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VITAMINA D.

Es una molécula perteneciente a la familia de los terpenos, por tanto liposolubles, de las cuales sobresalen la Vitamina D2 denominada también ergocalciferol o ercalciol  y la D3  denominada también colecalciferol o calciol,  las cuales poseen la misma actividad biológica, diferenciándose en que la primera solo se sintetiza en los vegetales, levaduras, hongos y algunos parásitos (tripanosomas) y la segunda exclusivamente en los animales. Sin embargo el nombre de vitamina no es adecuado ya que estas moléculas si bien es cierto son indispensables para la vida, la vitamina D3 la podemos sintetizar los humanos y por tanto no se requiere que la contenga la dieta. Es más adecuado llamar a estas moléculas precursoras de hormonas o pro-hormonas, ya que con base en éstas sintetizamos una molécula que tiene las características de una hormona (calcitriol), por cuanto se sintetiza en unas células (células de los TP de la nefrona) para luego ser vertida a la circulación general y cumplir su función biológica sobre otras células (osteoclastos y enterocitos).

Fuentes.

Como ya se anotó la vitamina D2 solo se obtiene en la dieta de origen vegetal, por cuanto solo la sintetizan éstos, mientras que la vitamina D3 se obtiene en la dieta en alimentos de origen animal como el hígado, los huevos y la grasa del pescado principalmente el salmón y arenque. Tiene la ventaja esta vitamina que es muy estable al calor luego no se degrada con la cocción de los alimentos.

En el mercado se encuentran alimentos enriquecidos con Vitamina D como por ejemplo la leche, pan, jugos de frutas, etcétera o suplementos alimentarios que poseen vitamina D, éstos son enriquecidos utilizando el 7 dehidroergosterol sintetizado en levaduras y hongos, el cual luego es irradiado con rayos UV.

De otra parte además de estas fuentes exógenas, la vitamina D que usamos en nuestro organismo también proviene de nuestra biosíntesis y es ésta la principal fuente.

Absorción y transporte.

Las vitaminas D2 y D3 contenidas en dieta requieren para su absorción las mismas condiciones que para las demás vitaminas liposolubles o sea la presencia de sales biliares con el fin de ser incluidas en las micelas.

Una vez en los enterocitos son incluidas en los quilomicrones para ser transportadas vía linfática a la circulación general y luego por los remanentes de quilomicrones transportadas al hígado, para ser transformados en el 25 hidroxicolecalciferol.

Biosíntesis de la vitamina D3 o colecalciferol y del calcitriol.

La ruta de la biosíntesis del colesterol y de la Vitamina D3 es común hasta la formación del 7 dehidrocolesterol VER GRAFICO 32 CUADERNO ROJO. Cuando el 7 dehidrocolesterol sufre la acción de la  enzima 7 dehidrocolesterol reductasa en presencia de NADPH se formará el colesterol y por otra parte si el mismo 7 dehidrocolesterol sufre una reacción fotoquímica por acción de los rayos ultravioleta cercanos de onda media (UVB) y corta (UVC) (entre las frecuencias de los 313 a 230 nm) en la cual se lleva a cabo la rotura no enzimática del enlace entre los carbonos 9 - 10 del anillo B y por tanto se abre este anillo, formándose la Pre-vitamina D3, esta reacción se da en la capas espinosa y basal de la epidermis.  Inmediatamente esta pre-vitamina D3 sufre una isomerización espontánea para formar la Vitamina D3 o colecalciferol llamada también calciol.

Debido a que la reacción de conversión del 7 dehidrocolesterol a colesterol es reversible, es posible que realicemos biosíntesis de colecalciferol a partir del colesterol. VER GRAFICO 56 CUADERNO ROJO. Por tanto la biosíntesis de la Vitamina D3 la podemos realizar a partir de Acetil CoA mediante la vía del ácido mevalónico o a partir de colesterol endógeno o exógeno.

Es importante aclarar que debido a que en las plantas no sintetizan colesterol sino ergosterol el metabolito resultado del mismo proceso realizado por los rayos UV es la vitamina D2 o ergocalciferol (llamado también ercalciol), la cual difiere químicamente en que posee un doble enlace entre los carbonos 22-23 y un grupo metilo en el carbono 24 de la cadena lateral.

La Vitamina D2 y D3 no poseen actividad biológica como tales y solo adquieren la actividad hormonal luego de procesos metabólicos enzimáticos a nivel hepático y renal donde es convertida en calcitriol.

La Vitamina D2 y D3 de la dieta, lo mismo que la D3 de la biosíntesis, son transportadas las dos primeras del enterocito al hepatocito mediante los quilomicrones y la última pasa de su sitio de síntesis al lecho capilar dérmico de la piel y de acá es transportada al hepatocito mediante las proteínas de unión a vitamina D con sigla en inglés DBP. Una vez en el hepatocito se transforma en el 25 hidroxicolecalciferol mediante una hidroxilación en el carbono 25 catalizada por la enzima colecalciferol 25 hidroxilasa, reacción esta que requiere la presencia de oxígeno molecular y NADPH con salida de agua. El 25 hidroxicolecalciferol es la forma como se almacena la vitamina D en nuestro organismo y es llamado también calcidiol. La enzima colecalciferol 25 hidroxilasa es una enzima microsomal aunque se encuentra también en la mitocondria perteneciente al grupo P450 con nomenclatura CYP27A1)

Luego la mayor parte del 25 hidroxicolecalciferol es transportado a nivel renal donde es nuevamente hidroxilado por la enzima 1-hidroxilasa (la cual solo se encuentra en el túbulo contorneado proximal renal), hidroxilación que se sucede a nivel del carbono 1 formándose 1α, 25 dihidroxicolecalciferol o calcitriol, con sigla 1,25-(OH)2D la cual es la forma activa hormonalmente; otra pequeña cantidad de la 25 hidroxicolecalciferol puede ser excretada por la vía biliar. Esta reacción a nivel renal es catalizada por la enzima mitocondrial 25 hidroxicolecalciferol 1α hidroxilasa en presencia de oxígeno molecular utilizando como agente reductor al NADPH y con salida de agua (esta enzima es sintetizada por efecto de la paratohormona). Esta enzima es igualmente perteneciente al grupo P450 con nomenclatura CYP27B1.

Los niveles bajos de fósforo (hipofosfatemia) también estimulan la síntesis de calcitriol y lo contrario causa la hiperfofatemia.

Síntesis de la vitamina D2 o ergocalciferol o ercalciol.

La vitamina D2 o ergocalciferol, llamada también ercalciol, es sintetizada solo en vegetales, hongos, levaduras y algunos protozoarios como el tripanosoma. La síntesis de esta vitamina tiene semejanzas y diferencias con respecto a la síntesis de la vitamina D3 en lo siguiente:

Primera. El ergosterol es el compuesto terpénico que forma parte de las membranas celulares de las plantas, hongos, levaduras y algunos protozoarios, en reemplazo del colesterol que solo está presente en los animales.

Segundo. La ruta sintética del ergosterol es igual a la del colesterol hasta la síntesis del lanosterol, momento en el cual se diferencian las dos rutas sintéticas. En la ruta sintética del ergosterol, existe una enzima que cataliza una de las múltiples reacciones que llevan de lanosterol a ergosterol denominadas esterol metil trasferasa, la cual no está presente en la ruta del colesterol.

Tercero. El metabolito de la ruta del ergosterol que requiere sufrir la reacción fotoquímica de los rayos ultravioleta con el fin de abrir el anillo B entre los carbones 9 y 10 es el 7 dehidroergosterol, convirtiéndose en pre-vitamina D2 y luego ésta en vitamina D2 o ergocalciferol o ercalciol.

Una vez que el 7 dehidroergosterol es convertido en Vitamina D2 o ergocalciferol puede ser absorbido a nivel intestinal por los animales al ingerir alimentos que la posea; una vez se ingiere se transporta vía quilomicrón al hígado y luego al riñón, donde sufre las mismas reacciones enzimáticas que la vitamina D3 tanto endógena como exógena, convirtiéndose en 25 hidroxiergocalciferol y luego en 1α, 25 dihidroxiergocalciferol. Este 1α, 25 dihidroxiergocalciferol posee la misma acción biológica tipo hormona que el calcitriol.

Función biológica del calcitriol.

La forma hormonalmente activa 1,25-(OH)2D o calcitriol una vez sintetizada es transportada vía torrente sanguíneo a las células de los tejidos donde realiza  su actividad biológica hormonal siendo principalmente el intestino y el hueso,  cuyo mecanismo de acción es igual al de las  hormonas esteroideas o sea que una vez que se encuentra en el citosol de la célula blanco se une a receptores especiales, similares estructuralmente a los de las hormonas esteroideas, para ser  transportada al núcleo. Una vez en el núcleo interactúa con el ADN induciendo la transcripción del mARN de las proteínas de unión o transportadoras de calcio.

Por lo anterior como consecuencia de la proteogénesis de las proteínas de unión o transportadoras de calcio se induce los siguientes procesos:

  • Absorción de Calcio a nivel del intestino delgado.
  • Absorción de Fósforo a nivel del intestino delgado.
  • Reabsorción de Calcio a nivel de los túbulos renales.
  • Reabsorción de fosfato a nivel del túbulo proximal de la nefrona.
  • Resorción ósea (liberación de calcio del hueso por activación del osteoclasto).
  • Proceso indirecto de mineralización de la matriz ósea.

Recordemos que normalmente se filtra aproximadamente 10 gr/día de calcio de los cuales solo del 1% al 4% (100 a 400 mgr) aparece en la orina, lo demás se reabsorbe en un 50% en el túbulo contorneado proximal, un 25% en el asa de Henle, un 15% en el túbulo contorneado distal y el saldo en el túbulo colector; mientras que la reabsorción de fósforo se da en un 70% en el túbulo contorneado proximal, 10% en el túbulo contorneado distal y 10% en túbulo colector.

 

El efecto del calcitriol sobre el fósforo se debe a la necesidad de conservar la electroneutralidad de la célula ya que el contrario fisiológico del calcio es el fósforo y por tanto se aumenta también su absorción intestinal así como la incorporación y liberación del hueso.

La mineralización ósea dada por el calcitriol, parece contradictoria con la función  de resorción ósea que posee, lo cual solo se explicaría debido a que los altos niveles de calcio sérico inducidos directamente por la 1,25 (OH)2-D hacen que el hueso capte más calcio del que pierde por la resorción inducida por la 1,25 (OH)2-D.

La paratohormona u hormona paratiroidea se encarga de elevar los niveles de calcio sérico al promover la síntesis y estimulación de la acción de la enzima 25 hidroxicolecalciferol 1α- hidroxilasa.

La calcitonina favorece la acumulación del Calcio a nivel óseo o sea es lo contrario de la paratohormona.

Correlaciones farmacológicas del ergosterol.

El conocimiento de la diferencia en las membranas celulares de los hongos y levaduras respecto a la presencia de ergosterol en lugar de colesterol, permitió el desarrollo de fármacos que impiden el normal funcionamiento del ergosterol como la Anfotericina B la cual “captura” el ergosterol fijándose habida mente a éste y de esta forma dañando la membrana celular.

Otros fármacos que impiden su síntesis al inhibir la enzima lanosterol 14α-hidroxilasa, como los derivados imidazólicos como el albendazol , metronidazol, mebendazol, flubendazol, secnidazol, clotrimazol, etcétera y los derivados triazólicos como fluconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol y albaconazol   entre otros.

Deficiencia de Vitamina D.

Las causas de la carencia de vitamina D son la no exposición solar, hepatopatías y nefropatías.

Sin embargo parece ser que con la exposición de aproximadamente 150 cm2 de piel durante 15 minutos día de por medio es suficiente para realizar el aporte de colecalciferol necesario para la síntesis de calcitriol que requerimos fisiológicamente; aclarando que es necesario hacer los ajustes dependiendo la intensidad de luz, la hora del día, la edad e incluso el color de la piel.

Las manifestaciones de la deficiencia de Vitamina D son causadas por los problemas secundarios al manejo del calcio y fosfato, siendo básicamente el raquitismo y la osteomalacia.

Raquitismo.

Causado por la no mineralización adecuada de los huesos a nivel de la matriz ósea y el cartílago, ya que el calcio y fósforo son utilizados para mantener niveles séricos adecuados. El raquitismo se presenta en los infantes antes de que se cierren las placas epifisarias y clínicamente se manifiesta por:

Deformidades esqueléticas en cadera, cráneo, esternón, miembros inferiores con piernas arqueadas, etcétera.

Talla baja

Problemas musculares (calambres, disminución del tono muscular, atrofia etcétera)

Problemas dentales (malformaciones, desmineralización, caries etcétera)

Osteomalacia.

Tiene la misma causa que el raquitismo pero se da en la edad adulta cuando ya se han cerrado las placas epifisarias. Ésta solo ataca el hueso y no el cartílago, lo cual lleva a desmineralización de los huesos por perdida de la mineralización de la matriz ósea, que se puede confundir con osteoporosis. La diferencia es que la osteomalacia tiene matriz ósea pero falta calcio y en la osteoporosis falta la matriz ósea.

Las manifestaciones son dolores óseos, dolores musculares, calambres y con el tiempo deformidades esqueléticas principalmente en cadera, por lo cual el paciente camina como pato.

En la Rx es difícil distinguir la osteomalacia de la osteoporosis, básicamente se diferencia por las manchas.

Intoxicación.

Su consumo o administración exagerada causa hipercalcemia llevando a calcificaciones anormales y litiasis renal hasta falla renal. Así mismo causan desmineralización ósea con generación de fracturas patológicas.