también estimulan la secreción de insulina principalmente la glicina, alanina. lisina y arginina; sin embargo esta estimulación en presencia de glucemia normal es mínima.
  • La Prostaglandina E2 (PGE2).

 

CORRELACIONES FARMACOLÓGICAS DE LA INSULINA:

 

Las insulinas de síntesis se clasifican de acuerdo al tiempo inicio de acción, tiempo en alcanzar el pico máximo y la vida media, lo cual logran los laboratorios fabricantes al modificar la forma molecular y la interacción que presentan las moléculas de las insulina; es así como las formas de acción lenta la insulina es suministrada en forma hexamérica y por esta razón se toma un tiempo para que desde el tejido subcutáneo se disocie el hexámero a formas monoméricas y estas difundan a través del TCS hasta la circulación general.

 

INDICACIONES DE LAS INSULINAS

  • Lispro (Humolog):

.- Via administración: SC o EV

.- Indicación: DMT1 en mayores de 3 años, DMT2, Cetoacidosis diabética (CAD) leve a moderada, Diabetes Méllitus Gestacional (DMG), Estado hiperglicémico hiperosmolar (EHH) leve a moderado.

.- Dosis al día: 1 a 3 dosis al día

.- Horario: 15 minutos antes o inmediatamente después de las comidas.

  • Asparta (Novolog, Novorapid):

.- Via administración: SC o EV

.- Indicación: DMT1, DMT2, Cetoacidosis diabética (CAD) leve a moderada, Diabetes Méllitus Gestacional (DMG), Estado hiperglicémico hiperosmolar (EHH) leve a moderado, Hiperglicemia en enfermedad crítica (HEC).

.- Dosis al día: 1 a 3 dosis al día

.- Horario: 5 a 10 minutos antes de la comida.

  • Glulisina (Apidra):

.- Via administración: SC o EV

.- Indicación: DMT1, DMT2, Cetoacidosis diabética (CAD) leve a moderada, Hiperglicemia en enfermedad crítica (HEC).

.- Dosis al día: 1 a 3 dosis al día

.- Horario: Entre los 15 minutos antes y los 20 minutos después de las comidas.

  • Insulina cristalina o regular o corriente (Humolín R – Novolin R):

.- Via administración: SC,  EV o IM.

.- Indicación: DMT1, DMT2, Cetoacidosis diabética (CAD), EHH, DMG, Hiperglicemia en enfermedad crítica (HEC).

.- Dosis al día: 1 a 3 dosis al día

.- Horario: 30 minutos antes de las comidas.

  • Insulina NPH (Humolín N – Novolin N):

.- Via administración: exclusivamente SC.

.- Indicación: DMT1, DMT2, DMG.

.- Dosis al día: 1 a 2 dosis al día

.- Horario: cuando son dos dosis se dan 30 minutos antes de la comida y cuando es una sola dosis se da al momento de acostarse.

  • Detemir: (levemir):

.- Via administración: SC exclusivamente.

.- Indicación: DMT1 mayores de 2 años y DMT2.

.- Dosis al día: 1 o 2 dosis al día.

.- Horarios: Cuando es una sola dosis con la cena o al momento de acostarse; cuando son dos dosis la segunda se da a las 12 horas de la de la mañana o a la cena o al momento de acostarse.

  • Glargina (lantus).

.- Via administración: SC exclusivamente.

.- Indicación: DMT1 mayores de 6 años y DMT2. Siempre debe usarse en asocio con una insulina de acción ultrarápida. No usar en CAD.

.- Dosis al día: 1 o 2 dosis diarias.

.- Horario: a cualquier hora del día pero siempre a la misma hora.

 

Precauciones del uso de insulina:

Los efectos adversos importantes son:

  • Hipoglicemia.
  • Hipocalemia.
  • Reacciones de hipersensibilidad.

 

Dosis en conversión de insulinas:

a).- La insulina de acción intermeda (NPH) puede sustituirse por insulina de acción prolongada (detemir, glargina o deglucec) así:

  • Cuando el paciente viene recibiendo una sola dosis diaria de NPH se puede reemplazar unidad por unidad-
  • Cuando el paciente viene recibiendo dos dosis diarias de NPH se puede reemplaza las dos dosis de NPH por una sola dosis de insulina de larga acción (glargina) reduciendo la dosis al 80% (disminuyendo el 20%), luego ajustar dosis.