SINTESIS DE LOS DERIVADOS EICOSANOIDES*

Son compuestos derivados del ácido eicosatetraenoico o ácido araquidónico C20:45, 8, 11,14 (A.A.), el cual es un ácido graso poliinsaturado perteneciente a la familia Ω 6 o sea que es sintetizado en nuestro organismo a partir del ácido graso esencial linoléico, por tanto todos los derivados eicosanoides poseen 20 carbones. Recordemos que el ácido linoléico es un ácido graso esencial (requerimos de su ingesta de alimentos como el maíz, aguacate, coles, ajo y nueces entre otros) de 18 carbonos C18:2 n 9,12 denominado también ácido octanodecanóico perteneciente a la familia ω-6, porque la última desaturación está en el carbono 6 antes del carbono ω.

 

Este ácido eicosatetraenoico puede seguir dos vías para la síntesis de los derivados eicosanoides, la primera es la vía de la ciclooxigenasa (COX) o también llamada prostaglandina-endoperoxido sintasa dando origen a las Prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX) y la segunda vía es la de la lipoxigenasas dando origen a los leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX).

 

Estos derivados eicosanoides son mediadores celulares locales y no se pueden considerar hormonas porque no cumplen dos de las principales características de las últimas, por cuanto no se sintetizan en órganos específicos (glándulas endocrinas) sino que su síntesis se lleva a cabo en el retículo endoplasmático liso (REL) de todas las células excepto los eritrocitos, además porque  llevan a cabo su función en el mismo sitio donde se sintetizan ya que son muy inestables para actuar en otros sitios vía torrente sanguíneo y finalmente no se almacenan sino que son liberadas una vez se sintetizan.

 

Liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana:

Las concentraciones celulares de A.A. libre en el citosol son muy bajas y por tanto el A.A. requerido para la síntesis de los eicosanoides debe ser liberado de los fosfolípidos de la membrana celular que lo poseen en la posición sn-2, estos fosfolípidos son principalmente la cefalina, el fosfatidilinositol y los plasmalógenos excepto el PAF; esta liberación es realizada por tres hidrolasas denominadas fosfolipasa C,  fosfolipasa A2  y diacilglicerol lipasa.

 

Los mecanismos por medio del cual las hidrolasas fosfolipasa A2, fosfolipasa C y diacilglicerol lipasa liberan el ácido eicosatetraenoico son: VER GRAFICO 46  CUADERNO ROJO Y GRAFICO 211 DEL CUADERNO NEGRO

 

Mecanismo de acción de la Fosfolipasa A2. Por acción directa de la enzima fosfolipasa A2 sobre el sn-2 de los fosfolípidos de membrana, liberando el ácido eicosatetraenoico.  Esta fosfolipasa A2 se activa por mecanismos hormonales principalmente.

 

Mecanismo de acción de la Fosfolipasa C. Esta fosfolipasa C hidroliza específicamente al fosfolípido de membrana fosfatidilinositol cuando se encuentra doblemente fosforilado en forma de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), dando origen por esta hidrólisis al 1,2 diacilglicerol y al inositol 1,4,5 trifosfato IP3. Luego el 1,2 diacilglicerol es fosforilado mediante reacción catalizada por la diacilglicerol cinasa en sn-3 dando origen al 1,2 diacilglicerol 3 fosfato o ácido fosfatídico o fosfatidato (el cual es el fosfolípido más sencillo y elemental). Luego sobre este ácido fosfatídico actúa la fosfolipasa A2, como lo hace sobre cualquier otro fosfolípido de membrana liberando el ácido araquidónico y formándose el ácido lisofosfatídico.

 

Recordemos que el IP3 liberado es un segundo mensajero celular,  ya que una vez liberado del PIP2 en la membrana celular difunde al citosol donde encuentra receptores localizados en los depósitos particulados de calcio (que hacen parte o no de  RE) liberando este ion al citosol el cual va a cumplir un papel importante en la exocitosis y otras actividades celulares; estos receptores del IP3 (rIP3) localizados en las membranas de los depósitos particulados de calcio son canales iónicos formados por cuatro subunidades proteicas cuyos extremos carboxilos forman la pared del canal; cuando el IP3 se une al rIP3 origina cambios conformacionales en este lo cual ocasiona su apertura con la correspondiente permeabilidad al catión Ca2+. Es importante señalar que la susceptibilidad de los rIP3 al Ca2+ se incrementa proporcionalmente a la cantidad del catión dentro del depósito y de la cantidad del mismo catión a nivel citosólico; por tanto se considera al Ca2+ como agonista de los rIP3. Así mismo parte de ese IP3 es nuevamente fosforilado por la inositol 1,4,5 quinasa formándose el inositol 1,3,4,5 tetraquisfosfato IP4 el cual media la respuesta celular tardía a la acción  del ligando que activó el receptor que activó a la proteína Gq que está acoplada a la fosfolipasa C que hidrolizó el PIP2. Así mismo es importante aclarar que mientras el 1,2 diacilglicerol sufre la acción de la diacilglicerol cinasa, también actúa como segundo mensajero celular ya que junto con el calcio citosólico liberado por acción de la IP3  actúa activando la proteína cinasa C (PKC) – la cual migra del citosol a la membrana celular al parecer por acción del mismo calcio liberado–, esta PKC  va a fosforilar proteínas citosólicas y de la membrana, lo cual va a causar acciones inhibitorias o facilitadoras de acuerdo a la acción del ligando que desencadenó el proceso. Recordemos que todo este proceso lo desencadenó la fosfolipasa C la cual fue activada por una proteína Gq que se activó por estar acoplada a un receptor de membrana específico para un ligando.   VER GRAFICO 25 CUADERNO ROJO Y GRAFICO 211 CUADERNO NEGRO. 

 

Mecanismo de acción del Diacilglicerol lipasa. Existe una segunda opción para liberar el C20:4 5,8,11,14 a partir del 1,2 diacilglicerol producto de la hidrólisis del fosfatidilinositol,  en forma de PIP2,  por acción de  la fosfolipasa C y es el mediado por la enzima diacilglicerol lipasa  la cual hidroliza directamente al 1,2 diacilglicerol liberando el ácido araquidónico y produciendo el monoacilglicerol.

 

PROSTAGLANDINAS* (PG):

Son ácidos grasos carboxílicos, que se les llama de esta forma debido a que inicialmente se creía, en forma errónea, que éstas derivaban de un ácido graso sintetizado en la próstata que llamaron ácido prostanoico (porque se aisló inicialmente en el semen), pero más tarde se confirmó que éste ácido prostanoico es un metabolito del ácido araquidónico al cual se le ciclan los carbonos 8 a 12 y que se sintetiza en las vesículas seminales y no en la próstata, pero el nombre ya estaba muy difundido y por tanto se continua llamándolas de esta forma.

 

Aunque se puede obtener las PGs a partir de la dieta por alimentos que las poseen como las carnes, la mayoría de las PGs que participan en nuestra economía provienen de la síntesis endógena, la cual se lleva a cabo en todas las células del organismo (excepto en el eritrocito). Esta ruta inicia a partir del ácido araquidónico; éste ácido araquidónico es un ácido graso que sintetizamos en el hígado a partir del alargamiento y desaturación del ácido linoléico.

 

El ácido araquidónico sintetizado hepáticamente luego es incorporado a los fosfolípidos, los cuales va a hacer parte de las membranas celulares. Luego este ácido araquidónico es liberado de los fosfolípidos de membrana por la acción de la fosfolipasa C, la fosfolipasa A2 y la diacilglicerol lipasa (VER GRAFICOS 46 CUADERNO ROJO Y 211 CUADERNO NEGRO). Una vez liberado el ácido araquidónico del fosfolípido de membrana, lleva a cabo una serie de reacciones catalizadas por un complejo enzimático denominado ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina sintasa, la cual tiene dos actividades, una primera de tipo ciclasa la cual cataliza la ciclación de los carbonos 8 y 12 del ácido araquidónico y una segunda actividad catalítica de tipo peroxidasa en la cual se lleva a cabo la oxidación mediante la captación de oxígeno. Resultado de estas dos actividades catalíticas de la COX se sintetiza la prostaglandina G2 (PG G2) la cual es inestable y rápidamente se convierte en la prostaglandina H2 (PG H2). Luego de esta PG H2 se derivan todas las demás prostaglandinas y también los tromboxanos. Se conocen dos isoformas de la COX: la ciclooxigenasa 1 y la 2 (COX1 y COX2), las cuales catalizan las mismas reacciones pero las PG sintetizadas por cada una poseen actividades biológicas diferentes. Las dos isoformas comparten gran parte de su estructura proteica pero  los genes que las codifican están en diferente cromosoma, cromosoma 9 y 1 respectivamente; está en investigación una nueva isoforma denominada COX3, la cual parece que cataliza la síntesis de PG relacionadas con la fiebre. En estas reacciones, sean con la isoforma 1 o 2, se lleva a cabo la ciclación de los carbones 8 a 12, formando el característico anillo ciclopentano y dependiendo de los sustituyentes del anillo existen alrededor de 30 tipos de PGs, las cuales se denominan con letras adicionales de la A hasta la I así: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH y PGI; las letras llevan un número en subíndice que indica el número de dobles enlaces que posee en las cadenas laterales del anillo ciclopentano, ejemplo: PGI2 (que también es conocida como prostaciclina). Las primeras PGs conocidas fueron las PGE y las PGF y se les colocó la letra E y F porque son solubles en soluciones de éter y fosfato respectivamente.  VER GRAFICO 45 CUADERNO ROJO

 

La COX1, se encuentra normalmente en todas las células (excepto en los eritrocitos), por eso se llama la forma constitutiva, y se localiza en el citoplasma cerca del REL, sintetiza prostaglandinas con fines fisiológicos entre las cuales tenemos como las más significativas los siguientes: PGE1 que tiene actividad en la mucosa gástrica, a la cual protegen, porque al inhibir la adenilciclasa inhiben la bomba de protones, por eso cuando se usan inhibidores de las COX1 se da lesión de la mucosa gástrica. También la COX1 codifica las PGD2, PGE2 y PGI2, son vasodilatadoras y que a nivel renal mediante la vasodilatación de los vasos medulares llevan a un aumentando de la perfusión y filtración glomerular renal, esto explica la nefrotoxicidad cuando se una inhibidores de la COX1 porque se da el fenómeno opuesto con redistribución del flujo hacia la corteza renal, llevando a isquemia renal y en casos severos a falla renal aguda. Además la PGE2 tiene efecto diurético y natriurético y eso explica la retención hidrosalina de los inhibidores COX1.

 

La COX 2, en la gran mayoría de células del organismo normalmente no está presente, pero es sintetizada rápidamente cuando la células está expuesta a lipopolisacáridos bacterianos, al factor activador plaquetario (PAF) y a la interleuquina 1 (por eso se llama forma inducible) localizándose en ese momento en la región perinuclear y membrana nuclear; sintetizando prostaglandinas relacionadas principalmente a los procesos inflamatorios. Sin embargo la COX2 es constitutiva en células del aparato reproductor masculino y femenino participando las prostaglandinas que sintetiza en procesos de ovulación, reproducción y parto; también es constitutiva en neuronas relacionándose con procesos neoplásicos porque las prostaglandinas que sintetiza desencadenan mecanismos de resistencia a la apoptosis. También se expresa esta COX2 en células neoplásicas.

 

Estructuralmente la COX1 y la COX2 son muy similares pero se diferencian en que poseen sitios de unión diferentes para el ácido araquidónico y que ambas poseen en su estructura proteica un “canal” hidrofóbico por donde ingresa el ácido araquidónico hasta el dominio enzimático o centro activo catalítico de la enzima, siendo el canal de la COX2 es más amplio que el de la COX1, lo cual permite que los AINES de gran tamaño solo inactiven a las COX2, siendo por tanto “selectivos”.

 

Por ser la COX es una peroxidasa y por tanto es una ferroproteina, su centro catalítico es un grupo Hemo (localizado en el fondo del canal o túnel hidrofóbico), hasta donde viaja el A.A. para participar en la reacción. Hasta este mismo sitio deben viajar los inhibidores COX para unirse al centro catalítico Hemo.

 

Su actividad biológica es autocrina y paracrina (pero no de hormona endocrina ya que no actúan a distancia a través de la sangre, no son sintetizadas por células especializadas ni se almacenan), posee en el caso de actividad paracrina receptores de membrana tipo proteína trasmembrana acopladas a la proteína G. Sin embargo en uno u otro tipo su actividad intracelular está mediada por el 3,5 adenosina monofosfato cíclico – AMPc, con variedad de funciones fisiológicas y acciones patológicas  la cuales se pueden resumir por sistemas así:

 

FUNCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS POR SISTEMAS: (VER GRAFICO 377 CUADERNO VIOLETA)

 

SISTEMA: Hematológico

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGE1

Inhibe la agregación plaquetaria.

 

PGE2

Induce la activación plaquetaria.

 

PGI2

Inhibe la agregación plaquetaria

Ligando de receptores IP acoplados a proteína Gs localizados en las plaquetas o sea que activan la adenilatociclasa llevando a la síntesis de AMPc y PKA que fosforila proteínas necesarias para la secreción plaquetaria inhibiéndolas y por tanto impidiendo su activación y luego la agregación plaquetaria.

 

SISTEMA: Sistema inmune

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGA

Inhibe respuesta inmune al inhibir los linfocitos T y B

Inhibe la reacción de hipersensibilidad inmediata (tipo I de Gell -  Coombs) mediante la inhibición de la liberación de histamina (mastocito y basófilos).

Activan la adenilciclasa que lleva a aumento de AMPc.

PGD2

Quimiotáctica del neutrófilo.

Media rinitis, conjuntivitis y dermatitis alérgicas.

PGE1 y E2

. Inhibe la diferenciación de Linfocitos B en plasmocitos (inhibiendo la formación de anticuerpos).

. Inhibe la proliferación de linfocitos T y liberación de linfocinas.

. Induce síntesis de leucotrienos en leucocitos ( ppal/ basófilos y mastocitos)

PGF

Inhibe respuesta inmune al inhibir los linfocitos T y B

PGG

. Induce síntesis de leucotrienos en leucocitos (ppal/ basófilos y mastocitos)

 

 

 

SISTEMA: Cardiovascular.

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGA

Disminución TA por vasodilatación (disminución de la resistencia vascular periférica con aumento de flujo sanguíneo)

 

PGD2

Vasodilatación coronaria, renal y  mesentérica (a bajas concentraciones).

Vasoconstricción pulmonar (a altas concentraciones).

 

PGE1 y PGE2

Vasodilatación en arteriolas, esfínteres y vénulas (disminución de la resistencia vascular periférica) llevando a baja TA con mejoría de flujo sanguíneo.

Inotropismo positivo (débil).

 

PGI2

. Vasodilatador coronario, mesentérico, renal y periférico.

. Disminución TA por disminución de la resistencia vascular periférica (por vasodilatación) con aumento de flujo sanguíneo.

Ligando de receptores IP acoplados a proteína Gs en las CMLV (activa adenilatociclasa) con síntesis de AMPc y PKA, lo cual causa vasodilatación (GRAFICO 225 CUADERNO NEGRO)

PGF

Inotropismo positivo

 

 

SISTEMA: Tracto gastrointestinal  (mucosa gástrica)

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGE1

Protector de la mucosa gástrica: Mecanismos

a) Inhibe la secreción de HCl por la célula parietal de las glándulas oxínticas,

b) Aumenta la secreción de moco y bicarbonato y

c) vasodilatador a nivel de la mucosa.

Inhibición de la adenilciclasa lo que impide la síntesis de AMPc con la correspondiente inhibición de la bomba de protones

 

SISTEMA: Sistema óseo

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGE2

Induce la diferenciación en osteoclastos llevando al aumento de la reabsorción ósea.

 

 

SISTEMA: Sistema respiratorio.

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGD2

Vasoconstricción circulación pulmonar.

Contracción de tráquea y bronquios (asma).

 

PGF

Contracción de tráquea y bronquios (principalmente PGF2α)

 

PGE

Relajación músculos tráquea y bronquios.

 

 

SISTEMA: Sistema genitourinario

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGE2

Vasodilatación renal a nivel de médula, con actividad natriurética y diurética.

 

 

SISTEMA: Aparato reproductor femenino.

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGE2

Aumenta el tono del miometrio, con aumento de frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas.

Causa aborto (Dinoprostona ®)

 

PGF

Contracción  del miometrio embarazado o no.

 

PGF2

Induce el parto (inhibe la progesterona, sensibiliza el miometrio a la oxitocina y disminuye la circulación a la placenta) principalmente la PGF2α.

 

PGI2

Contracción  musculo liso en embarazadas.

 

 

SISTEMA: Sistema neuroendocrino

PG

Actividad fisiológica o patológica

Mecanismo de acción

PGE2

. Aumenta la ACTH, hormona del crecimiento, prolactina, gonadotropinas, aumenta síntesis de esteroides por las suprarrenales, causa liberación de insulina, aumenta secreción de hormonas tiroideas y hormona luteinizante.

. Fiebre, por actividad a nivel del hipotálamo.

 

 

ACTIVIDAD DE LAS PROSTAGLANDINAS POR FUNCIÓN:

 

PG

Función

PGA

Inhiben la respuesta inmune por inhibición de los linfocitos T y B e inhiben la hipersensibilidad inmediata y tardía por disminución de la liberación de histamina (mediante la activación del a adenilciclasa).

Causan vasodilatación (disminuyen la TA aumentando el flujo sanguíneo y disminuyendo la resistencia vascular periférica)

PGD2

Sustancia quimiotáxica de neutrófilos.

Vasodilatación mesentérica, coronaria y renal.

Vasoconstricción en circulación pulmonar.

Contracción de músculo de tráquea y bronquios y es considerada mediadora importante del asma. También está mediando en rinitis y conjuntivitis alérgica así como en dermatitis atópica.

PGE1

Protector de la mucosa grastrica por varios  mecanismos: a) Inhibe la secreción de HCl por la célula parietal de las glándulas oxinticas, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la adenilciclasa lo que impide la síntesis de AMPc con la correspondiente inhibición de la bomba de protones. b) Aumenta la secreción de moco y bicarbonato y c) vasodilatador a nivel de la mucosa.

Vasodilatador potente tanto de la arteriolas, esfínteres precapilares y vénulas poscapilares (disminuyen la TA aumentando el flujo sanguíneo y disminuyendo la resistencia vascular periférica)

Contracción del músculo cardiaco (inotropismo positivo  aunque débil)

Relajan el músculo de tráquea y bronquios.

Inhibe la agregación plaquetaria.

Inhiben la respuesta inmune por inhibición de los linfocitos T y B.

PGE2

Inhibe la diferenciación de los linfocitos B en plasmocitos (que secretan anticuerpos) y de esta manera disminuyen la respuesta humoral.

Impide la liberación de linfocitos T.

Causan contracción uterina en embarazadas induciendo el parto o aborto.

Aumenta los niveles ACTH, hormona del crecimiento, prolactina, insulina y gonadotropina.

Vasodilatación renal a nivel de médula, con actividad natriurética y diurética.

Generación de fiebre por acción a nivel del hipotálamo.

Hiperalgesia.

Genera la activación plaquetaria.

Estimula la resorción ósea porque induce la formación de osteoclastos.

PGF

Contracción del musculo liso especialmente el útero en mujeres no embarazadas y embarazadas.

Contracción de músculo de la tráquea y bronquios principalmente la PGF

Inhiben la respuesta inmune por inhibición de los linfocitos T y B.

PGF

Inhibe la progesterona (hormona necesaria para mantener el embarazo ya que evita las contracciones uterinas).

Sensibiliza la fibra muscular a la oxitocina.

Causa vasoconstricción placentaria

Broncoconstricción.

PGG

Reacción inflamatoria

Precursora de la PGH2

PGH2

Reacción inflamatoria.

Precursora de todas las demás  Prostaglandinas y Tromboxanos.

PGI2 (prostaciclina)

a) Vasodilatación arteriolar:

  • Coronario,
  • Periférico (disminuyen la TA aumentando el flujo sanguíneo y disminuyendo la resistencia vascular periférica).
  • renal y
  • gástrico.

b) Inhibe la activación plaquetaria.

c) Contracción musculo liso: (Contracción uterina en embarazadas).

 

TROMBOXANOS* (TX):

Son derivados de la PGH2, que tienen como característica el que poseen un anillo piranosa. De acuerdo al sustituyente del anillo piranosa se distinguen dos familias: tromboxano A (TXA) y tromboxano B (TXB).

 

Al igual que las prostaglandinas presentan una variedad de funciones así:

TX

Función

TXA2

Tiene una función totalmente opuesta a la PGI2; o sea causa vasoconstricción arteriolar y activación plaquetaria.

Causa contracción del músculo uterino en mujeres no embarazadas.

TXB2

Se sintetiza a partir de la TXA2, pero es muy inestable.

 

CORRELACIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS COX 1 Y 2 Y LAS PROSTAGLANDINAS.

Las correlaciones farmacológicas son de dos tipos:

1).- Análogos de las PG: con el fin de generar los efectos fisiológicos de las PG, como la vasodilatación (disfunción eréctil), protector gástrico o contracciones uterinas.

2).- Inhibidores de la Síntesis de PG: Tiene por efecto inhibir la síntesis de PG evitando así efectos indeseables por lo general asociados a respuestas a eventos patológicos como por ejemplo evitar la fiebre, el dolor, la inflamación o efectos fisiológicos como la activación plaquetaria.

 

1.- Análogos de las PG:

Epoprostenol (PGI2) indicada en HTA pulmonar (HTP) tipo III NYHA (idiopática o secundaria a SDRA, LES, cardiopatía congénita,  cirugía bypass cardiopulmonar), en Enfermedad Arterial Periférica, hipertensión portal.

Iloprost (PGI2) iguales indicaciones del epoprostenol y lo lay también en inhalación de uso en HTP.

Alprostadil (PGE1) indicado para mantener permeable el ductus arterioso y disfunción eréctil.

Misoprostol (PGE1) indicado como protector de la mucosa gástrica.

Dinoprostona (PGE2) indicado en la inducción del parto y aborto.

 

2.- Inhibidores de la síntesis de PG. Estos fármacos actúan a nivel de inhibiciones enzimáticas y los hay de dos tipos:

 

2.1.- Los inhibidores de la enzima Fosfolipasa A2, los cuales tienen su mecanismo de acción al impedir la disponibilidad de ácido araquidónico en la célula, al impedir que se libere de los fosfolípidos de membrana. Estos fármacos son los derivados esteroideos o glucocorticoides tales como la hidrocortisona, betametasona, dexametasona. Por lo anterior el mecanismo de acción de estos fármacos ocasiona que se impida la síntesis de todas las PG y por tanto van a impedir que síntomas ocasionados por liberación de PG como respuesta a agentes que normalmente causan su liberación no se presenten. Este efecto farmacológico es especialmente útil en el control de la respuesta inflamatoria mediada por PG como en el caso de las artritis reumatoidea, psoriasis etc. por eso a este tipo de fármacos se les denomina ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS.

 

Sin embargo al inhibir la síntesis de todas las PG tienen graves efectos secundarios por inhibición de las importantes actividades fisiológicas de todas las PG como por ejemplo inhibición de los efectos protectores sobre la mucosa gástrica, inhibir los efectos vasodilatadores con el consecuente efecto hipertensivo, inhibir la adecuada fisiología de la función renal (diuresis, natriuresis, distribución del flujo plasmático renal) etc.

 

2.2.- Los inhibidores de los aparatos enzimáticos de las COX, llamados COXib. De los cuales tenemos los selectivos para la COX1 y la COX2  y los inhibidores COX1 - COX2 o clásicos. Recordemos que la COX1 es la responsable de la reacción que transforma el ácido araquidónico en PGG2 y luego en PGH2, la cual va a dar origen a todas las demás prostaglandinas que poseen actividad fisiológica y que la COX2 igualmente es la responsable de la reacción que transforma el ácido araquidónico en PGG2 y luego en PGH2, la cual va a dar origen a todas las demás prostaglandinas que poseen actividad principalmente en respuesta a procesos inflamatorios, de dolor y de la fiebre; sin embargo también tenemos prostaglandinas fisiológicas sintetizadas por la catálisis de la COX2 como es el caso de  la prostaciclina o PGI2 la cual tiene una importante actividad antiagregante plaquetaria y vasodilatadora. Por tanto a estos fármacos se les denomina ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) (siendo particularmente cierto en los selectivos COX2).

2.2.1).- Inhibidores selectivos de la COX1: Por inhibir a todas las PG con actividad fisiológica la principal indicación terapéutica es la antitrombótica al inhibir la formación de trombos de origen plaquetario, lo cual se logra al impedir la activación de las plaquetas. Esta acción farmacológica lo logran este tipo de fármacos al inhibir la síntesis de PGG2 y luego de PGH2 y por tanto la inhibición de la síntesis de todas las PG derivadas de ésta y de los Tromboxanos. Recordemos que el Tromboxano A2 tiene una actividad fisiológica muy importante al participar en la activación plaquetaria, al realizar cambios sobre un glicoproteína de la membrana plaquetaria denominado IIb/IIIa, el cual cuando se expresa en la superficie de las plaquetas actúa como receptor de superficie para proteínas plasmáticas como el fibrinógeno y el factor de Von Willebrand; siendo el fibrinógeno el que permite que se lleve a cabo la agregación plaquetaria para la formación de los trombos al unir las plaquetas adyacentes por medio de los receptores de membrana glicoproteínas IIb/IIIa activadas). Lógicamente al igual que los antiinflamatorios esteroideos este tipo de fármacos inhibidores de la COX1, no solo inhibe la síntesis de tromboxano A2 sino de todas las demás PG con efectos fisiológicos y por tanto causando todos los efectos indeseables de los antiinflamatorios esteroideos (Por eso para lograr el efecto antitrombótico y minimizar los demás efectos indeseables se usan a bajas dosis). El principal exponente de este tipo de AINES es el ácido acetil salicílico el cual logra su mecanismo de acción por una acetilación irreversible de la COX1.

 

2.2.2).- Inhibidor selectivos de la COX2. Recordemos que la selectividad de estos fármacos se debe a que son moléculas de mayor tamaño y por tanto literalmente “no pueden entrar por el canal” de las COX1 y por ende solo pueden inhibir “selectivamente” a la COX2. Por inhibir la COX2 este tipo de fármacos igualmente inhiben la síntesis de todas las PG que participan en la respuesta de procesos inflamatorios (antinflamatorios), de dolor (analgésicos) y la fiebre (antipiréticos) principalmente, por eso también son llamados ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES), pero tienen la ventaja que no causan efectos secundarios por inhibición de las PG sintetizadas por la COX1 (por eso tampoco tienen el efecto cardioprotector de los inhibidores de la COX1 por cuanto no inhiben la síntesis de TxA2). Sin embargo un efecto indeseable muy importante es debido a que la COX2 cataliza la síntesis de la PGH2 que va a dar origen a la PGI2 o prostaciclina, la cual tiene importantes actividades fisiológicas como son la vasodilatación (responsable del eritema y rubor en los procesos inflamatorios) e inhibe la activación plaquetaria, la cual es sintetizada en el epitelio vascular e impide que la sangre se coagule en el torrente sanguíneo. Por lo anterior la formación de trombos plaquetarios es un efecto indeseable muy grave de los AINES selectivos COX2 al romper el balance homeostático entre la PGI2 (anti-activador plaquetario) y los TxA2 (activador plaquetario). Entre estos fármacos tenemos el meloxicam, nimesulida, rofecoxib, celecoxib, parecoxib, etoricoxib y valdecoxib.

 

El mecanismo de acción de la nimesulida consiste en unirse a un residuo de valina en la COX2 que no posee la COX1.

 

2.2.3).- Inhibidores COX1-COX2. Llamados también AINES CLASICOS, entre los cuales tenemos: Ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, piroxicam, ketoprofeno, tenoxicam y la indometacina entre otros.

 

El mecanismo de acción del ibuprofeno consiste en una competición reversible con el A.A. por la unión en el sitio activo con la enzima.

 

El mecanismo de acción de la indometacina consiste en alterar la carga eléctrica del canal de las COX lo que no permite “atraer” eléctricamente al A.A. hacia el canal de la COX.

 

LEUCOTRIENOS* (LT)

Los LT son mediadores celulares locales que intervienen en reacciones alérgicas e inflamatorias, incluso anteriormente eran conocidos como sustancia de la reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A) porque son responsables de las reacciones tardías de la inflamación.

 

Son derivados eicosanoides obtenidos mediante la ruta de la lipoxigenasas del A.A. ruta biosintética muy activa y casi exclusiva de los leucocitos, principalmente de los mastocitos y los basófilos y de menos importancia en los macrófagos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos, los cuales para iniciar su síntesis deben ser estimulados por la IgE, la IgG y otras citoquinas como el TGF-β, moléculas estas que desencadenan las reacciones que llevan a la liberación del AA. Sin embargo también existe el aparato enzimático necesario para la síntesis de los LT en otras células como el endotelio y los miocitos lisos bronquiales, aunque de menor importancia que en los leucocitos; encontrándose que en el músculo liso bronquial la capacidad de síntesis de los LT es inversamente proporcional a la síntesis de PgE2. Por lo anterior el nombre de leucotrieno proviene del griego “Leuko” que quiere decir “blanco” refiriéndose a las células blancas o leucocitos y “trieno” que quiere decir compuesto químico de carbono con tres enlaces dobles.

 

Ruta biosintética de los leucotrienos.

La vía biosintética se lleva a cabo en los siguientes pasos (VER GRAFICO 289 CUADERNO ROJO):

1).- Síntesis del 5-HPETE: Una vez liberado el ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos de membrana que lo poseen (comúnmente en la posición sn-2) por acción de la fosfolipasa A2, éste AA sufre la catálisis de la enzima 5-lipooxigenasa (5-LO) y producto de esta catálisis se sintetiza el 5-Hidroxiperoxieicosatetranoico (5-HPETE). Para que la enzima desarrolle su actividad metabólica se requiere que el ácido araquidónico sea presentado a través de una proteína que se encuentra localizada en la membrana nuclear de los leucocitos denominada proteína activadora de la 5-lipooxigenasa con las sigla FLAP del inglés Five-Lipooxygenase Activating Protein. La 5-LO es una enzima citosólica a diferencia de la COX de vía de la ciclooxigenasa que es una enzima de la membrana. Existen otros 2 tipos de lipooxigenasas, la 12-lipooxigenasa y la 15-lipooxigenasa, las cuales insertan el oxígeno en la posición 12 y 15 respectivamente, dando origen al 12-HPETE y el 15-HPETE, pero ninguno de estos da origen a leucotrienos. La 12-lipooxigenasa se encuentra en las plaquetas, los islotes pancreáticos y células glomerulares y el 12-HPETE sintetizado tiene actividad antiagregante plaquetario. Por su parte la 15-lipooxigenasa se encuentra en linfocitos T, eosinófilos y reticulocitos y el 15-HPETE sintetizado posee una actividad inhibitoria sobre la 5-LO.

 

2).- Luego el 5-HPETE se transforma en el Leucotrieno A4 (LTA4); reacción que es catalizada por una deshidrogenasa.

 

3).- Síntesis de los LTB4 y LTC4: Luego este  LTA4 puede tomar dos rutas, la primera por catálisis de la enzima epóxido hidrolasa convirtiéndose en el Leucotrieno B4 (LTB4) y la otra ruta por acción de la enzima Leucotrieno C Sintetasa (LTC sintetasa) la cual cataliza la unión del LTA4 con una molécula de glutatión transformándose en Leucotrieno C4 (LTC4). Este LT por tener unido una molécula de glutatión, la cual a su vez posee un átomo de azufre proveniente del aminoácido cisteína, es el primero de la familia de los Cisteinil-leucotrienos (Cys-LT)

 

4).- Síntesis del LTD4: El LTC4 por acción de la enzima Gamma Glutamil Transpeptidasa  pierde una molécula de ácido glutámico que hace parte del glutatión, convirtiéndose en Leucotrieno D4 (LTD4), el cual es otro Cys-LT.

 

5).- Síntesis del LTE4: Luego el LTD4 por acción de la enzima dipeptidasa pierde una molécula de glicina que igualmente contenía el glutatión, convirtiéndose en el Leucotrieno E4 (LTE4), que también es otro Cys-LT.

 

Esta ruta biosintética está activada y estimulada por los siguientes mecanismos:

a).- Presencia de AA libre: inducido por la unión de IgE e IgG a los leucocitos y por el TGF- β.

b).- Expresión genética de la 5-Lipooxigenasa y de la FLAP en los leucocitos: lo cual es estimulado por citoquinas como la IL-4, IL-5, GM CSF, TGF-β, las endotelina y la eotaxina.

Actividad biológica de los leucotrienos y células diana:

La actividad biológica de los Cys-LT se lleva a cabo cuando éstos actúan como ligandos de receptores para leucotrienos CysLT1 y CysLT2, y de esta forma desencadenan vías de señalización celular que tienen como resultado la fase tardía de procesos inflamatorios en las enfermedades alérgicas, por eso se les conocía como los componentes primarios de la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A por la sigla en inglés de Slow Reacting Sustance Anaphilaxis).

 

Existen dos tipos de receptores para los cisteinil-leucotrienos, los receptores CysLT1 y CysLT2. El primero, que es más importante en la génesis del asma, es un receptor trasmembrana acoplado a la proteína Gq o sea que su mecanismo de acción consiste en activar la fosfolipasa C para que se libere el 1,2 DAG y el IP3 con el fin de que actúen como segundos mensajeros aumentando la concentración de calcio dentro de la célula diana.

 

Los de tipo cisteinil-leucotrienos (Cys-LT) o sea el LTC4, el LTD4 y el LTE4, son los que poseen mayor actividad biológica teniendo como células diana y acción las siguientes:

  • Miocito liso del tracto respiratorio y tracto gastrointestinal (Célula diana): En los cuales el aumento del calcio citosólico causa la contracción vía activación de la calmodulina desencadenando la broncoconstricción y aumento del peristaltismo respectivamente. También los LT potencializan la proliferación del músculo liso bronquial inducida por el EGF y el IGF, lo cual lleva a la remodelación bronquial.
  • Células endoteliales vasculares (Célula dina): Cuando actúan como ligando de receptores localizados en estas células diana aumentan la permeabilidad vascular, al parecer por acción del calcio sobre el citoesqueleto que lleva a la contracción de la célula endotelial y de esta forma aumentando el espacio intercelular, llevando al edema tardío de los procesos inflamatorios alérgicos.
  • Fibroblastos (Célula diana): Los Cys-LT potencian la respuesta proliferativa del fibroblasto inducida por mitógenos y su capacidad de síntesis de colágeno, encontrándose niveles elevados en la enfermedad pulmonar intersticial difusa y en la fibrosis inducida por bleomicina.

 

El LTB4 (que no posee iones de azufre y por eso no es del tipo cisteinil) actúa como factor quimiotáctico sobre los neutrófilos y eosinófilos hacia la zona de inflamación, ya que estos leucocitos poseen receptores para este LTB4 denominados receptores BLT. Además el LTB4 está involucrado en la génesis de las placas ateroescleróticas, por lo que puede estar relacionado con la ateroesclerosis por cuanto se encuentran receptores para este leucotrieno en el endotelio cuya activación lleva a la inflamación que da lugar a la formación de la placa.

 

Correlaciones clínicas de los leucotrienos:

a).- Patologías alérgicas: mediando la fase tardía del proceso inflamatorio aumentando la permeabilidad vascular por contracción de las células endoteliales vasculares aumentado el espacio intercelular, lo cual lleva al edema tardío en estos procesos.

b).- Proceso inflamatorio endotelial que lleva a la formación de la placa ateromatosa (LTB4).

c)- En enfermedades cardiovasculares se encuentra aumentada la actividad de la 5-lipooxigenasa.

d).- En la depresión y en la ansiedad también se encuentra aumentada la actividad de la 5-lipooxigenasa.

 

Correlaciones farmacológicas de los leucotrienos

a).- Fármacos inhibidores de la síntesis de leucotrienos:

Los cuales actúan sobre la 5-lipooxigenasa o sobre la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP).

  • Zileutón: Inhibe la síntesis de los leucotrienos al inhibir la 5-lipoxigenasa, pero actualmente se encuentra retirado del mercado por hepatotoxicidad.
  • MK-886: Inhibe la FLAP y está indicada en el tratamiento de la ateroesclerosis.

 

b).- Fármacos antagonistas de los receptores CysLT1 para los leucotrienos:

Son la familia de los “lukast”.

  • Montelukast (MK): tiene como indicación el tratamiento del asma.
  • Pranlukast (PK).
  • Zafirlukast (ZK).