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NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

DEFINICION:

Como su nombre lo dice son malignidades hematológicas caracterizadas por la proliferación exagerada y descontrolada de una o más series hematopoyéticas medulares o por la síntesis exagerada y descontrolada de fibras reticulares por parte de las células reticulares del estroma medular;  que a diferencia de los Sd mielodisplásicos, en las NMP las células hematopoyéticas si logran su maduración y alcanzan la circulación general en forma de células maduras y también se diferencia en que el proceso clonal puede incluir también los linfocitos T o B (en los SMD por lo general este linaje hematopoyético no está afectado).

Las  NMP son:

  • Policitemia vera rubra (PV) o enfermedad de Vaquez.
  • Trombocitemia esencial (TE).
  • Mielofibrosis primaria (MFP)
  • Leucemia mieloide crónica (LMC).
  • Leucemia eosinofílica crónica, no clasificada en otra parte (LEC).
  • Leucemia neutrofílica crónica (LNC).
  • NMP no clasificada.

 

En las NMP se encuentra activada la vía de señalizaciones celular JAK-STAT o se encuentran mutaciones (al igual que los SMD) de los genes JAK2 V617F, MPL, CBL, TET2, CALR o RBBP6 o Calreticulina. La mutación JAK2 es la que parece explicar la hipersensibilidad de las células progenitoras hematopoyéticas a los factores de crecimiento y citoquinas en las NMP.

 

La calreticulina es una proteína localizada en el núcleo, el RE y el plasmalema, que es activada por calcio y cuando su gen (CALR) se encuentra mutado (por expansión del  marco de lectura) causa una desregulación aguas debajo de la vía de señalización JAK activándose ésta vía. El 70% de las TE y las MFP que no tienen la mutación JAK2 poseen la mutación del gen de la calreticulina (CALR). En las PV es rara la mutación de la calreticulina.

 

La poliglobulia es característica de la PV, pero la trombocitosis ni la fibrosis no lo son de la TE y de la MFP, pues la LMC y los SMD pueden presentar trombocitosis o fibrosis aisladas que confunden el diagnóstico.

 

Las NMP tienden a transformarse a una fase fibrótica de la enfermedad, en un SMD o en una  Leucemia mieloide aguda – LMA -(recordemos que los SMD tienden a transformarse en LMA), trasformación ésta que es diferencial así:

  • Las LMC sin un tratamiento adecuado se pueden trasformar en un 90%  de los casos en LMA.
  • La TE sin un tratamiento adecuado se pueden trasformar solo el 5% de los casos en LMA.
  • Las PV se pueden terminar en etapa mielofibrótica a los 10 y 25 años en un 10 a 25% de los casos respectivamente.
  • El riesgo de transformación en LMA también se asocia a dosis alta de fósforo radiactivo (32P).

 

La PV y la TE presentan trastornos de la microcirculación y de la coagulación, entre los que tenemos:

  • Eritromelalgia: (raro) vasodilatación en manos, pies y en ocasiones en cara que dura de unos minutos a horas desencadenadas por el calor (temperatura superior a 29°C), cuyas manifestaciones pueden ir de leves a incapacitantes, consistentes en dolor tipo urente, rubor y cambio de color en piel pudiendo ser eritema o palidez o cianosis, pero sin cambios tróficos en la piel. Por lo general es la primera manifestación de un NMP pero también puede ser manifestación de: enfermedades autoinmunes (LES, AR, esclerosis múltiple), metabólicas (DM, gota), vasculares (HTA, insuficiencia venosa), enfermedad de Fabry, Sd hombro-mano, distrofias reflejas postraumáticas, iatrogenias (nifedipino, bromocriptina); existiendo también formas hereditarias (más rara aún) y primarias (origen desconocido). El tratamiento es control de causa primaria; como medidas generales evitar el calor, uso de frio, elevación de miembro, reposo y como medida farmacológica uso de AAS (principalmente en NMP) y gabapentina en los casos primarios.
  • Formación de trombos arteriales y venosos: por activación del endotelio vascular y las plaquetas.
  • Procesos trombóticos mayores, principalmente en pacientes menores de 45 con PV:

.- Sd Budd Chiari: trombosis de las venas suprahepáticas.

.- Trombosis de la vena porta, vena esplénica o mesentérica.

  • Episodios hemorrágicos: paradójicamente se presentan en pacientes con TE, por plaquetas con alteración funcional como enfermedad de Von Willebrand adquirida. 
  • Síntomas visuales.
  • Síntomas neurológicos.
  • Osteoporosis con fracturas por fragilidad asociadas.

 

Los síntomas generales de las NMP son:

.- Fatiga (80% casos).

.- Prurito (50% casos).

.- Sudoración nocturna (50% casos).

.- Dolor óseo (40% casos).

.- Fiebre (15% casos).

.- Pérdida de peso (13% casos).

La expectativa de vida en pacientes con TE es casi igual al de una persona normal, pero en la MFP es solo de 5 años luego del diagnóstico.

 

POLICITEMIA RUBRA VERA O POLICITEMIA VERA:

DEFINICIÓN DE LA POLICITEMIA VERA (PV):

La policitemia rubra vera o simplemente policitemia vera (PV), llamada también Enfermedad de Vaquez, es una Neoplasia Mieloproliferativa (NMP) y por tanto una enfermedad clonal caracterizada por la proliferación exagerada de la línea eritroide a nivel medular, debido a una mutación en las células madre hematopoyéticas, llevando a una policitemia (Hto > a 51% y una Hb > 18.5 mg/dL en hombres y en mujeres con valores >res a 48% y 16.5 mg/dL respectivamente).

 

PATOGENIA DE LA PV:

Prácticamente todos los pacientes con PV poseen la mutación del gen JAK2, lo cual causa la desregulación a la activación aguas abajo de esta vía, causando una hipersensibilidad de las células progenitoras eritroides a los factores de crecimiento, pero no hay relación entre PV y niveles elevados de EPO (o sea la PV no se debe a una hiperproducción  de EPO)

 

EPIDEMIOLOGÍA DE LA PV:

Más frecuente en > de 60 años con una prevalencia de 1/3.300 personas (0.03% de la población).

 

DIAGNÓSTICO DE LA PV:

  • Manifestaciones clínicas inespecíficas: Astenia, prurito, diaforesis nocturna, pérdida de peso, crisis de gota, epigastralgia.
  • Cuadros trombóticos (50% de los casos): ACV, SCA, EAP, TVP y en venas abdominales [suprahepáticas, portal, esplénica y mesentéricas].
  • Cuadros hemorrágicos (15 al 30% de los casos): epistaxis, gingivorragias, HVD altas y bajas.
  • Insuficiencia vascular periférica: eritromelalgia (ver NMP).
  • Manifestaciones neurológicas (hasta en un 60% de los casos): cefaleas, parestesias en manos y pies, vértigo y alteraciones visuales.

 

TRATAMIENTO DE LA PV:

La PV no posee tratamiento curativo.

.- Medidas generales: sangrías de aprox. 400 ml cada 3 a 4 días (para disminuir la policitemia),

.- Farmacológicas:

  • AAS (para evitar fenómenos trombóticos),
  • Alopurinol (porque por lo general cursan no hiperuricemia),
  • Hidroxiurea.
  • Fósforo radiactivo (fosfato de sodio- 32P): tiene actividad mielosupresora. Como efecto secundarios posibles está la mielofibrosis secundaria con hipocelularidad que incluso puede llevar a leucemia mieloide aguda (LMA). Tienen como efectos estocásticos o probabilísticos el cáncer de colon y estómago. La dosis es aproximadamente 20 mCi.

 

Como complicaciones de la PV tenemos:

  • Hiperviscosidad sanguínea que predispone a la formación de trombos,
  • Esplenomegalia,
  • Mielofibrosis en etapas terminales, y
  • Leucemia mieloide aguda (LMA)

 

TROMBOCITEMIA ESENCIAL

Hace parte de las neoplasias mieloproliferativas (NMP) consistente en una trombocitosis clónica o autónoma cuyo diagnóstico es de exclusión por no corresponder a otra NMP ni a un SMD.

 

CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO DE LA OMS TROMBOCITOPENIA ESENCIAL

Criterios principales:

1).- Recuento de plaquetas ≥ 450.000 U/mm3.

2).- Biopsia de médula ósea que evidencie:

  • Proliferación del linaje de megacariocitos con aumento del número de megacariocitos maduros con núcleos hiperlobulados.
  • No desplazamiento a la izquierda o leve de la granulopoyesis
  • Leve aumento de la eritropoyesis
  • Raramente un aumento menor (grado 1) en las fibras de reticulina.

3).- No cumple los criterios de la OMS para otras NMP, ni para SMD, u otras neoplasia mieloide.

4).- Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL

 

Criterio menor

  • Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva

 

El diagnóstico requiere 3 criterios mayores y el menor; o los 4 criterios mayores.

Casi el 50% de los pacientes con TE poseen mutación del gen JAK2.

No existe relación o dependencia entre la TPO y la producción de plaquetas.

 

Tratamiento paliativo de trombocitosis esencial con fósforo radiactivo (fosfato de sodio 32P). El mecanismo de acción de este radionúclido se debe a que es captado por la médula ósea donde lleva a cabo su actividad mielosupresora. Entre los efectos secundarios posibles con el uso del fósforo radiactivo (fosfato de sodio- 32P), tenemos que puede causarse una mielofibrosis con agotamiento celular con déficit de todos los elementos formes de la sangre e incluso puede desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA). Tienen como efectos estocásticos o probabilísticos el cáncer de colon y estómago. La dosis es aproximadamente 20 mCi.

 

MIELOFIBROSIS PRIMARIA

SINONIMIA:

Mielofibrosis idiopática crónica o metaplasia mieloide agnogénica.

 

DEFINICIÓN DE MFP:

La MFP es la fibrosis de la médula ósea que no es atribuible o secundaria a otras neoplasias hematopoyéticas, ni a infecciones medulares, ni a patologías autoinmunes, ni secundaria a sustancias mielotóxicas o en general que no sea secundaria a ninguna otra causa. La MPF se encuentra entre los síndromes mieloproliferativos de cromosoma Filadelfia negativos.

 

Esta fibrosis consiste en la síntesis exagerada de las fibras reticulares por parte de las células reticulares medulares, llegando a ocupar gran parte de la médula ósea ocasionando la pérdida, por “ahogamiento” de las Stem cell pluripotenciales hematopoyéticas, que compensatoriamente lleva a una hematopoyesis extramedular principalmente en hígado y bazo (causando hepatomegalia o esplenomegalia).

Por citogenética se sabe que el 50% de los pacientes con MFP poseen la mutación del gen JAK2 y otros poseen  mutación del gen de la calreticulina.

Existen 2 tipos de MFP, una prefibrótica y otra con franca fibrosis.

 

CRITERIOS DIAGNÓSITICOS DE LA OMS PARA MFP PRE-FIBRÓTICA:

 

Criterios principales (Deben cumplirse los 3)

1).- Hipercelularidad ajustada para la edad en BMO:

  • Proliferación megacariocítica y atipia,
  • proliferación granulocítica y,
  • Con frecuencia disminución de la eritropoyesis
  • Fibrosis reticulínica grado 1

2).- No cumple los criterios de la OMS para otra neoplasia mieloproliferativa (PV, TE. LMC), ni para  Sd. mielodisplásicos u otras neoplasias mieloides.

3).- Presencia de mutación JAK2, CALR o MPL o, en ausencia de estas mutaciones, presencia de otro marcador clonal (p.e: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2 , SRSF2 , SF3B1 ), o ausencia de fibrosis de reticulina de médula ósea reactiva menor.

Criterios menores (Cumplir al menos uno de estos, confirmado en 2 determinaciones consecutivas):

1).- Anemia, no atribuida a una enfermedad concomitante.

2).- Leucocitosis ≥11.000 u/mm3.

3).- Esplenomegalia palpable.

4).- LDH aumentado.

 

CRITERIOS DIAGNÓSITICOS DE LA OMS PARA MFP FRANCA O ESTABLECIDA:

Criterios principales (Deben cumplirse los 3)

1).- Presencia de proliferación megacariocítica y atipia, acompañada de reticulina y / o fibrosis de colágeno grados 2 o 3.

2).- No cumple los criterios de la OMS para otra neoplasia mieloproliferativa (PV, TE. LMC), ni para  Sd. mielodisplásicos u otras neoplasias mieloides.

3).- Presencia de mutación JAK2, CALR o MPL o, en ausencia de estas mutaciones, presencia de otro marcador clonal (p.e: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2, SF3B1 ), o ausencia de mielofibrosis reactiva.

 

Criterios menores (Cumplir al menos uno de estos, confirmado en 2 determinaciones consecutivas):

1).- Anemia no atribuida a una enfermedad concomitante.

2).- Leucocitosis ≥11.000 u/mm3.

3).- Esplenomegalia palpable

4).- LDH aumentado.

5).- Leucocitoblastosis.

 

Casi el 50% de los pacientes con MFP poseen mutación del gen JAK2.

Parece existir una relación causal entre el factor de crecimiento transformante (TGF) y la aparición de la MFP.

 

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Se debe a la mutación por translocación del cromosoma 9 y 22, t(9:22), que da como resultado un la visualización de un cromosoma 22 acortado (en el 95% de los casos), que se denomina cromosoma Filadelfia. En el resto de los caso solo se evidencia con FISH o PCR para la detección de BCR-ABL1. En general, BCR-ABL1 es específico de LMC, pero se han descrito pacientes poco frecuentes que expresan tanto BCR-ABL1 como una mutación JAK2.