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MIELOMA MULTIPLE (MM)

DEFINICIÓN.

Es una gammapatía monoclonal que perteneces a los síndromes linfoproliferativos debido a una proliferación neoplásica maligna de células plasmáticas (células B maduras activadas) que sintetizan una inmunoglobulina homogénea llamadas proteínas M, plasmocitos que reingresan de la circulación a la médula ósea, localizándose y acumulándose en el estroma medular llevando a destrucción ósea e insuficiencia de la MO.

 

La proteína M significa monoclonal no IgM, siendo la principal Ig sintetizada la IgG y en segundo lugar IgA, siendo la IgM en muy pocos casos. Recordar que la producción de IgM se da principalmente en linfomas (típica del linfoma linfoplasmocítico o macroglobulinemia de Waldenström), la IgD también es de linfomas.

 

Posiblemente todo MM proviene de un gammapatía monoclonal de significado indeterminado cuya sigla en inglés es MGUS (Monoclonal Gammopathy Underterminated Significance), lo cual corresponde a niveles elevados en sangre de una proteína M pero sin ninguna sintomatología asociada o sea sin evidencia patológica, cuya causa no es conocida aún.

 

EPIDEMIOLOGIA DEL MM.

.- Los tumores de células plasmáticas son el 1,8% de los tumores malignos, el 17% de las neoplasias hematopoyéticas y causan el 20% de las muertes por malignidad hematológica. (Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21387. Epub 2017 Jan 5.)

.- Incidencia de 4,3 x100.000 en caucásicos, de 9,6 x100.000  afrodescendientes (dos veces más frecuente) y es menos frecuente en asiáticos y mexicanos.

.- Es 3.7 veces más frecuente en personas con familiares de 1 grado consanguinidad con MM, aumentando la incidencia a 3 X1.000 en familiares con MM.

.- Más frecuente en hombres (1,4: 1)

.- Más frecuente entre mayor IMC.

.- La edad pico de aparición son los 66 años y solo el 10% se da en menores de 50 años.

 

PATOGENESIS DEL MM

- Los plasmocitos que dan origen al MM se localizan y proliferan en masas en el estroma de la médula ósea, por eso destruyen el hueso con manifestaciones osteolíticas, osteopénicas y fracturas patológicas; por eso es difícil la toma de la BMO y del AMO en estos pacientes.

.- Los plasmocitos que dan origen al MM en etapas avanzadas también pueden infiltrarse en otros tejidos hasta en un 7% de los pacientes, en órganos como pulmones, piel, hígado y bazo.

 

DIAGNOSTICO DE MM:

1).- Historia clínica:

1.1).- Anamnesis (MC + EA):

.- Asintomáticos: frecuente, principalmente en jóvenes.

.- Síntomas inespecíficos:

  • Fatiga / debilidad generalizada (32% de los casos).
  • Pérdida de peso (24% de los casos).
  • Parestesias (5% casos).
  • fiebre (< 1% casos).

.- Sintomáticos con afectación de órganos terminales (son criterios diagnósticos):

Se recuerda con el acróstico de CRAB, que significa C= calcio, R=renal, A= anemia y B= Bone (hueso):

  • Síntomas de hipercalcemia: la cual se debe al aumento en la liberación del calcio óseo en las lesiones líticas por la activación de los osteoclastos, a la producción del péptido relacionado con la paratohormona (PRPTH) y al parecer por unión del calcio con la Ig monoclonal. Estos síntomas están presentes en el 30% de los casos, siendo mialgias, debilidad muscular, estreñimiento, N/V y cambios del estado mental.
  • Síntomas de falla renal: presentándose niveles de creatinina elevada en el 50% de los casos al diagnóstico (con niveles superiores a 2 mg/dL en el 20% de los casos), siendo las dos principales causas de la insuficiencia renal, en primer lugar la nefropatía por la amiloidosis producida por las cadenas livianas (denominado mieloma renal), entonces los pacientes que no secreten cadenas livianas no tienen riesgo de mieloma renal; y la otra causa es por la hipercalcemia. La lesión renal causa déficit de eritropoyetina lo cual contribuye con la anemia.
  • Síntomas de anemia inexplicable: astenia, adinamia, fatiga, debilidad generalizada, presente en el 73% de los casos al momento del dx.
  • Síntomas de lesión ósea: Dolor óseo lumbar (lumbago), reja costal y extremidades (60% casos), se asocia al movimiento, sede en reposo y la noche. Se presenta principalmente en los huesos y áreas que poseen médula roja (porque es donde reingresan los plasmocitos neoplásicos provenientes de la circulación) y coincide con las lesiones líticas y osteopénicas visibles en las imágenes. La lesión ósea se debe que cuando los plasmocitos neoplásico (PN) se anidan en el estroma de la médula ósea sintetizan citoquinas IL1, IL6 y TGF-beta que inducen a que las células del estroma y los osteoblastos sinteticen otra citoquina denominada TRANCE, citoquina esta que induce la diferenciación y maduración de los progenitores de los osteoclastos. La TRANCE es inhibida por una proteína denominada osteoprotegerina (o factor inhibidor de la osteoclastogenesis) que es sintetizada por los osteoblastos, pero esta última es inhibida por otra molécula sintetizada por los PN denominada sindecan-1, y entonces el desbalance entre aumento de TRANCE y bloqueo de la osteoprotegerina, lleva a la activación de la función osteoclástica. Además la actividad osteoclástica inducen las células del estroma a  sintetizar citoquinas que inducen a la proliferación de más PN. Las consecuencias de esta actividad osteoclástica son el dolor óseo severo; las fracturas patológicas, especialmente por compresión vertebral en cuña, las lesiones osteolíticas por resorción ósea severa en las proximidades de los plasmocitos neoplásicos con inhibición severa de la osteogénesis.

.- Síntomas por enfermedad neurológica:

  • Compresión de la médula espinal en 5% de los pacientes: se debe a la compresión de la medula espinal por un plasmocitoma paravertebral o por aplastamiento de las vértebras (caso menos común), lo cual se manifiesta con dolor lumbar severo acompañado de parestesia, paresia o disfunción de vejiga, intestino o incontinencias. Es una emergencia médicas oncológica, que requiere manejo inmediato, porque de no corregirse causa paraplejía permanente.
  • Afectación del SNC: Los plasmocitomas intracraneales son infrecuentes, lo común son extensiones de lesiones de la base del cráneo o el clivus. La afectación de las leptomeninges con hallazgos anormales en el LCR es rara, solo en estados avanzados y cuando está el pronóstico es muy malo con sobrevida de solo meses.
  • Neuropatía periférica: poco frecuente lo cual se puede deber a dos causas, la primera por reacciones de tipo anticuerpos contra glicoproteínas como en la mielina y la segunda causa por amiloidosis. Esta neuropatía periférica es frecuente en un diagnóstico diferencial del MM llamado POEMS (Ver POEMS).

.- Síntomas por infecciones frecuentes:

  • Son debidos a la alteración de la inmunidad adquirida (por la misma discrasia de células B) por cuanto no son secretores de Ig funcionales normales necesarias, llevando a hipogammaglobulinemia.
  • Los sitios de  infecciones más frecuentes son pulmonares (50% casos) lo cual se ve favorecida por alteraciones de la mecánica ventilatoria por dolor óseo torácico, el TGU (13%), piel (10%), sangre (14%) y otros sitios (7%).

.- Síntomas de hiperviscosidad:

Cuando la proteína M en suero es mayor a 5 gr/dl o cuando la proteína M es IgM (lo cual es raro en solo el 0,5% de los casos) puede precipitarse o cuando es IgA (relativamente frecuente 21% casos) puede aglutinarse y causa el Sd de hiperviscosidad, dando los síntomas de este Sd como son: Hemorragias en mucosas (epistaxis, gingivorragia, etc.), retinopatía (vision borrosa), debilidad, fatiga, ICC, cefalea, vértigo, nistagmos, ataxia hasta coma.

.- Síntomas por alteraciones metabólicas:

La proteína M forma complejos con otras proteínas del organismo alterando su funcionamiento tal como:

  • Sangrados: Porque forma complejos con proteínas de la coagulación (I, II, V, VIII, FvW) causando su inactivación, (igual patogenia que los Sd de hiperviscosidad).
  • Hipotiroidismo: Forma complejos con las hormonas tiroideas.

 

1.2).- Factores de riesgo (antecedentes):

.- Fractura patológicas, principalmente en columna lumbar (fx en cuña) lo cual causa que el paciente disminuya estatura en varios centímetros.

.- Familiares con MM, lo cual aumenta el riesgo en 3,7 veces.

.- Raza negra, aumenta el riesgo 2 veces.

               

1.3).- Examen físico:

.- Signos de anemia inexplicable: Palidez.

.- Signos afectación ósea:

  • Lesión en costillas: masas en reja costal.
  • Lesiones en columna: disminución de talla por aplastamiento vertebral.

.- Signos de infiltración en órganos:

  • Pulmones: derrame pleural (en enfermedad avanzada).
  • Hígado: hepatomegalia (4% casos)
  • Bazo: esplenomegalia  (1% casos).
  • Ganglios: adenopatías  (1% casos).
  • Piel: masas subcutáneas grandes y violáceas, queratosis folicular (espículas cutáneas), xantomas planos en manos y pies.

 

2).- Laboratorios clínicos básicos (diagnóstico sindrómico).

2.1).- CH con recuento diferencial y de plaquetas:

  • Anemia normocítica, normocrómica (73% de los casos al momento del diagnóstico y en el 97% de los casos en algún momento de la enfermedad, se debe a la infiltración de la MO y al daño renal por deficiencia en la síntesis de la eritropoyetina).
  • Leucopenia (20% de los casos).
  • Trombocitopenia (5% de los casos).
  • Pancitopenia: la infiltración de la MO lleva a afectación de la hematopoyesis con mielodisplasia secundaria, llevando a pancitopenias.

 

2.2).- Frotis de sangre periférica:

  • Fenómeno de Rouleaux o de “Pilas de monedas” de GR por hiperviscosidad cuando existe gran hiperproteinemia (50% de los casos).
  • Plasmocitos neoplásicos en SP: es raro evidenciarlos (menos del 10% de los casos). Cuando la cantidad de plasmocitos neoplásicos en SP es mayor del 20% se denomina Leucemia de células plasmáticas, la cual es un evento tardío del MM, raro pero muy agresiva.

 

2.3).- Ionograma:

  • Hipercalcemia asintomática o sintomática.

 

2.4).- Perfil renal:

  • Creatinina elevada en el 50% de los caso y es > 2 mg/ml en el 20% de los casos.
  • Depuración de creatinina < 40 ml/min.
  • BUN.

 

2.5).- Proteínas séricas diferenciales:

Proteínas séricas totales aumentadas a despensa de las globulinas, pero pueden ser normales en MM no secretor, MM no productor y en MM por cadenas livianas (porque los niveles rara vez alcanzan a afectar la cantidad total de proteínas).

  • Proteínas suero totales VN:          6.4 – 8.3 gr/dl
  • Albumina suero VN:                      3.5 - 5.2 gr/dl
  • Globulina suero VN:                      2.8 – 3.4 gr/dl.
  • Relación A/G VN:                         1.1 – 1.8   

 

2.6).- Parcial de orina:

  • Cilindros cerosos, formados por cadenas ligeras de proteínas M o proteína de Bence Jones, lo cual es una manifestación de la falla renal.
  • Proteína negativa cuando se evalúa con la tirilla reactiva, porque esta mide la albúmina principalmente, no la proteína de Bence Jones ni las globulinas.
  • Proteinuria positiva cuando se mide con reactivos, porque estos si miden las cadenas ligeras. El daño renal por Sd nefrótico por causas diferentes al MM, presentan una gran proteinuria a despensa de la albúmina, lo cual lo diferencia del MM que es despensa de globulinas.

 

2.6).- DHL aumentada.

Su elevación nos indica carga de células tumorales.

 

3).- Analíticas o estudios complementarios (diagnóstico etiológico):

3.1).- Niveles cuantitativos de Ig en suero:

  • Ig G,
  • Ig A,
  • Ig M.
  • Beta-2 microglobulina (B2M)

La B2M es una proteína que hace parte de la cadena ligera de los HLA tipo I. Los HLA-1 se localizan en la membrana celular de todas las células nucleadas y tienen por objeto expresar antígenos que han ingresado a la célula con el fin de marcar la célula como “infectada” para que sea destruida por los LT C8 o citotóxicos. La célula que más posee y produce este tipo de HLA-1 son los linfocitos y por eso en las proliferaciones de plasmocitos (como en los síndromes linfoproliferativos) se aumenta en sangre y son un marcador tumoral que indica la carga tumoral.

 

3-2).-Electroforesis de proteínas en suero. SENSIBILIDAD DEL 82%.

Presenta picos en la banda correspondiente a la proteína M la cual puede ser en la banda gamma, beta o alfa-2 microglobulinas (imagen de “torres de iglesia”).  Con este estudio no podemos saber cuál es el tipo de proteína M  (para saberlo debemos realizar inmunofijación de proteínas en suero). (Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78:21.)

 

3.3).- Electroforesis de proteínas en orina de 24 horas.

Igual indicación e interpretación que en suero. Tiene la desventaja de ser engorroso para la toma de la muestra.

 

3.4).- Electroforesis de Inmunofijación de proteínas en suero. SENSIBILIDAD DEL 93%.

Para detectar a que Ig corresponde la proteína monoclonal M secretada que se detectó en la electroforesis de proteínas, para lo cual se usan anti-sueros para cada tipo de proteína M, pudiendo en ocasiones detectar más de una y por tanto siendo una gammapatía biclonal.

(Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78:21.)

 

Las monoclonias por Ig pueden ser:

  • IgG (usando antisuero anti-gamma): 52% de los casos.
  • IgA (usando antisuero anti-alfa): 21% de los casos.
  • Solo cadena liviana Kappa o Lambda (antisuero anti-Kappa/Lambda): en el 16% de los casos.
  • IgD: en el 2%.
  • IgM (usando antisuero anti-mu): 0.5% de los casos.
  • Biclonal: en el 2% de los casos.
  • Negativas: en un 3%, no se evidencia una Ig causante en MM no secretor y no productor.

 

Los MM por cadenas livianas Kappa son más comunes que lambda (2:1) y cuando son por Lambda por lo general se asociación a amiloidosis.

 

Cuando la cantidad de Ig funcionantes no involucradas en el MM es mayor la evolución de la enfermedad es más favorable.

 

3.5).- Electroforesis de Inmunofijación de proteínas en orina. SENSIBILIDAD DEL 97%.

Similar indicación y resultados que la de suero, pero tiene la ventaja que es más rápida.

 

3.6).- Citometría de flujo en SP:

Con citometría de flujo en SP mediante la activación de las células CD38 + / CD45-, se buscan plasmocitos neoplásicos (o leucemia de células plasmáticas).

 

3.7).- Aspirado de médula ósea y biopsia de MO.

Debido a que la afectación de la MO puede ser focal (más que difusa) se recomienda la toma varios cilindros de sitios diferentes en lo posible guiado por RM o por PET/CT. Además cuando la MO está infiltrada por el MM es difícil tomar la BMO o el AMO por la fragilidad del hueso.

Los estudios a realizar de la MO son:

.- Mielograma: Es la técnica de elección para el recuento de plasmocitos neoplásicos  lo cual debe ser > 10% de la celularidad (se puede hacer dx de MM con menos del 10% de plasmocitos neoplásicos si cumple los otros criterios).

En el mielograma en ocasiones se visualiza en el citoplasma de los plasmocitos neoplásicos que la proteína monoclonal M se condensa dando aspectos morfológicos inusuales, lo cual hace que sean llamados de distintas formas así:

  • Células de Mott o células de Mórula: se debe a múltiples acumulaciones pálidas de color blanco azulado, parecido a uvas.
  • Cuerpos de Russell: cuerpos redondos refractivos de color rojo cereza.
  • Células Flame: Tinción carnosa de IgA rica en glucógeno.
  • Células similares a Gaucher: Fibrillas con exceso de relleno
  • Barras cristalinas

.- Citometría de flujo del AMO o de la BMO (CMF): para la identificación de los plasmocitos neoplásicos marcándolos con Ab monoclonales unidos a fluorocromos. Puede reportar un número mayor de plasmocitos que el mielograma.

.- La inmunohistoquímica (IHQ): permite diferenciar si el aumento de plasmocitos se debe a una gammapatías monoclonales o a una plasmacitosis reactiva por cuanto utiliza Ab monoclonales contra Ag específicos de la serie linfoide identificando los plasmocitos neoplásicos productores de Ig o de cadenas livianas. La relación normal de cadenas liviana kappa / lambda, es de 2:1, y cuando se altera se habla de monoclonalidad  o de reactividad así:

  • Monoclonalidad Kappa: si la relación es 4:1
  • Monoclonalidad Lambda: si la relación es 1:2.
  • Reactividad crónica: Están aumentados los valores pera la relación 2:1 se mantiene.

Los casos de reactividad crónica de los plasmocitos se da en: enfermedades autoinmunes, carcinoma metastásico, enfermedad hepática crónica, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o infección crónica.

.- Citogenética convencional: Solo en 20 a 30% de los MM se puede identificar la mutación causantes por este método (muy pocas plasmocitos en metafase).

. Citogenética molecular FISH: Es la técnica adecuada para conocer la mutación causante del MM.

 

3.8).- Biopsia de lesiones:

Es útil para hacer diagnóstico de amiloidosis o plasmocitomas solitarios.

 

4).- Imágenes para estudio complementario (diagnósico etiológico):

4.1).- Serie ósea de Rayos X

.- Para detección de imágenes osteolíticas:

.- Las proyecciones son:

  • PA y lateral de cráneo, columna cervical – torácica – lumbar, de húmero y de fémur.
  • AP de tórax y pelvis.

 Porque son los huesos con médula roja con hematopoyesis activa donde más afectación ósea ocurre (porque es donde reingresan y se localizan los plasmocitos neoplásicos).

 

.- Alta sensibilidad en cráneo y extremidades, con baja en esqueleto axial y no evidencia infiltración de MO.

.- Sensibilidad: 30 a 70% (requiere perdida 30 a 50% DO y por sobreposición de intestino, mediastino, escápula etc.) (Zamagni et al. 2007)

.- Especificidad: 90 – 100% (F + por osteoporosis en axial) (Collins, 2004).

.- No para evaluar respuesta tratamiento (no revierten las lesiones líticas).

.- Las lesiones que se evidencian son:

  • Lesiones líticas, que semejan “huecos” o en “saca bocados”, presentes en el 60% de casos.
  • Fracturas patológicas, en el 80% de los casos al momento del diagnóstico.
  • Osteopenia (pérdida de la densidad ósea).
  • Lesiones osteoescleróticas (mayor densidad ósea) son infrecuentes. En el POEMS o mieloma osteoesclerótico, el cual es un diagnóstico diferencial del MM (ver adelante) si es frecuente las lesiones osteoescleróticas.

.- Los grados de afectación ósea son:

  • Grado 0:              Radiología ósea normal.
  • Grado 1:              Osteoporosis generalizada.
  • Grado 2:              < de 4 regiones con lesiones óseas.
  • Grado 3:              ≥ a 4 regiones con lesiones óseas o fractura patológica no vertebral ni costal.

.- Radiación 2-4 mSv.

 

4.2).- TC de cuerpo entero a bajas dosis o TC con contraste:

  • De elección (desde que no existan contraindicaciones).
  • Evidencia cambios precoces en lesiones óseas, aunque con menos sensibilidad que la RM.
  • Evidencia extensión a tejidos blandos, aunque con menos sensibilidad que la PET/CT-18FDG.
  • No permite ver infiltración a MO.
  • Se debe tomar de todo el cuerpo.
  • Útil para guiar biopsia, planificar la Rt o la Cirugía.
  • Sensibilidad: 89.7% (Gleeson TG, Moriarty J, Shortt CP, Gleeson JP, Fitzpatrick P, Byrne B, et al. Accuracy of whole-body low-dose multidetector CT (WBLDCT) versus skeletal survey in the detection of myelomatous lesions, and correlation of disease distribution with whole-body MRI (WBMRI). Skeletal Radiol 2009;38:225–36.)
  • Radiación 10-20 mSv.

 

5).- Imágenes adicionales complementarias RM Y PET/CT-18FDG:

    5.1).- RM:

    • Elección en compresión de la medula espinal.
    • De elección para detectar infiltración difusa medular (es la imagen más sensible para lesión de MO superior a la serie ósea, TC y la PET/CT -18FDG), porque evalúa componente celular Vrs grasa.
    • En pacientes que no se evidencia lesiones óseas en la TC pero que se requiera confirmar la ausencia de las lesiones porque es la imagen más sensible para detectar lesión ósea ≥ 5 mm (incluso sin lesión lítica porque evalúa la microcirculación MO).
    • 5 patrones de compromiso MO: Normal, tipo MGUS (30%), focal (30%) ,  difuso (30%  y  80% en caso avanzado) y Mixto (10%).
    •  Evidencia depósitos amiloides.
    • Planificar la Bx, Rt o la Cx
    • Sensibilidad: 75%   (Walker et al, 2007).
    • Especificidad: 80% (disminuye por reacción MO post-Qt y uso G-CSF) (Walker et al, 2007).
    • De todo el cuerpo o mínimo de columna y pelvis.
    • No hay radiación.

     

    3.4).- PET con 18F-FDG.

    Indicación:

    • De elección en diagnóstico de Plasmocitoma extramedular fuera de la médula espinal (7% de los casos al momento del diagnóstico y un 6% lo desarrollan durante el curso de la enfermedad), imagen más sensible para lesión extramedular. Nota: para lesión en médula espinal es preferible la RM. (* Bredella MA, Steinbach L, Caputo G, et al. Value of FDG PET in the assessment of patients with multiple myeloma. AJR Am J Roentgenol 2005; 184:1199.) (*Cavo M, Terpos E, Nanni C, et al. Role of 18F-FDG PET/CT in the diagnosis and management of multiple myeloma and other plasma cell disorders: a consensus statement by the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol 2017; 18:e206.)
    • De elección para dx de Mieloma Latente y plasmocitoma solitario. S: 85% y E: 92% (Dimopoulos, E Terpos et al. International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple Myeloma. 23, 1545–1556; doi:10.1038/leu.2009.89;)
    • La 18FDG se acumula en las células tumorales evidenciando un aumento del metabolismo con un punto de corte de SUV “Valor de Captación Estandarizado” para lesiones de 0,5 a 1 cm de 1,5 SUV y para lesiones > 1cm de 2,5 SUV. (P. Spinnato, A. Bazzocchi, A. Brioli , C. Nanni, E. Zamagni, U. Albisinni, M. Cavo, S. Fanti, G. Battista, E. Salizzoni in Contrast enhanced MRI and 18F-FDG PET-CT in the assessment of multiple myeloma: A comparison of results in different phases of the disease, European Journal of Radiology, European Journal of Radiology, 2012)
    • También tiene indicación la PET/CT con 18 FDG en la evaluación de respuesta al tratamiento  de acuerdo a la guía NCCN versión 2.2019-16 nov 2018 (ver adelante respuesta al tratamiento del mieloma múltiple).
    • Presenta falsos negativos en hiperglicemias y en tratamiento con esteroides.
    • Presenta falsos positivos en infecciones e inflamaciones.
    • Radiación 17-25 mSv.

     

    CRITERIOS DIAGNOSTICOS DEL MIELOMA MULTIPLE ACTIVO O SINTOMÁTICO:

    Definidos por el Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma –IMWG- (guía NCCN versión 2.2019-16 nov 2018)

    1).- Debe cumplir mínimo uno de los siguientes criterios:

    • Los plasmocitos neoplásicos deben ser ≥ de 10% de las células de la BMO o AMO evidenciados con CMF, IHQ o Inmunofluorescencia. Cuando no es concordante el AMO y la BMO se toma la de mayor valor. Si la cantidad de plasmocitos neoplásicos es < 10%, debido a afectaciones local y no difusa de la MO debe repetirse el estudio, o
    • Presencia de un plasmocitoma óseo evidenciado por biopsia, o
    • Presencia de un plasmocitoma en tejido blando evidenciado por biopsia.

    2).- Debe cumplir mínimo uno de los siguientes criterios:

    • C: Calcio niveles séricos elevados sintomáticos o no, considerado > 11 mg/dL.
    • R: Renal lesions, considerada como Cr > 2 gr/dL o depuración de creatinina < 40 ml/min.
    • A: Anemia, considerada como Hb < 10 mg/dL.
    • B: Bone lesions: una o más lesiones líticas ≥ 5mm en cualquier imagen (Rx, TC, IRM o PET/CT-18FDG). No son criterios las lesiones osteopénicas ni las fracturas patológicas. En caso de duda se indica la BMO.
    • Infiltración de células plasmáticas clonales > 60% en médula ósea.
    • Razón de cadenas ligeras livianas afectadas en suero sobre cadenas livianas no afectadas  ≥100, siempre y cuando las cadenas livianas afectadas sean mayor a 100 mg/L.
    • Una o más  lesiones focales de la MO o de hueso evidenciadas por MRI.

     

    TIPO DE  MIELOMAS:

    .- Mieloma múltiple activo o sintomático o patrón típico:

    El que cumple con los criterios diagnósticos NCCN y la proteína M es una Ig (Ig G, IgA, IgD, IgM)

     

    .- Mieloma latente (M smoldering):

    Debe cumplir los siguientes criterios del Grupo de  Trabajo Internacional de Mieloma –IMWG- (guía NCCN versión 2.2019-16 nov 2018)

    • Proteína M sérica ≥ 3 gr/dL o Proteína de Bence Jones ≥ 500 mg/24 horas Y/O células plasmáticas clonales en MO del 10% al 59%.
    • No cumple los criterios diagnósticos de MM activo o sintomático, habiéndose descartado la enfermedad ósea negativa en los Rx con una TC de cuerpo entero, la IRM o PET/CT 18FDG (de elección PET/CT-18FDG).
    • No posee amiloidosis.

    Es un estado asintomático, pero que puede transformarse en malignidad con una progresión del 10 al 40% por año.

     

    Existe un grupo de pacientes con ML que se consideran de alto riesgo y son los que se caracterizan por:

    • Componente monoclonal de IgG ≥ 3 gr/dL, Ig A ≥ 2 gr/dL o Proteína Bence Jones ≥ 1 g/24hr
    • Y componente fenotípicamente aberrante > 95% de los plasmocitos en MO.

     

    .- Mieloma múltiple secretor  de cadenas livianas:

    Hasta un  20% de los MM solo expresan cadenas livianas en suero y orina, sin expresión de la cadena pesada de la Ig. En estos pacientes el nivel de proteínas totales  es normal ya que los niveles séricos de las cadenas livianas rara vez alcanzan a afectar la cantidad total de proteínas. Pero la incidencia de falla renal es mayor en estos pacientes (mieloma renal).

     

    .- Mieloma no secretor:

    MM con clínica pero en la electroforesis y la inmunofijación de proteínas (suero y orina) son negativos para gammapatías monoclonales y representan el 3% de todos los mielomas. De estos el 85% presentan la proteína M en el citoplasma de los plasmocitos tumorales pero no la pueden secretar y se denominan Mielomas no secretor.

     

    Mieloma no productor:

    Igualmente no se detecta proteína M en la electroforesis y en la inmunofijación de proteínas (suero y orina) pero a diferencia de los MM no secretores, estos MM no productores no poseen proteína M en el citoplasma de los plasmocitos neoplásicos.

     

    .- Mieloma oligo-secretor:

    Son el 5 al 10% de los MM, caracterizado por proteína M en electroforesis sérica <1 g/dL y en orina de 24 horas <200 mg/24 horas.

     

     

    ESTADIFICACIÓN DE LOS MIELOMA MULTIPLES:

    Una vez realizado el diagnóstico de MM se debe estadificar, lo cual se puede hacer  por tres escalas:

    • Sistema Internacional de Estadificación (ISS)
    • Sistema Internacional de Estadificación Revisado (R-ISS)**
    • Sistema de estadificación clínica de Durie-Salmon (DS)

     

    Sistema de estadificación internacional del mieloma múltiple (ISS):

    Estadio o etapa I:

    • Beta-2 microglobulina < 3,5 mg/L
    • Y albúmina sérica ≥ 3.5 g/dl
    • Supervivencia media de 62 meses.

     

    Estadio o etapa II:

    • Beta-2 microglobulina  entre 3,5 y  < 5.5 gr/dl,
    • Y albúmina sérica < 3.5 gr/dl
    • Supervivencia media de 45 meses.

     

    Estadio o etapa III:

    • Beta-2 microglobulina ≥ 5.5 gr/dl.
    • Supervivencia media de 29 meses.

     

    Sistema de estadificación internacional revisado del mieloma múltiple (R-ISS):

    Estadio o etapa I:

    • Beta-2 microglobulina < 3,5 mg/L,
    • Y albúmina sérica ≥ 3.5 g/dl, 
    • Y anormalidades cromosómicas de riesgo estándar por FISH: del (17p13), del (13q) o monosomía 13 en metafase, amplificación 1q21, t(14;16) (q32;q23), t(14;20)(q32;q10).
    • Y LDH en suero ≤ valor máximo normal.
    • Supervivencia media de 62 meses.

     

    Estadio o etapa II:

    • Beta-2 microglobulina  3,5 y  < 5.5 gr/dl y albúmina sérica < 3.5 gr/dl
    • Y anormalidades cromosómicas de riesgo intermedio por FISH: t(4;14)(p16;q32), Adición 1q.
    • LDH normal o elevada.
    • Supervivencia media de 45 meses.

     

    Estadio o etapa III:

    • Beta-2 microglobulina ≥ 5.5 gr/dl,
    • Y anormalidades cromosómicas de alto riesgo por FISH: Hiperdiploidia, t(11:14)(q13;q32), t(6;14) (p21;q32).
    • O LDH en suero > valor normal.
    • Supervivencia media de 29 meses.

     

    Sistema de estadificación clínica de Durie - Salmon en MM (DS):

    Estadio I: Baja Masa Tumoral  (Todos los siguientes criterios):

    – Calcio sérico normal < 10,5 mg/dl

    – Hemoglobina >10 gr/dl

    –  Radiología ósea normal (grado 0) o plasmocitoma solitario.

    – Bajo nivel de producción de proteína monoclonal:

    • IgG <5 gr/dl,
    • IgA <3 gr/dl,
    • Bence Jones <4gr/24 horas

     

    Estadio II: Masa tumoral intermedia

    • No cumple criterios de estadio I y III

     

    Estadios III: Alta masa tumoral (uno o más de los siguientes criterios):

    – Calcio sérico  > 12 mg/dl

    – Hemoglobina  < 8,5 gr/dl

    – Lesiones óseas avanzadas (grado 3)

    – Alto nivel de producción de proteína monoclonal:

    • IgG >7 g/dl
    • IgA >5 g/dl
    • Bence Jones >12 gr/24 hs.

     

    Subclasificación para todos los niveles:

    A. Creatinina sérica < 2 mg/dl) B. Creatinina sérica >2 mg/dl

     

    DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL MM:

     

    Plasmocitoma solitario:

    Es un estado sintomático, de tumores de células plasmáticas monoclonales exactamente iguales a los del M que se pueden presentar en hueso (plasmocitoma solitario óseo) o fuera del hueso (plasmocitoma solitario extramedular o extraóseo), que debe cumplir los siguientes criterios:

    • Lesión solitaria ósea o extramedular (extraóseo), evidenciada con biopsia.
    • Médula ósea normal sin presencia de plasmocitos clonales.
    • Lesión ósea única, resto de tejido óseo normal.
    • Ausencia de CRAB (las lesiones ósea no pueden ser líticas).

    La progresión a MM se da en los primeros 3 años.

     

    Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS):

    Es un estado asintomático pero que puede transformarse en malignidad con una progresión del 1% por año (Christopher J. Hanrahan,  Carl R. Christensen, Julia R. Crim, in Current concepts in the evaluation of Multiple Myeloma with MR Imaging and FDG PET/TC, RadioGraphics 2010; 30:127–142.), aunque se ha descrito que hasta el 15 a 25% de los MM son progresiones de MGUS.

    Debe cumplir los siguientes criterios:

    • Proteína M sérica: IgG ≤ 3,5 g/dl, IgA ≤ 2 g/dl o proteína de Bence Jones en orina ≤ 1 gr/24h.
    • Células plasmáticas clonales en MO < al 10%.
    • Ausencia de CRAB (daño en órganos terminales ausentes).

    Otras características pero que no es criterios diagnósticos para MGUS es la ausencia de plasmocitos neoplásicos en SP.

    El 3% de los mayores de 50 años presenta un MGUS.

     

    Macroglobulinemia de Waldenström (MW) o Mieloma múltiple por IgM o linfoma linfoplasmocítico: 

    Se caracteriza porque tiene un linfoma linfoplasmocítico en la MO y una gammapatía monoclonal por IgM en SP (recordar que los MM por Ig M son muy raros, < del 0,5% casos).

    Los plasmocitos de la MW se diferencian de los plasmocitos del MM en que los primeros no tienen el marcador de membrana CD56, pero si presentan el CD19 y CD20.

     

     

    Amiloidosis primaria (AL):

    Es la proliferación clonal de plasmocitos que producen cadenas ligeras monoclonales que forman depósitos en forma de fibrillas denominado amiloide, el cual es el responsable del Sd nefrótico, la  insuficiencia cardíaca, la hepatomegalia y otros hallazgos que no se observan en el MM.

    Se caracterizan por:

    • Presentan < del 20% de células plasmáticas de médula ósea,
    • NO presentan lesiones óseas líticas en las imágenes y
    • Presentan modesta proteinuria de Bence Jones.
    • El diagnóstico de amiloidosis primaria es por biopsia que demuestre el amiloide en tejidos afectados como grasa abdominal, médula ósea, recto o riñón.
    • Casi nunca progresa a MM (<1%)
    • Cuando un paciente con MM presenta proteinuria (albuminuria), hipoalbuminemia, edema e ICC sugiere que el paciente posee una amiloidosis primaria superpuesta lo cual se denomina enfermedad de depósito de cadenas livianas.

     

    Sd de POEMS o Mieloma osteoesclerótico (Ver POEMS).

    Se manifiesta con lesiones de su acróstico: Polineuropatía (P), Organomegalia (O), Endocrinopatía (E),  Proteína Monoclonal  (M) y Lesiones en piel (S de skin).

    • El dx incluye 5 criterios mayores (de los cuales debe cumplir 3) de los cuales son obligatorios la polineuropatía de predominio motor y la gammapatía monoclonal M; y además debe cumplir al menos 1 criterio menor de 6 existentes.
    • Las lesiones óseas deben ser escleróticas (asociadas o no a líticas).
    • Tiene un pronóstico pobre con sobrevida de 12 a 33 meses.

     

     

    Carcinoma metastásico (mama, riñón, pulmón no microcítico):

    Se caracteriza por:

    • Lesiones líticas óseas.
    • Síntomas constitucionales,
    • Pueden tener un pequeño componente M y menos del 10 por ciento de células plasmáticas clonales en la médula ósea, lo cual puede corresponder a un carcinoma metastásico con una MGUS no relacionado (no un MM).
    • Lesiones líticas sin proteína M podría ser un MM no secretor (debe descartarse).

     

     

    TRATAMIENTO DE MM SINTOMÁTICO:

    Es incurable con los protocolos de tratamiento actuales, porque los plasmocitos permanentemente ganan mutaciones, cambian de morfología, cambian de fenotipo.

    Por muchos años el tratamiento fue con agentes alquilantes como el Melfalán + Prednisona,  con lo que se lograba respuesta favorable en el 40 a 60% de los casos, pero con recaídas tempranas y supervivencia a 3 años.

    El esquema de tratamiento es inicialmente con tratamiento primario y en algunos este tratamiento es seguido con Qt de dosis altas con autotrasplante de células madre (Stem Cell Transplant –SCT-). Se recomienda evaluar la respuesta al tratamiento primario luego de cada ciclo de Qt.

    Un paciente se define si es candidato a SCT en virtud de su edad (contraindicación relativa) y las comorbilidades (falla renal es una contraindicación relativa). En los pacientes candidatos a SCT no se debe usar agentes alquilantes ni nitrosoureas porque son mielotóxicos para las SC.

    El tratamiento primario incluye fármacos:

    .- Inmunomoduladores (IM): se recomienda uso de AAS y en caso de riesgo trombótico se recomienda anticoagulación.

    .- Inhibidores de los proteosomas (IP): Bortezomib (adecuado en falla renal) y carfilzomib (cardiotóxico y neumotóxico), en los que se recomienda profilaxis antiviral.

    .- Anticuerpos monoclonales (AbM).

    .- Inhibidores de las Histonas desacetilisa (HDAc).

     

    Lo ideal es iniciar terapia con 3 fármacos siendo uno de ellos siempre el Bortezomib (preferible de uso SC que EV porque produce menos neuropatía).

     

    .- Trasplante autólogo de células hematopoyéticas:

    Indicado en pacientes menores de 65 años. La técnica es la misma (extraer las precursoras hematopoyéticas previa a la quimioterapia y luego reimplantarlas), y los problemas también (el reimplante de células neoplásicas).

     

    .- Trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACH):

    Tiene menos posibilidad de recaída, pero por histocompatibilidad, la edad y las comorbilidades (renal, cardiacas o pulmonares) es menos posible, porque la mortalidad es del 25%.

     

    .- Radiculopatía por compresión de cordón espinal:

    • Qt o Rt o Cx de urgencia, para evitar la paraplejía permanente.

     

     

    CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MULTIPLE:

    Guía NCCN versión 2.2019 (16 Nov 2018) de acuerdo a los criterios del  Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma (IMWG).

    Para realizar la valoración de la respuesta se requiere que existan dos evaluaciones consecutivas antes de iniciar el tratamiento, y para evaluar la respuesta de Enfermedad Residual Mínima (ERM) debe existir respuesta completa. Si se usan criterios de imágenes en las valoraciones de tratamiento deben existir imágenes previas al tratamiento.

     

    Las respuestas son:

    1).- Repuesta completa (RC).

    1.1).- RC con ERM negativa sostenida.

    1.2).- RC con ERM negativa en CMF.

    1.3).- RC con secuenciación de ERM negativa.

    1.4).- RC con imágenes más ERM negativa (requiere PET/CT 18FDG).

    2).- Respuesta completa estricta (RCe)

    3).- Respuesta parcial muy buena (RPMB)

    4).- Respuesta parcial (RP) (Incluye PET/CT 18FDG si se realizó al inicio).

    5).- Respuesta mínima  (RM) (Incluye PET/CT 18FDG si se realizó al inicio).

    6).- Enfermedad estable (EE).

    7).- Enfermedad progresiva (EP) (Incluye PET/CT 18FDG si se realizó al inicio).

    8).- Recidiva clínica (Incluye PET/CT 18FDG si se realizó al inicio).

    9).- Recidiva desde la respuesta completa.

    10).- Recidiva de la ERM negativa.

     

    Según la guía NCCN versión 2.2019-16 nov 2018, la PET/CT con 18-FDG está indicada en la evaluación de la respuesta al tratamiento, siendo un Criterio de respuesta al tratamiento, pero siempre y cuando exista una imagen al inicio del tratamiento:

    .- Evaluación de respuesta parcial de los plasmocitomas de tejidos blandos:

    • Debe evidenciarse una disminución ≥ 50% del tamaño (suma de los productos de los diámetros perpendiculares máximos – SPD- de las lesiones medidas).

    .- Evaluación de respuesta mínima de los plasmocitomas de tejidos blandos:

    • Debe evidenciarse una disminución del 25 al 49% del tamaño (suma de los productos de los diámetros perpendiculares máximos – SPD- de las lesiones medidas).

    .- Evaluación de la respuesta de enfermedad en progresión:

    • Debe evidenciarse la aparición de una nueva lesión
    • O un incremento ≥ 50% del nadir en la suma de los productos perpendiculares máximos –SPD- de más de 1 lesión
    • O el  incremento ≥ 50% en el diámetro más largo de una lesión previa > de 1 cm en el eje corto.

    .- Evaluación de recidiva clínica:

    • Desarrollo de nuevos plasmocitomas de tejido blando o lesiones óseas (fracturas fragilidad no constituyen criterio).
    • O aumento definitivo en el tamaño de los plasmocitomas o lesiones óseas existentes o sea un aumento ≥ 50%  (y siempre > 1 cm), medido en serie por la suma de los diámetros perpendiculares máximos –SDP-. 

    .- Evaluación de Respuesta completa con  Enfermedad Residual Mínima (ERM) negativa por  imagen de PET/CT 18FDG:

    • ERM negativa más desaparición de todas las áreas de mayor captación del trazador encontradas en la PET del inicio o disminución a menor valor de captación estandarizado (SUV) del fondo vascular del mediastino o a disminución a menos de eso del tejido normal circundante.

     

    1).- RESUMEN DE ESTUDIOS DIAGNOSTICOS INICIALES DE MIELOMA MULTIPLE:

    1.1).-  OBLIGATORIOS

    • Hemograma.
    • Creatinina.
    • BUN.
    • Calcio y demás electrolitos.
    • PCR.
    • LDH.
    • Proteínas séricas.
    • Proteinuria de 24 horas (Bence Jones).
    • Dosificación de Ig en suero.
    • Electroforesis de proteínas séricas.
    • Electroforesis de proteínas en orina concentrada de 24 horas.
    • Inmunofijación de proteínas sérica.
    • Inmunofijación de proteínas en orina.
    • Cadenas ligeras libres Kappa y Lambda séricas.
    • Cadenas ligeras libres Kappa y Lambda en orina (no están estandarizadas).
    • Beta 2 microglobulina.
    • AMO donde se solicita:
      • Mielograma (morfología y recuento celular por microscopia).
      • CMF (recuento diferencial para evaluar plasmocitos)
      • IHQ (para caracterizar los plasmocitos).
      • Citogenética convencional y cariotipo (se toma la muestra en tubo verde).
      • Citogenética molecular (FISH)
    • BMO, donde solicitamos:
      • Celularidad.
      • IHQ.
    • Serie ósea.

    1.2).- OPCIONALES:

    • Citocinas.
    • Ploidia de ADN.
    • Fase de síntesis.
    • RM de columna.

     

    2).- RESUMEN DE ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO EN TTO DE MIELOMA MULTIPLE:

    2.1).- ANTES DE CADA CICLO:

    • Hemograma.
    • Creatinina.
    • Calcio.
    • Cadenas ligeras libres.
    • Proteínas séricas y en orina.

    2.2).- REVALUACIÓN LUEGO DE CADA CICLO DE QT O RT:

    • Igual al diagnóstico excepto citogenética y fase de síntesis.

    2.3).- MANTENIMIENTO EN CONTROLES CADA 2 A 3 MESES:

    • Hemograma.
    • Creatinina.
    • Calcio.
    • LDH
    • Cadenas ligeras libres.
    • Proteínas séricas y en orina.

    TRATAMIENTO DEL MIELOMA LATENTE:

    .- No requiere tratamiento primario sino seguimiento cada 3 a 6 meses.

    Seguimiento del mieloma latente:

    .- Incluye la PET/CT 18FDG si existe una inicial y tienen de ventaja:

    • Pueden predecir el paso a mieloma activo, porque el ML es típicamente negativo en la exploración.

    .- Demás estudios ver guía NCCN Versión 2.2019, 16 nov 2018, página 8. Con evaluaciones cada 3 a 6 meses.