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LINFOMA DE HODGKIN (LH)

 

DEFINICION DEL LH:

Es una neoplasia que hace parte de los Sd linfoproliferativos, donde la célula neoplásica que lo caracteriza se denomina célula de Reed Sternberg, la cual se denomina así en honor a quienes la describieron por primera vez Carl Sternberg (en 1.898) y Dorothy Reed (en 1.904); sin embargo el LH fue descrito por primera vez en 1.832 por Thomas Hodgkin. Es casi seguro que esta célula de Reed Sternberg se forma por una alteración monoclonal de los linfocitos B a nivel del centro germinal de los ganglios linfáticos; sin embargo no está totalmente probada esta relación pues esta células de Reed Sternberg presenta una expresión inconstantes de antígenos específico para este linaje celular.

Las células de Reed Sternberg no son patognomónicas del LH, pues también se encuentran en  cuadros infecciosos como la mononucleosis infecciosa, y otros procesos neoplásicos (sarcomas y carcinomas).

 

EPIDEMIOLOGIA DEL LH:

  • 1% de todos los canceres.
  • Es más común en personas de estrato socio económico alto, inteligentes, buen nivel educativo.
  • Tiene incidencia bimodal, un primer pico entre los 15 a 35 años con pico máximo a los 20 años (variedad histológica de Rye de esclerosis nodular del LH clásico) y también en los mayores de 60 años con pico máximo a los 65 años (variedad histológica de Rye de depleción linfocitaria del LH clásico).

 

FISIOPATOGENIA DEL LH:

.- Etiología desconocida pero parece requerirse una predisposición genética y haber padecido infecciones virales como la mononucleosis infecciosa, pues hasta en un 50% de los casos las linfocitos B neoplásicos presentan infección por VEB.

.- Otras infecciones virales asociadas con el LH son Citomegalovirus y el Herpes virus 2.

.- Existen 2 variantes histológicas del linfoma de Hodgkin, que se caracteriza por presentar variantes de la célula de Reed Sternberg, así:

  • La variedad esclerosis nodular, donde se encuentra la célula lacunar, las cuales poseen un único núcleo con un gran nucléolo.
  • La variedad mononuclear  la cual posee la célula de Hodgkin.

 

CLASIFICACIÓN OMS DE LOS LINFOMAS DE HODGKIN (CLASIFICACIÓN DE RYE):

La clasificación de Rye establece dos grupos mayores: el LH clásico y el LH variedad predominio linfocitico nodular (LHPLN).

.- Linfoma de Hodgkin clásico: con 4 variedades histológicas:

  • Predominio linfocítico: 5 al 15% de los casos, afectando pacientes en edad media, es de mejor pronóstico. Se caracteriza por pocas células de Reed Sternberg y células de Hodgkin rodeadas de abundantes linfocitos pequeños reactivos. No se acompaña de síntomas B y se presenta en estadios localizados.
  • Esclerosis nodular: 40 al 75% de los casos (más frecuente), afectando principalmente a mujeres jóvenes; es el segundo de mejor pronóstico. Se caracteriza por las células lacunares, con bandas fibrosas que rodean los nódulos tumorales. Afecta el mediastino y se acompaña de prurito.
  • Celularidad mixta: 20 al 40% de los casos, afectando pacientes de edad media, es de pronóstico intermedio. Se caracteriza por la presencia en igual cantidad de células de Reed Sternberg, células lacunares y células reactivas inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, etc) con pocos linfocitos. Presenta síntomas sistémicos y con enfermedad extendida, siendo común la afectación esplénica.
  • Depleción linfocítica: 5 al 15% de los casos, afectando pacientes en edad avanzada, es el de peor pronóstico. Se caracteriza por abundantes  células de Reed Sternberg y células de Hodgkin rodeadas de escasos linfocitos pequeños reactivos. Se acompaña de síntomas B y diseminación.

Las variedades predominio linfocitico y esclerosis nodular reciben el nombre de histológicas favorables y las variedades celularidad mixta y depleción linfocítica reciben el nombre de histológicas desfavorables.

 

.- Linfoma de Hodgkin variedad predominio linfocítico nodular (LHPLN):

  • Frecuente en hombres de 30 a 50 años.
  • Es indolente en la mayoría de los casos.
  • Crece nodularmente lentamente y generalmente permanece en estadios localizados I y II.
  • Presenta una diseminación predominante extra-ganglionar.
  • Recaídas tardías.
  • Excelente supervivencia.
  • La célula tumoral característica es la célula en “palomita de maíz”  o llamada célula L-H, que posee como marcadores el DC45 y CD20.
  • No tiene relación con el VHB.
  • Tiene mayor grado de transformación a Linfoma difuso de célula grande.

 

DISEMINACIÓN DE LOS LINFOMAS DE HODGKIN:

Por lo general inicia en un ganglio cervical y de acá se disemina de 3 formas:

  • Linfática: la más común, diseminándose a los ganglios relacionados por vecindad y de ahí a los siguientes en vecindad. Esta forma de diseminación es propia del LH y no de otros linfomas.
  • Por contigüidad  a otros órganos no linfoides, menos frecuente.
  • Por vía hematógena, raro, por ejemplo a pulmón o a médula ósea (MO).

 

ESTADIFICACIÓN DEL LINFOMA HODGKIN POR CLASIFICACIÓN ANN ARBOR (MODIFICADA POR EL CONCENSO DE COTSWOLDS - Inglaterra)

Se realiza de acuerdo al compromiso ganglionar, de órganos extralinfáticos arriba y abajo del diafragma.

Cuando no posee síntomas se le agrega a la estadificación la letra A y cuando los posee se le agrega la letra B, síntomas que corresponden exclusivamente a: fiebre tumoral, sudoración nocturna y pérdida de peso >10% inexplicable en los últimos 6 meses. El prurito que generalmente acompaña los síntomas B, no hacen parte de este.

Se agrega el prefijo X cuando la masa tumoral es muy voluminosa (Bulky en inglés), para lo cual debe ser una masa tumoral mayor de 10 cm o que si está en el mediastino ocupe más de 1/3 del diámetro trasverso torácico a nivel de D5 y D6.

El estadiaje dado por esta clasificación debe definirse si es clínica (CS) o por patología (PS)

Cuando se afecta un órgano extralinfático se debe indicar con los siguientes subíndices:

M= medula ósea,  H= hígado, L= pulmón, O= hueso, P= pleura, D= piel.

Se consideran áreas linfáticas:

  • Pre-auriculares.
  • Anillo de Waldeyer.
  • Occipitales.
  • Cervicales.
  • Supraclaviculares.
  • Infraclaviculares.
  • Axilar.
  • Pectoral.
  • HIliar.
  • Esplénicos.
  • Para-aórtico, mesentérico, iliaco, inguinal, renal.
  • Epitroclear.
  • Femoral.
  • Poplíteo.

 

DIAGNOSTICO DE LINFOMA DE HODGKIN:

1).- Historia clínica:

1.1).- Anamnesis (MC + EA):

.- Asintomático en el 60 a 70% de los casos: siendo las adenomegalia no dolorosas la única manifestación, pero que típicamente se tornan dolorosas con la ingesta de alcohol y asociados con eosinofilia periféricas de causa desconocida.

.- Hallazgo incidental en Rx tórax: masa mediastínica.

.- Síntomas B en el 40% de los casos: Fiebre tumoral, sudoración nocturna y pérdida de peso inexplicable en los 6 meses últimos. El prurito por lo general acompaña los síntomas B pero no hace parte de éstos.

.- Síntomas aislados:

  • Solo fiebre: en el 27% casos, la cual es intermitente de predominio vespertino y cede fácilmente con el uso de COXib 1 y 2 (o no selectivos o AINES clásicos).
  • Solo diaforesis: 25% de los casos
  • Solo pérdida de peso: en el 10% de los casos.
  • Solo prurito: en el 15% casos, que inicia meses antes de aparecer las adenomegalias y solo en variedad esclerosis nodular. Puede aparecer también en el trascurso de la enfermedad.

.- Alteraciones del sistema inmune: tienen poca trascendencia, caracterizándose por:

  • Las infecciones por oportunistas son infrecuentes, excepto herpes zoster.
  • Hay disfunción en los macrófagos.
  • Pueden presentarse fenómenos autoinmunes por disfunción de los LB, pudiendo presentar anemia y/o trombocitopenias autoinmunes.
  • La única alteración inmunológica grave se presenta en pacientes esplenectomizados, los cuales son más susceptibles de desarrollar sepsis.

.- Sintomatologías compresivas inespecíficas por efecto masa:

  • Masas intratorácicas: disfagia, tos, disnea, precordialgia.
  • Masas infradiafragmáticas: dolor lumbar (en posición supina).

 

1.2).- Examen físico:

.-  Adenomegalias:

  • La primera adenomegalia se presenta en un 75% de los casos en el cuello o en región supraclavicular izquierda (ganglio de Virchow, que siempre es patológico), siendo de crecimiento lento, no dolorosa, elástica.
  • La primera adenomegalia puede ser en región axilar (15% casos) o inguinal (10% casos).
  • Manifestaciones extraganglionares solo se presentan en el 5% de los casos.

.- Afectación mediastínica: es típica de la variedad esclerosa nodular.

.- Esplenomegalia: es típica de la variedad celularidad mixta. Se puede encontrar en el 30% de los casos al diagnóstico.

.- Hepatomegalia: es más rara que la esplenomegalia, solo en el 5% casos.

.- Piel y mucosas:

  • Lesiones por rascado, urticaria.
  • Lesiones necrotizantes.
  • Hiperpigmentación.
  • Ictiosis (piel seca, escamosa como de un pez).

 

2).- Laboratorios.

2.1).- CH: la biometría hemática es inespecífica:

.- Citopenias:

  • Anemia asociada enfermedad crónica (AEC)
  • Linfopenia en fase avanzada.

.- Leucocitosis con neutrofilia y eosinofilia.

.- Monocitosis.

2.2).- VSG: aumentada. Útil para evaluar recidivas.

2.3).- FALC: puede estar aumentada en particular cuando hay compromiso hepático u óseo.

2.4).- Función renal.

2.5).- Función hepática, incluyendo proteínas.

2.6).- Pruebas de coagulación.

2.7).- Ionograma.

2.8).- Pruebas serológicas: VIH, VEB, VHB, VHC, CMV.

 

3).- Imágenes

3.1).- Rx tórax.

3.2).- TC de tórax, abdomen y pelvis.

  • Útil para la estadificación y evaluar ganglios retroperitoneales.

3.3).- RM

3.4).- Gammagrafía planar o SPECT con Galio-97.

  • Posee una sensibilidad del 90%. (Libro los requisitos de MN de Harvey A. Ziessman p. 269)
  • Tener en cuenta que la Qt aumenta la captación renal, en hueso y médula ósea del Ga-97 y lo disminuye a nivel hepático¸ por tanto no se debe administrar el 67Ga como mínimo hasta 1 semana después del último ciclo y como máximo 48 horas antes del siguiente ciclo.
  • Tumores < de 2 cm no se visualizan en las GMG planares y ni los < de 1 cm en el SPECT.

 

3.5).-PET con 18-F-FDG:

Se usa para la estadificación y cuando se va a realizar el tratamiento se deben realizar 3 estudios (uno al inicio o pre-tratamiento, otro en la mitad del tratamiento o ínterin y otro al final del mismo).  

.- Para realizar la estadificación OMS de Ann Arbor (modificada por Cotswolds):

  • Para escoger el sitio adecuado de biopsia.
  • Muy útil para valorar adenopatías retroperitoneales.
  • Tiene ventaja sobre la TC de cuerpo entero, que se evita la gran radiación.

.- Pre-tratamiento:

  • Para tener un basal comparativo con la ínterin y
  • Para planear la Rt.

.- Ínterin: Se realiza entre el 2do a 4to ciclo de Qt y de esta forma poder definir si:

  • Si se continúa igual el tratamiento o se disminuye la dosis o se cambia el tratamiento.
  • Esta valoración ínterin se describe mediante los Criterios de Lugano 2014.
  • Debe tenerse en cuenta que en tratamiento con Rituximb se da una gran reacción inflamatoria que puede dar falsos positivos.

.- Fin de tratamiento:

  • Se realiza de 6 a 8 semanas luego de terminado el último ciclo de Qt o 3 meses luego de la última sesión de Rt.
  • Tiene por utilidad detectar las recaídas.
  • NO SE USA PARA SEGUIMIENTO: una vez finalizado el tratamiento con buena respuesta no se debe usar para seguimiento porque posee un 36% de falsos positivos  (inespecífica).

Los criterios de Lugano 2014 son:

Estadio I:

  • Un ganglio linfático, o
  • Un grupo ganglionar, o
  • Afectación extraganglionar única sin afectación ganglionar.

Estadio II:

  • Dos o más grupos ganglionares a un mismo lado del diafragma, o
  • Uno o dos grupos ganglionares con afectación ganglionar contigua.

Estadio II Bulky:

  • Igual a II pero con Bulky (solo para LH).

Estadio II:

  • Ganglios a ambos lados del diafragma o
  • Ganglios supradiafragmáticos mas afectación esplénica.

Estadio IV:

  • Afectación extraganglionar no contigua.

NOTA: Igual que la clasificación de Ann Arbor, también se incluye los sufijos A y B, según estén ausentes o presentes los síntomas B. (solo aplica para LH y no para el  LNH).

 

4).- Otras ayudas diagnósticas:

4.1).- Biopsia ganglionar en lo preferible excisional: En la cual se identifique la célula de Reed Sternberg, la cual se caracteriza por:

  • Células grandes.
  • Son binucleadas o multinucleadas.
  • Presenta 2 grandes nucléolos.
  • Presenta abundante citoplasma.
  • Presenta marcadores CD15 y CD30 (o Ki-1) en su membrana celular (inmunohistoquímica).
  • Tiñe intensamente con el azul de Giemsa.

 

Además de las células de Reed – Sternberg, en la biopsia se encuentra infiltrado característico de linfocitos reactivos, células plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos e histiocitos.

 

4.2).- BMO:

Solo indicada si el PET no está disponible.

En etapas clínicas tempranas I y II, en muchas ocasiones aún no se encuentran infiltraciones. La invasión franca solo se encuentra en etapa clínica avanzada IV e indica mal pronóstico.

 

4.3).-  Otras:

.- EKG

.- Ecocardiograma: en comorbilidades asociadas o paciente añoso-

.- Pruebas función pulmonar en pacientes con comorbilidades asociadas.

 

TRATAMIENTO DEL LINFOMA DE HODGKIN:

A continuación encontramos una guía muy básica del tratamiento, para mayor información consultar la aplicación “Manual práctico de Hematología clínica” de Miguel A. Saenz y Enric Carreras, en colaboración con la fundación Josep Carreras (Es muy bueno).

 

1).- Tratamiento de los estadios limitados (IA y IIA): (Quimioterapia  2-4 ciclos + Radioterapia) o  solo Quimioterapia 4 a 6 ciclos.

 

.- Radioterapia (Rt) de campo afectado (los en estadio IA y IIA): dosis 20 a 30 Gy. Entre las complicaciones de la Rt se tiene (principalmente cuando son mediastínicas):

  • Hipotiroidismo.
  • Lesión pulmonar y cardiaca.
  • Segundas neoplasias, principalmente Cáncer de mama.

 

.- Quimioterapia (Qt): ABVD (Adriamicina + bleomicina + Vinblastina + dacarbacina) se da un ciclo cada 28 días y entre las complicaciones se tiene:

  • Bleomicina: fibrosis pulmonar.
  • Adriamicina: Cardiotoxicidad.
  • Segundas neoplasias. 1% de posibilidad de desarrollar L Mieloblástica Aguda o Sd mielodisplásico luego de 5 años de la Qt.

 

.- Antes se usaba Qt con MOPP (Mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina y prednisona), que solo lograba curación del 50% de los LH avanzados. Presentando los siguientes efectos adversos:

  • Esterilidad en hombres en el 100% casos (azoespermia)
  • Insuficiencia ovárica en el 50% casos.
  • Segundas neoplasias en el 6% casos (Sd mielodisplásicos y leucemias).
  • N/V.
  • Toxicidad hematológica reversible.
  • Neuropatía.

 

2).- Tratamiento estadios avanzados (III y IV o síntomas B o masa Bulky): Qt 6 a 8 ciclos.

.- Quimioterapia: ABVD (Adriamicina + bleomicina + Vinblastina + dacarbacina)

.- Quimioterapia BEACOPP (Bleomicina + etopósido + doxorubicina + ciclofosmida + vincristina + procarbacina + prednisona).Este esquema es más tóxico que el ABVD y se reserva para LH con peor pronóstico.

 

En caso de masa Bulky se debe agregar al tratamiento Rt sobre la masa (mayor de 10 cm)

 

TRATAMIENTO DE RECIDIVAS DEL LINFOMA DE HODGKIN:

Poliquimioterapia intensiva + autotransplante de médula ósea (trasplante autólogo de células hematopoyéticas).

 

En el trasplante autólogo, se extrae células hematopoyéticas del paciente (de  MO o sangre periférica) las cuales se conservan en medio adecuado de congelación; luego se administran grandes dosis de Qt y/o Rt con el de destruir toda célula tumoral, y luego se reimplantan las células hematopoyéticas extraídas para rescatar el paciente de la aplasia medular a la que se sometió.  Tiene el inconveniente que se pueden reimplantar células tumorales, lo cual causaría riesgo de caída. Por eso en caso que se pueda usar un aloinjerto (que el sistema HLA lo permita) es mejor usar este tratamiento, además que el aloinjerto causa efecto antitumoral.

 

En pacientes resistentes a la Qt se puede usar:

  • Gemcitabina (antimebolito de la pirimidina).
  • Cisplatino.
  • Ifosfamida.
  • Vinorelbina.

 

Está en estudio un anticuerpo monoclonal anti-CD30, porque en las células de Reed Sternberg se encuentra el marcador CD30.

 

PRONÓSTICO DEL LINFOMA DE HODGKIN:

Escala de pronóstico internacional (IPS) para LH.

Es la más usada actualmente en la cual se da una puntuación para unos factores de riesgo y se aplica en una calculadora (Calculate by QxMD en linea) y por ella se calcula las supervivencia libre de progresión (SLP) a 5 años y la supervivencia (SRV) en porcentajes.

Los factores de riesgo son:

  • Hombre.
  • > 45 años
  • Estado IV (Ann Arbor)
  • Hb < 10,5 g/ml
  • Leucocitosis > 15.000 u/mm3
  • Linfocitopenia < 600 u/mm3 o < 8% de los leucocitos.
  • Albúmina < 4 gr/dL

Factores de buen pronóstico:

.-  Ausencia de síntomas B.

.- Menor de 45 años.

.- VSG < 50 mm/h.

.- Variedad histológica de Rye LH clásico predominio linfocitario y esclerosis nodular.

.- Menor cantidad de células de Reed Sternberg.

.- Menos de 3 sitios afectados.

.- Ausencia de adenopatía tipo Bulky.

 

Factores de mal pronóstico:

.-  Presencia de síntomas B.

.- Mayor de 45 años.

.- Sexo masculino.

.- VSG > 50 mm/h.

.- Variedad histológica de Rye LH clásico celularidad mixta y depleción linfocitaria.

.- Gran cantidad de células de Reed Sternberg.

.- Más de 3 sitios afectados.

.- Presencia de adenopatía tipo Bulky.

 

Los pacientes con estadio avanzado se dividen en 3 grupos de riesgo, según la supervivencia esperada:

  • Riesgo bajo: puntos 0.1
  • Riesgo intermedio: puntos 2.3
  • Riesgo alto: puntos mayor a 4

 

Pacientes con VIH la supervivencia al LH es menor de 2 años.

Los pacientes con buen pronóstico la sobrevida a los 5 años es del 98%.

Los pacientes con mal pronóstico la sobrevida a los 5 años es del 85%.