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TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREATICOS (TNEP)

Antes eran llamados también tumores de Células de los Islotes, que pueden secretar una gran variedad de péptidos hormonales (insulina, glucagón, PIV, gastrina, somatostatina, serotonina, ACTH, PTH etcétera), pero del 50 al 75% son no funcionantes, los cuales también secretan péptidos tales como  péptido pancreático, cromogranina, Enolasa Neuronal Específica (ENS),  grelina, etcétera.

EPIDEMIOLOGÍA DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS (TNE) PANCREATICOS:

La incidencia de los tumores neuroendocrinos gastro-entero-pancreáticos (TNEGEP) es de 7,8 por 100.000 personas/año y la prevalencia es de 35 por cada 100.000 personas. (Tsikitis) (Lawrence)

Los TNE pancreáticos (TNEP) son raros con incidencia de  menos de 1 en 100 mil habitantes/año y representan el 1 al 2% de todos los tumores del páncreas (Klöppel, Dasari) y el 3% de los tumores primarios de páncreas (Fesinmeyer). Siendo de estos el glucagonoma, somatostatinoma y VIPoma  los más raros con una incidencia 1 en 10 millones habitantes/año.

Más frecuentes entre los 40 y 60 años (pero pueden presentarse a cualquier edad).

La mayoría de los TNEP son aislados, pero pueden asociarse a endocrinopatías hereditarias (siendo en este caso por lo general asintomáticos), así (Metz):

.- Neoplasias Endocrinas Múltiples (NEM) tipo 1:

  • Del 80 al 100% de éstos pacientes desarrollan TNEP.
  • En el MEN tipo 1 se asocian (tumores de las 4 P): Tumores de Paratiroides, Pituitaria, Pulmón y Páncreas, siendo los de páncreas en un 80 al 100% de tipo TNE. También se pueden asocia a tumores adrenales y cáncer de tiroides no medulares.
  • Los TNEP asociados son insulinoma y gastrinoma y TNEP no funcionante.

.- Sd de Von Hippel Lindau (VHL):

  • Del 20% de éstos pacientes desarrollan TNEP.
  • El Sd de CHL se asocian: feocromocitoma, hemangioblastoma de retina y cerebelo y carcinoma de célula renal.
  • El TNEP asociado al Sd de VHL son por lo general no funcionantes.

.- Neurofibromatosis (NF) tipo 1 (Enf de Von Recklinghausen):

  • Del 10% de éstos pacientes desarrollan TNEP.
  • La NF1 se asocia con neurofibromas, mancha café con leche y feocromocitoma.

.- Esclerosis tuberosa:

  • Menos del 1% de éstos pacientes desarrollan TNEP.
  • La esclerosis tuberosa, se asocia  rabdomiomas cardiacos, quistes renales y angiomiolipomas renales.

DIAGNOSTICO DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS (TNE) PANCREATICOS:

1).- Historia clínica:

1.1).- Anamnesis (MC + EA):

.- Entre el 50 y 85% de los TNEP son no funcionantes.

El diagnóstico en estos TNEP no funcionantes casi siempre es incidental en imágenes estructurales y cuando tienen manifestaciones por lo general son tardíamente y de tipo compresión local ya  sea por el tumor primario o por una metástasis (Vagefi – Nomura)  o son inespecíficos,  entre los que tenemos:

  • Dolor abdominal (35 a 78%).
  • Ictericia obstructiva (17 a 50%)
  • Hemorragia intraabdominal (4 a 20%)
  • Pérdida de peso (20  a 35%)
  • Nauseas – anorexia (45%)

Además algunos de estos TENP pueden desarrollar síntomas por el péptido secretor a lo largo del curso de la enfermedad.

.- En los TNEP funcionantes los síntomas y signos dependen del péptido hormonal que secretan, desencadenando síndromes por esté, siendo en la mayoría de los casos por una sola hormona, pero pueden presentarse más de una hormona y por tanto variedad de signos y síntomas:

  • Insulinoma: que se localiza un 99% de los casos en el páncreas, manifestándose con la triada de Whipple (síntomas de hipoglicemia, glicemia venosa disminuida y corrección de los síntomas tras la corrección de la glicemia). Los síntomas de la hipoglicemia son confusión, cambios visuales, cambio del comportamiento, palpitaciones, diaforesis, temblor y amnesias transitorias.
  • Gastrinoma: desencadena el Sd Zollinger-Ellison, localizándose el 25% de los casos en el páncreas, pero en un 70% se localiza en duodeno y 5% en otro lugar. Se manifiesta con dolor abdominal, RGE, diarrea y ulcera duodenal.
  • VIPoma o Cólera pancreático o Sd de Verner - Morrinson: Localizándose el 90% en el páncreas, y el 10% restante en suprarrenales, neural y periganglionar. Manifestándose con diarrea muy líquida, hipocalemia, hipocloridia y deshidratación.
  • Glucagonoma: Localizándose el 100% en el páncreas. Manifestándose con las 3 D (DM, Diarrea, Dermatopatia como Rash, eritema migratorio necrótico), además con pérdida de peso, anemia, trombosis venosa y síntomas neuropsiquíatricos.
  • Somatostatinoma: Localizándose en el páncreas en un 55% y duodeno-yeyuno en un 44%. Se manifiesta con DM, colelitiasis y diarrea.
  • Sd carcinoide causado por TNEP: En el páncreas se localiza el 1% de todos los Sd carcinoides, los cuales son mediados por la serotonina. Se manifiestan con Flushing y diarrea.
  • ACTHoma o Sd Cushing: Se localiza en páncreas solo el 4 a 16% de todos los casos de Cushing.
  • PTHoma: Se localiza en el páncreas, productor de PTH, que se manifiesta con síntomas de la hipercalcemia.

.- Enfermedad metastásica: Las metástasis se presentan con mayor frecuencia a hígado y menos frecuente a ganglios retroperitoneales y hueso (strosberg). El hígado es el sitio más frecuente de metástasis cuando el tumor primario es de sitio desconocido (Riihimäki).

1.2).- Factores de riesgo (antecedentes):

.-  Tabaquismo (con evidencia débil) (leoncini)

.-  Diabetes (aunque la relación causa efecto no es clara). (Leoncini y Capurso)

.-  Pancreatitis crónica. (Halfdanarson)

1.3).- Examen físico:

.- En TNEP no funcionantes al examen físico encontramos efectos compresivos y de masa (masa abdominal, ictericia, irritación peritoneal). Masa palpable (7 a 40%)

.- EN TNEP funcionantes, encontramos signos según el péptido secretado (diaforesis, palidez, taquicardia en los insulinomas; DHT en el VIPoma; facie cushinoide en ACTHoma; flusching en el Sd carcinoide: rash y eritema en glucagonoma)

2).- Laboratorios.          

.- 5- OH- Indolacético urinario, el cual cuando es mayor de 2 veces el VN posee una S del 73 – 90%.

Debe tomarse la muestra urinaria teniendo en cuenta que existen alimentos que aumentan estos niveles por lo cual debe preparase adecuadamente el paciente. 

.- Cromogranina A (CgA): La cromogranina A es una glicoproteína precursora de péptidos activos con función FeedBack negativa sobre la célula neuroendocrina sintetizadora (vasostatina 1 y 2, pancreastatina, catestatina, parastatina). Proteína que se expresa casi ubica en el tejido endocrino (Taupenot) que se almacena en los gránulos cromafines (gl suprarrenal, paratiroides, páncreas, adenohipófisis, etcétera). Es útil para el Dx  y seguimiento de los TNEP no funcionantes (Oberg), donde tiene una sensibilidad del 57 al 84%  (Wang cromogranina A); pero también se puede titular en los TNEP funcionantes (aunque es preferible titular el péptido específico del TNEP) con sensibilidad entre el 64 y 100% (Panzuto Cromogranina A, Nehar). Sus títulos se relacionan con el volumen tumoral y con la presencia de metástasis hepática. Se eleva su concentración en ERC, gastritis crónica atrófica y EII. Valores muy elevados se asocian a peor pronóstico. Tiene poca especificidad para TNEP funcionante o no, porque además se eleva en cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, feocromocitoma y en tumores carcinoides entre otros.

.- Polipéptido pancreático: Es al igual que la cromogranina A, otro marcador inespecífico útil en TNE no funcionantes.

S: 63% y E: 81% (Panzuto Cromogrania A)

Si se realiza conjuntamente el polipéptido pancreático y la cromogranina A, la S y E aumentan a 68 y 93% respectivamente-

.- Sinaptofisina: cuya presencia indica peor pronóstico.

.- Enolasa Neuroespecífica: cuya presencia indica peor pronóstico.

.- Péptido hormonal específico secretado por el TNEP funcionantes:

Son específicos para cada tumor, pero la cromogranina A también puede ser usada.

3).- Imágenes

.- TC con contraste:

Tiene utilidad para la estadificación y valoración de la extensión de la enfermedad tanto en el sitio primario como en caso de haber metástasis en abdomen, ya que en tórax su valor es cuestionable. En el caso de metástasis de TNE a hígado se observan hiperdensos en la fase arterial (primeros 20 segundos luego de la administración del medio de contraste) cuando son altamente vascularizados y cuando éstas no son muy vascularizados entonces el patrón es de hipodenso en la fase venosa portal (70 segundos luego de la administración del medio de contraste). 

La TC-C se considera la imagen de elección en metástasis hepática, con una S del 80% cuando el TNEP tiene un tamaño mayor de 4 mm y menor de 3 cm (legmann) y es del 100% cuando el TNEP es mayor de 3 cc. (Wang)

En TNEP la S: 53.6% (sandowiski).

 

.- RM:

En las IRM los TNEP se observan en la secuencia T1 hipointensos y en la secuencia T2 son hiperintensos. Las imágenes de las metástasis de los TNEP a hígado deben ser contrastadas.

La IRM para la metástasis hepáticas de los TNE presenta una S: 85%, E: 100%, VPP: 100% Y VPN: 73% (Thoeni)

.- US endoscópica:

Puede detectar TNEP de hasta 2 a 3 mm de diámetro. Es una exploración muy útil para la PAAF. Tiene de limitaciones que requiere un profesional altamente entrenado y no se puede visualizar la cola del páncreas.

.- Estimulación arterial con muestreo venoso portal transhepático:

.- Gammagrafía y SPECT/CT con 111In o con 99mTc Pentetreótido (OctreoScan ®).

Si se sospecha que el TNEP expresa receptores para la Somatostatina, puede usarse el radiofármaco 111In o con 99mTc Pentetreótido (OctreoScan ®), llamado también 111In o 99mTc -DTPAOC SPECT; el cual está formado por una molécula de DTPA (ácido pentético) marcada con 111In o con 99mTc  y la cual se une molécula de octreótido, formando el radiofármaco 111In o 99mTc Pentetreótido (OctreoScan®), el cual se une a los receptores para la somatostatina.

La GMG con 111In o con 99mTc Pentetreótido está indicada en gastrinomas, glucagonomas y tumores no funcionantes (Modlin), con una S: 60 al 90%  (Kwekkeboom) (Rufini)

Metástasis hepáticas: S: 70% (Gibril)

Los demás TNEP funcionantes como el insulinoma y los mal diferenciados no expresan cantidades adecuadas de receptor para somatostatina tipo 2, necesarios  para usar este GMG. (Papotti)

Además la GMG con 111In o con 99mTc Pentetreótido, también es útil para predecir la respuesta del TNEP a la terapia con análogos de la somatostatina (octeótride  y  lanreotide) (Janson)

.- PET-CT con 68-Ga –DOTATATE

Tiene las mismas indicaciones y limitaciones de receptores que la GMG con 111In o 99mTc -Pentetreótide, sin embargo en los tumores que expresan SSTR2 la sensibilidad es mayor: S: 95,1% (92.4% - 96.8%). (sandowiski).

 

Paciente de 46 años,

A) GMG 111In- Pentetreótido (OctreoScan ®) imagen planar que evidencia una única captación no clara prerenal.

B) Arriba: TC corte axial. Medio: el mismo corte axial con SPECT 111In- Pentetreótido (OctreoScan ®) y Abajo: fusión de SPECT/CT que evidencia única captación no clara.

C) PET con 68-Ga –DOTATATE que evidencia nódulos linfáticos retropancreáticos y lesión duodenal y pancreática.

D) PET-CT con 68-Ga –DOTATATE evidencia las mismas lesiones.

E) TC contrastada que solo evidencia nódulo linfático (leído como nódulo linfático indeterminado)

 

CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS (TNE) PANCREATICOS:

Se clasifican de acuerdo al grado de diferenciación histológica entre:

.- Neoplasia Neuroendocrina de Páncreas (NNE): Es un TNE bien diferenciado e indolente.

.- Carcinoma Neuroendocrino de Páncreas  (CNE): Es un TNE mal diferenciado y agresivo.

También se clasifican los tumores funcionantes de acuerdo a la hormona que secretan y al síndrome clínico resultante. Casi todas las neoplasias NE pancreáticas son TNE pancreáticos (TNEP). De acuerdo a ésta tenemos:

.-  Insulinoma: TNEP productor de insulina.

.- Gastrinoma: TNEP productor de gastrina asociado al Sd Zollinger-Ellison.

.- Glucagonoma: TNEP productor de glucagón (raro).

.- Somatostatinoma: TNEP productor de somatostatina (raro).

.- VIPoma: TNEP productor de PIV (raro).

Sin embargo el diagnóstico patológico del tumor depende del grado y estadio del tumor (bien o mal diferenciado) y no de la funcionalidad.

TRATAMIENTO DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS (TNE) PANCREATICOS:

.- Quirúrgico.

.- Medicina nuclear: Análogo de la somatostatina + Lutecio -177

 

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