TIMO

EL TIMO

 

Es un órgano linfoide primario o central, porque tiene por función la maduración de los linfocitos T; sin embargo eventualmente puede convertirse en un órgano hematopoyético que da origen a células hemáticas de todos los linajes. En la etapa fetal puede tener funciones hematopoyéticas.

 

Etimológicamente la palabra timo viene del latín thymus  y ésta a su vez del griego thymon que quiere decir flor de tomillo, lo cual se debe al aspecto externo del órgano.

 

EMBRIOLOGÍA DEL TIMO:

El timo inicia su formación hacia la semana 5 del periodo embrionario (u organogénesis) en el endodermo localizado en la región ventral de la tercera bolsa braquial o faríngea, (recordemos que del endodermo dorsal de ésta misma III bolsa faríngea se originan las glándulas paratiroides inferiores), proliferando este endodermo ventral hasta ocupar la cavidad de la bolsa faríngea, la cual se alarga. 

 

A partir de  la 6 semana de la embriogénesis a medida que el encéfalo y las estructuras asociadas a éste se expande rostralmente y  las estructuras cardiacas hacen lo propio caudalmente, el timo (y también las glándulas paratiroides inferiores) pierden contacto con la cavidad faríngea y son arrastrados por las estructuras cardiacas en una migración del timo hasta el tórax (las glándulas paratiroides inferiores detienen su migración antes, localizándose sobre la cápsula tiroidea en la cara anterior o latero-posterior de los polos inferiores tiroideos). De cada bolsa faríngea se origina uno de cada uno de los lóbulos tímicos.

 

El endodermo dará origen a las células epiteliales reticulares tímicas, pero también el mesodermo contribuye a la organogénesis tímica, por cuanto a partir de este se forma un tejido mesenquimatoso o simplemente mesénquima, el cual es un tejido formado por fibroblastos y fibras de colágeno, que inicialmente poseen forma de cordón y que luego van a formar la cápsula tímica y a ramas que tienen conexiones entre sí formando tabiques intratímicos incompletos, los cuales luego serán ocupados por los linfocitos T provenientes de la MO que llegan a su proceso de capacitación y maduración.

 

La formación completa del timo se da hacia el 3 mes del periodo fetal.

 

HISTOLOGIA DEL TIMO:

El timo posee una cápsula de tejido conectivo, de la cual se originan tabiques hacia cada uno de los dos lóbulos tímicos y los subdivide en lobulillos incompletos. En cada lobulillo se distingue una corteza y una médula.

 

Corteza tímica:

De color oscuro debido a la gran cantidad de timocitos (linfocitos T que representan el 95% de la celularidad de la corteza tímica), pero también se localizan acá macrófagos, las células interdigitantes (derivadas también de la MO) y las células epiteliales reticulares derivas del endodermo. De éstas células epiteliales reticulares se tienen 3 tipos:

  • Células tipo I o subcapsulares - perivasculares: Forman un tapizado sobre la corteza tímica separándola por completo de la cápsula, las trabéculas y los vasos sanguíneos.
  • Células tipo II o nodrizas: Se localizan dentro de la corteza tímica, presentando prolongaciones anchas que poseen uniones desmosómicas entre sí formando un citoretículo que subdivide la corteza tímica en compartimentos pequeños que son ocupados por los timocitos o linfocitos T recién llegados de la médula ósea.
  • Células tipo III o corticales: Se localizan en la unión médulocortical tímica, las cuales también tienen prolongaciones anchas que igualmente poseen uniones desmosómicas entre sí formando también compartimentos  llenos de linfocitos y además también realiza uniones desmosómicas con las células epiteliales medulares por medio de lo cual se realiza un aislamiento total entre la corteza y la médula. Característicamente estas células epiteliales reticulares corticales tipo III poseen un RER con cisternas muy dilatadas que indican la gran síntesis de proteínas.

 

Entonces las células epiteliales reticulares tipo I, II y III (derivadas del endodermo) tienen por función en primer lugar aislar los linfocitos de la corteza tímica de otros tejidos y de esta forma no puedan entrar en contacto con antígenos extraños y en segundo lugar tienen por función  presentar a los linfocitos T sus moléculas del sistema HLA I  presentes en sus membranas celulares; esta función la llevan a cabo solo las tipo II y III; pero también la realizan las células interdigitantes presentes en la corteza tímica. Por su parte los macrófagos presentes presentan a los LT sus moléculas del sistema HLA II (y también las HLA tipo I, que también las poseen). Recordemos que las proteínas del sistema HLA tipo I están presentes en todas las células nucleasas excepto las neuronas y las HLA tipo II solo están en las células presentadoras de antígenos.

 

En caso que un LT en desarrollo reconozca como extrañas sus propias proteínas (de otros LT) o que por el contrario sus marcadores de superficie CD8 y CD4 no reconozcan las moléculas del sistema HLA I y HLA II respectivamente, se somete a apoptosis antes de que pueda abandonar la corteza tímica. Este proceso apoptósico lo sufren el 98% de los LT en desarrollo y son fagocitados por los macrófagos residentes  en la corteza tímica denominados macrófagos de cuerpo teñible. Solo el 2% de los LT que sobreviven pasan a la región médulocortical, denominándose LT inocentes.

 

Médula tímica:

La médula tímica es más clara porque posee menos linfocitos T y además tiene una población alta de células epiteliales reticulares (derivadas del endodermo), que representan el 95% de la celularidad medular. Estas células reticulares las hay también de tres tipos:

  • Células tipo IV o medulares: Son las homólogas de la tipo III pero en la médula, o sea ayudan a formar el aislamiento médulocortical.
  • Células tipo V o indiferenciadas: Son las homólogas de la tipo II de la corteza pero a nivel medular o sea forman el citoretículo medular tímico, parece ser células madre de las demás células reticulares, pero no está clara esta capacidad.
  • Células tipo VI: Son muy diferentes a todas las anteriores, incluso se cree que su origen es ectodérmico, son células aplanadas que se organizan concéntricamente (en forma de bulbo de cebolla) alrededor de un área central formando corpúsculos espirales denominados corpúsculos tímicos o de Hassall. Estos corpúsculos aumentan con la edad y su área central puede ser quística, necrótica,  queratinizada o  incluso calcificada.

 

Los macrófagos son otras células presentes en la corteza y en la unión médulocortical, con las funciones ya descritas (fagocitosis de LT apoptósicos y presentación de antígenos a los LT en maduración).

 

Como cualquier otro tejido también posee algunas otras células como eosinófilos y plasmocitos.

 

ANATOMIA DEL TIMO:

Al momento del nacimiento y en la etapa perinatal el timo es un órgano grande localizado en el mediastino anterior (con un peso aproximado de 15 gr), de forma piramidal, el cual su base asienta en la salida de los grandes vasos cardiacos y su vértice se localiza hasta la base del cuello a través de la abertura torácica superior. En la pubertad alcanza su máximo tamaño (con un peso aproximado de 35 gr) y luego comienza a involucionar para a los 25 años tener un peso de aproximadamente 25 gr  y en los adultos mayores no se identifica fácilmente porque su corteza se infiltra por tejido adiposo (llegando a tener un peso de aproximadamente 6 gr), sin embargo en el adulto es un órgano con actividad funcional e importante, actividad que incluso se incrementa cuando se requiere producción de linfocitos T; sin embargo su mayor actividad se lleva a cabo durante el periodo fetal. Se considera que por estrés se puede acelerar la involución del timo en forma prematura.

 

En su etapa más activa se reconocen dos lóbulos aplanados de forma piramidales uno derecho y otro izquierdo (cada uno proveniente de la correspondiente bolsa faríngea) unidos estrechamente por su línea media. Se localiza en el mediastino anterior, con su base a nivel del 4 EII y se extiende hacia arriba hasta el borde inferior de los lóbulos tiroideos. Su base sobre el pericardio se separa del arco aórtico y los grandes vasos cardiacos por una fascia. Tiene color gris rosado, de consistencia blanda y cada lóbulo lateral se compone de numerosos lobulillos unidos entre sí por tejido conectivo fino y todos envueltos por una capa más de densa de tejido conectivo llamada cápsula tímica. Esto lobulillos internos le dan una aspecto lobulillado a la superficie de cada uno de los lóbulos tímicos. Histológicamente cada uno de los lobulillos está constituido por numerosos nodulitos o folículos definidos por trabéculas de tejido conectivo, que poseen una zona cortical y otra medular, ya explicados.

 

Irrigación del timo:

Esta dada por:

  • Dos arterias tímicas superiores, ramas de las arterias tiroideas inferiores, las cuales ingresan por el polo superior de cada lóbulo.
  • Dos arterias tímicas laterales, ramas de la arteria torácica interna y
  • Una arteria tímica posterior, rama del tronco braquiocefálico.

 

Todas estas arterias ingresan por la cápsula tímica y se distribuyen en el órgano a través de las trabéculas que salen de la cápsula y cuando llegan a nivel de la unión médulocortical forman capilares, que ahora si ingresan a la corteza. Estos capilares que ingresan a la corteza tímica se caracterizan porque  poseen una membrana basal gruesa y están rodeados por una capa de células epiteliales reticulares tipo I formando una verdadera barrera hematotímica¸ que impide que los LT en desarrollo en la corteza entren en contacto con macromoléculas sanguíneas; sin embargo si es posible que los desechos de origen cortical ingresen a los capilares, capilares estos que  forman un arco que terminan descendiendo nuevamente a la unión médulocortical donde forman vénulas que drenan en venas que drenan nuevamente a través de las trabéculas hasta la cápsula tímica para abandonar el timo e ir a terminar en las venas torácicas internas, las venas pericardiofrénicas, la venas tiroideas inferiores y la vena braquiocefálica izquierda.

 

Los LT inmaduros que vienen en la circulación sanguínea provenientes de la MO, salen de los capilares en la red capilar formada a nivel de la unión médulocortical y de acá migran hacia la periferia de la corteza para comenzar su proceso de maduración. Cuando los LT obtienen su capacidad inmunitaria y se encuentran a nivel de la médula ingresan a las vénulas medulares para abandonar el timo.

 

Drenaje linfático del timo:

Los vasos linfáticos  aferentes se originan bajo la cápsula y son tributarios de:

  • Los superiores son tributarios de los ganglios cervicales profundos inferiores.
  • Los anteriores son tributarios de los paraesternales.
  • Los posteriores son tributarios de los ganglios prepericardicos.

 

Inervación del timo:

Está dada por el SN parasimpático a través del nervio laríngeo recurrente izquierdo (rama del vago) y por el SNS por los plexos pulmonares y cardiacos (ramas de los ganglios cervicales simpáticos).

 

FISIOLOGIA DEL TIMO:

La principal función del timo es la “capacitación” de los LT para lograr su capacidad inmunitaria, por tanto en resumen de lo ya descrito se tiene:

 

.- Los LT inmaduros provenientes de la MO viajan hacia el timo por acción de una citocina sintetizada en el timo con actividad quimiotáctica que los guía denominada CCL25, la cual se une a un receptor que posee estos Pre-LT (denominada CCR4).

.- Una vez están estos pre-LT en los capilares tímicos solo pueden ingresar a la corteza tímica los Pre-LT que expresen en su membrana el marcador de superficie CD7 el cual es reconocido por la molécula CD45 localizada en la membrana de las células endoteliales reticulares Tipo I perivasculares a los cuales se unen.

.-  Una vez estos pre-LT se localizan dentro de la corteza del timo en el área médulocortical, a los cuales ahora se les llama timocitos, de acá migran a la periferia de la corteza tímica para iniciar el proceso de desarrollo. Del total de LT presentes en la región medular, que como dijimos representan el 95% de la celularidad de la corteza tímica, solo el 10% corresponden a estos pre-LT recién llegados, todos los demás son LT en proceso de “capacitación”.          

.- Estos timocitos presentan en sus membranas marcadores de superficie CD34+ y CD7+ y cuando entran en contacto con las células epiteliales reticulares tipo II o nodrizas, pierden estos marcadores y comienzan a expresar los marcadores de superficie CD4 y CD8.

.- Luego estos CD8, deben reconocer como propias las moléculas del sistema HLA tipo I  presentados por las células epiteliales reticulares tipo II y III, las células interdigitales y los macrófagos.

.- También los CD4, deben reconocer como propias las moléculas del sistema HLA tipo II  presentados por los macrófagos.

.- También estos LT deben reconocer epítopos propios  para no atacarse.

.- En caso que un LT no logre reconocer las moléculas del sistema HLA tipo I y II como propias de todas las células del organismo entonces deben sufrir apoptosis y este proceso se denomina de selección positiva.

.-  Igualmente cuando a nivel medular se le presentan a los timocitos Ag propios y éstos los atacan ávidamente, igualmente son destruidos por apoptosis, por cuanto si se dejan salir a la circulación causarían enfermedades autoinmunes, y este proceso se denomina de selección negativa.

.- Resultado de este proceso de selección positiva y negativa, se originan dos tipos de linfocitos los LTCD4+ o ayudadores o Helper y los linfocitos LTCD8+ o citotóxicos, los cuales están listos para ser liberados a la circulación general.

.- Algunos de los timocitos que reconocieron antígenos propios lo hicieron débilmente y no fueron destruidos, los cuales pasan también a la médula tímica  y una vez en ella son sometidos a quimiotaxis por citocinas liberadas por las células reticulares tipo VI que forman los corpúsculos de Hassall y en estos corpúsculos son estimulados a expresar marcadores de membrana que les da el fenotipo LT CD4+ CD25+ los cuales son ahora llamados LT reguladores o LTreg.

.- Otros LT en su proceso de capacitación tímica no son dotados con los marcadores de membrana CD4 ni CD8 ni CD25 sino con el marcador CD1 y son llamados LT gamma – delta (LT ϒ-δ) los cuales son capaces de reconocer lipoproteínas como Ag y hacen parte de la inmunidad natural o innata o inespecífica.

.- Una vez los diferentes tipos de LT terminan su proceso de maduración son exportados del timo a la circulación general mediante la red capilar localizada en región médulocortical de la médula tímica.

.- Estos LT exportados a la circulación general a pesar que son capaces de reconocer Ag y de su avanzado estado de desarrollo no son células terminales y conservan la capacidad de multiplicarse en la periferia y hasta tanto no entren en contacto con el Ag se les denominan LT vírgenes o inocentes.

 

El proceso de maduración de los LT está modulado por unas proteínas sintetizadas en las células epiteliales reticulares (particularmente las tipo II, III y VI, las cuales son citoquina con función paracrina e incluso unas con acción endocrina pues son vertidas al torrente circulatorio para ser utilizada por tejidos lejanos, las cuales son:

 

.- Timosina. De las cuales hay varias isoformas las cuales se denominan por números (timosina 1, timosina 3, timosina 4,  timosina 7,  T10, T15,  etc) y tienen por función inducir la expresión de marcadores de superficie de los LT, así como la síntesis de factor inhibitorio de la migración.

.- Timulina o factor tímico: Es sintetizada exclusivamente en el timo y tiene por función actuar como citoquina de acción paracrina sobre los LT en procesos de maduración (contribuyendo activamente a este proceso de diferenciación, expresión y funciones), y también es liberada a la circulación general para viajar hasta la hipófisis donde al parecer existen receptores para la timulina, cuya activación causa el aumento de la síntesis y liberación de la ACTH, que lleva a aumento de la síntesis de cortisol suprarrenal, el cual tiene efecto negativo sobre la proliferación de linfocitos a nivel cortical tímica y además posee efectos antiinflamatorios (por eso se ha visto relación entre la actividad tímica a través de la timulina y el control de la respuesta inflamatoria). 

.- Timupoyetina o timopentina (TP5)

.- Factor humoral tímico gama 2 (THF-2).  También participa en la maduración de los linfocitos T.

 

La acción paracrina es necesaria para el proceso de proliferación de los linfocitos T, así como para la expresión de sus marcadores de superficie.

 

Además en el proceso de maduración de los linfocitos T, influyen hormonas extra-tímicas sintetizadas por la hipófisis, la tiroides, las suprarrenales y las gónadas, así:

.- Tiroxina tiroidea: Estimula las células epiteliales reticulares a la síntesis de timulina.

.- Somatotropina hipofisaria: Promueve el desarrollo de LT a nivel cortical.

.-  Corticoides suprarrenales: Disminuye cifras de LT a nivel cortical.

 

 

CORRELACIÓN CLÍNICA DEL TIMO:

Sd de DiGeorge:

Es una inmunodeficiencia muy grave debido a la agenesia del timo y por tanto estos pacientes no poseen LT inmunocompetentes, por lo cual mueren tempranamente a causa de infecciones. Además también presentan agenesia de las glándulas paratiroideas y por tanto presentan hipoparatiroidismo congénito, que se manifiesta con trastorno del metabolismo del calcio (no se absorbe calcio a nivel intestinal ni se reabsorbe a nivel renal) por lo cual presentan hipocalcemia severas llevando a tetania.