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GABA Y SISTEMA GABAERGICO

SISTEMA GABAÉRGICO*

El ácido gamma - aminobutírico (GABA) o llamado también gamma aminobutirato o 4-aminobutirato, es el principal NTR inhibitorio del SNC, que paradójicamente es un derivado del ácido glutámico (glutamato) que es el principal NTR excitatorio del SNC.

Las neuronas sintetizadoras de GABA (GABAérgicas) se localizan en prácticamente todas las estructuras del SNC,  así como también casi todas las neuronas del SNC poseen receptores para el GABA  (neuronas postsinápticas) o autoreceptores (neuronas presinápticas GABAérgicas).

Por su carácter inhibidor niveles bajos de GABA se asocian a patologías como epilepsia, E. de Parkinson, Corea de Huntington, ansiedad, insomnio, psicosis y esquizofrenia.

Es importante resaltar que el GABA a nivel fetal tiene una importante actividad en la proliferación, migración y diferenciación neuronal, por esa razón se debe evitar en el embarazo fármacos que alteren su síntesis y metabolismo.

BIOSINTESIS, MECANISMO DE ACCIÓN Y DEGRADACIÓN DEL GABA:

El GABA debe ser sintetizado en el SNC porque no atraviesa la BHE y las neuronas que lo sintetizan, las cuales están en casi todas las estructuras del SNC, llevan a cabo las siguientes reacciones (VER GRAFICO 350 Y 351 CAUDERNO VIOLETA).

1).- Descarboxilación del glutamato: El sustrato para la síntesis del GABA es el aminoácido glutamato, el cual sufre una descarboxilación por parte de la enzima glutamato descarboxilasa, enzima que requiere como toda enzima descarboxilasa la presencia del cofactor Piridoxal fosfato (PLP), forma activa de la Vitamina B6. Recordemos que para activar la piridoxina (vitamina 6), se requiere la catálisis de la enzima piridoxal quinasa la cual requiere Zinc como cofactor; por tanto cuando existe deficiencia de vitamina B6 o de Zinc o deficiencia enzimática de la  piridoxial kinasa no se puede sintetizar el PLP y por tanto tampoco el GABA y esto explica porque en deficiencias de Zn o de la vitamina B6 o en la deficiencia enzimática de la piridoxal kinasa se desencadenan convulsiones.

2).- Almacenamiento del GABA: Una vez sintetizado el GABA por la neurona GABAérgica es almacenado en vesículas sinápticas en los botones sinápticos de éstas, donde permanecerá disponible para ser exocitado cuando la neurona recibe el impulso mediante estímulo calcio dependiente.

3).- GABA como primer mensajero: Una vez liberado el GABA a la hendidura sináptica actúa como ligando de los receptores iónotrópicos GABA-A o de los metabotrópicos GABA-B, para llevar a cabo la actividad biológica inhibitoria (porque el GABA siempre es inhibitorio).

4).- Recaptura del GABA: Luego de que el GABA activa el receptor correspondiente, debe liberarse nuevamente a la hendidura sináptica y al igual que muchos otros NTRs el GABA debe ser recaptado por la misma neurona presináptica GABAérgica que lo había liberado, o puede ser captada por los las células de la neuroglia en particular por los astrocitos. Esta recaptura o captura se lleva a cabo gracias a un trasportador de membrana dependiente de sodio y cloro, que ingresa junto con el GABA un sodio y dos cloros a la neurona presináptica o al astrocito.

5).- Metabolismo degradativo del GABA: Una vez recapturado por la neurona presináptica o captado por el astrocito el GABA inicia su metabolismo degradativo, iniciando por la desaminación por transaminación, para lo cual la neurona GABAérgica y el astrocito posee el aparato enzimático formado por la 4-aminobutirato aminotransferasa o llamada también GAMA transaminasa (GAB-T), la cual es una enzima mitocondrial,  transformándose en el semialdehído succínico. La vigabatrina tiene por mecanismo de acción anticonvulsivante evitando la degradación del GABA mediante el bloquea irreversible de la enzima GABA-T mitocondrial.

6).- Luego el semialdehído succínico es convertido en ácido succínico o succinato por acción de la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa. El Valproato sódico tiene su mecanismo de acción anticonvulsivante evitando la degradación del GABA al bloquear la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa.

7).- Sustrato anaplerótico e ingreso al ciclo de Krebs: Luego este ácido succínico o succinato ingresa al ciclo de Krebs de la neurona GABAérgica o al astrocito como sustrato anaplerótico y continua el ciclo hasta que se convierte en alfa-cetoglutarato o ácido 2-oxoglutárico, momento en el cual éste sale del ciclo de Krebs para por medio de una aminación llevada a cabo por la enzima 2-oxoglutarato aminotransferasa que es la misma GABA Transaminasa mitocondrial (GABA-T) se convierte en ácido glutámico o glutamato. Como dijimos arriba la vigabatrina bloquea irreversiblemente la enzima GABA-T mitocondrial y por tanto también lleva a cabo el bloqueo en este sitio.

8).- Síntesis de glutamina en el astrocito: Una vez sintetizado el glutamato por el astrocito, sufre una aminación (utilizando amoniaco libre) por la enzima glutamina sintetasa, transformándose en glutamina, la cual ahora si es trasportada a través de las membranas celulares del astrocito y la neurona GABAérgica a través de un trasportador de aminoácidos neutros. Esta conversión no se lleva a cabo en la neurona presináptica GABAérgica por cuanto ésta no posee el aparato enzimático de la glutamina sintetasa, quedando el glutamato disponible para su conversión nuevamente en GABA (paso 10).

9).- Desaminación de la glutamina: Una vez en la neurona GABAérgica la glutamina ahora es desaminada por la enzima desaminasa, con liberación de amoniaco libre y la restitución del glutamato. Este paso y en anterior es común en los astrocitos y neuronas glutaminérgicas del sistema glutaminérgico.

10).- Restitución del GABA por vía salvamento: Ahora este glutamato que fue restituido sufre la descarboxilación por parte de la glutamato descarboxilasa dependiente de PLP, para convertirse nuevamente en GABA, para ser almacenado en vesículas sinápticas y cerrar de esta forma el ciclo.

El GABA que fue recaptado por la neurona presináptica, además del proceso metabólico degradativo que ya fue descrito (diferenciándose del recaptado por el astrocito en que no es llevado a glutamina), parece que también puede ser reutilizado directamente como GABA reincorporándolo una vez recaptado en las vesículas sinápticas.

Entonces el glutamato utilizado por la neurona glutaminérgica para la síntesis de GABA se obtiene  a partir del alfa-cetoglutarato del ciclo de Krebs, el cual puede provenir tanto del catabolismo del GABA ya utilizado en la neuro-inhibición y que fue recaptado por la vía del ácido succínico o puede provenir del metabolismo de la glucosa vía glicólisis y es lo que se denomina el “GABA shunt” (VER GRAFICO 351 CUADERNO VIOLETA).

PRINCIPALES NEURONAS GABAERGICAS:

  • Interneuronas entre los núcleos vestibulares del tallo cerebral.
  • Interneuronas horizontales de la retina que inhiben los fotorreceptores.
  • Neuronas amacrias que inhiben a las neuronas ganglionares del nervio óptico.
  • Neuronas de purkinje del cerebelo.
  • Neuronas locales de axón corto sin espinas tipo I del neoestriado caudado y putamen (las tipo II usan Ach y las tipo III no está identificado) que se proyectan sobre el paleestriado (globo pálido).
  •  Neuronas de proyección de axón largo con espinas tipo I del núcleo estriado (las tipo II usan sustancia P) fibras que se proyectan del paleoestriado (globo pálido) a los núcleos ventral anterior y lateral del tálamo, al subtálamo e incluso a los nécleos habenulares, colículos superiores y porción reticular de la sustancia nigra.
  • Area preóptica ventrolateral del hipotálamo que inerva otros núcleos del hipotálamo y tallo cerebral relacionados con el sistema sueño-vigilia.
  • Nucleo accumbens.

RECEPTORES GABA:

Existe dos familias de receptores los  GABA-A y los GABA-B. Como dijimos casi todas las neuronas posee al menos uno de estos tipos de receptores, siendo los GABA-A postsinápticos y los GABA-B  pueden ser postsinápticos o presinápticos en las mismas neuronas GABAérgicas.

Receptores GABA-A

Son receptores ionotrópicos o sea son canales iónicos activados por ligando (que están relacionados con otros recetores inotrópicos como los nicotínicos, los 5HT3A y los de glicina entre otros), los cuales cuando el GABA se une a ellos los “abre” haciéndolos permeables al cloro, el cual ingresa a la neurona hiperpolarizándola (porque se hace más aniónica intracelularmente y por tanto la carga positiva neta extracelular aumenta) impidiendo de esta forma que continúe el potencial de acción llevando la neurona al reposo.

Para entender el mecanismo de acción del GABA debemos aclarar que para que este pueda llevar a cabo su actividad biológica inhibitoria la neurona debe estar despolarizada o sea en potencial de acción, porque cuando la neurona está en reposo el lugar donde se une el GABA al receptor GABA-A se encuentra “bloqueado” o “tapado” con una proteína denominada GABA-modulina; pero cuando la neurona está activada esta proteína GABA-modulina se desplaza por interacción con un ligando endógeno liberado cuando se dispara el potencial de acción o sea que el GABA para actuar requiere que la neurona esté excitada porque si está en reposo la deja “quieta”. El mecanismo de acción de las benzodiacepinas y barbitúricos parece aceptado en que interactúan con zonas alostéricas del receptor GABA-A que causa la disociación de la GABA-modulina del receptor GABA-A, permitiendo que el GABA pueda unirse al receptor, así la neurona esté en reposo o sea que cuando se suministra estos dos tipos de medicamentos el GABA puede llevar a cabo su actividad biológica sin que esté activada la neurona postsináptica.

El receptor GABA-A está constituido 8 subunidades: α (alfa), β (beta), γ (gamma), δ (delta), ε (épsilon), π (pi), θ (theta), y ρ (rho), las cuales se combinan en forma diferente formando al menos 19 subfamilias de receptores GABA-A, como por ejemplo el recetor GABA-A subfamilia BZ1, el cual es el que se activa para inducir el sueño.

Los receptores GABA-A son antagonizados selectivamente por el Flumazenilo (por eso es el antídoto de la intoxicación con BZD) y por la bicuculina, el cual es un alcaloide de origen natural contenido en el hongo Amanita cocculus.

Receptores GABA-B

Es un canal metabotrópico constituido por una proteína trasmembrana de 7TM asociada a la proteína G inhibitoria (GiPCR) del cual se conocen dos subfamilias el GABA-B1 y el GAB-B2, los cuales pueden localizarse postsinápticos y presinápticos.

Cuando el receptor GABA-B se localiza a nivel postsináptico, además de inhibir la adenilciclasa,  también causa la activación de un canal de K de corriente rectificadora o sea que saca K+ al espacio extracelular lo cual contribuye a estabilizar el potencial de membrana porque se hace más positiva extracelularmente, llevando la neurona al reposo, porque como se dijo para que el GABA pueda actuar se requiere que la neurona esté en potencial de acción.

Cuando el receptor GABA-B se localiza a nivel presináptico o sea auto-receptor además de inhibir la adenilciclasa,  también causa el cierre de los canales de calcio trasmembrana, lo cual lleva como actividad biológica impedir que la neurona GABAérgica continúe liberando el NTR, porque la exocitosis es un proceso calcio dependiente.

Este receptor GAMA-B no es antagonizado por la bicuculina, y por eso a los receptores GABA-B se le conocen como receptores GABA insensibles a la bicuculina.

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA GABAÉRGICO.

Se clasifican en medicamentos en moléculas que activan el sistema GABAérgico (gabaergicomiméticos) y moléculas que bloquean el sistema GABAérgico (gabaergicolíticos):

1).- ACTIVADORES DEL SISTEMA GABAÉRGICO (GABAERGICOMIMÉTICOS):

1.1).- Moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA-A (agonistas alostéricos):

Son medicamentos que se unen a los receptores GABA-A “sensibilizándolos” para una mayor respuesta a la estimulación por el GABA, cuyo mecanismo es causar la disociación del receptor y la GABA-modulina. Todas estas moléculas entonces son agonistas alostéricos.

  • Barbitúricos.
  • Benzodiacepinas.
  • Hipnóticos no benzodiazepínicos o hipnoselectivos.
  • Hidrato de coral.
  • Topiramato.
  • Metacualona.
  • Etanol.
  • Esteroides neuroactivos  no genómicos (alfaxalona, Alopregnanolona, Ganaxolona).
  • Anestésicos halogenados inhalatorios (no está totalmente claro mecanismo de acción).
  • Propofol (anestésico).
  • Etomidato (anestésico).
  • Glutetimida (derivado piperidinadiona en desuso actualmente, se indicaba como hipnótico).
  • Compuestos derivados de plantas Valeriana officinales, scutellaria lateriflora, Piper Methysticum (Kava), teanina.

1.2).- Moduladores alostéricos positivos sobre receptores GABA-B:

  • Baclofeno.
  • Gamma butirilactona (GBL), (droga de abuso).
  • Propofol (anestésico).
  • Fenibut.

1.3).- Inhibidores de la recaptura del GABA:

  • Tiagabina.
  • Hiperforina.

1.4).- Inhibidores de la GABA Transaminasa:

  • Vigabatrina.
  • Gabaculina.
  • Mellissa Officinalis (Toronjil).

1.5).- Inhibidores de la semialdehído succínico deshidrogenasa (SSDH):

  • Valproatos (Ac. Valproico, Valproato de sodio, Valproato de magnesio y Divalproato de sodio)

1.6).- Análogos del GABA:

  • Picamilon (nicotinoil – GABA).
  • L-Glutamina.
  • Progabine.

Nota: La Gabapentina y la pregabalina (Lyrica ®) son análogos del GABA (porque son derivados de éste) pero su mecanismo de acción no se relaciona con el sistema GABAérgico sino es bloqueando los canales de calcio dependientes de voltaje del sistema nervioso.

2).- BLOQUEADORES DEL SISTEMA GABAÉRGICO (GABAERGICOLÍTICOS):

2.1).- Inhibidores de la síntesis de GABA:

  • Isoniazida: Bloquea la enzima piridoxal quinasa impidiendo la síntesis de piridoxal fosfato.
  • Alilglicina: Bloquea directamente la enzima glutamato descarboxilasa.
  • 4-deoxipiridina.
  • Tiomicarbacina.

2.2).- Inhibidores de la liberación de GABA por exocitosis.

  • Toxina Tétani, al inhibir proteínas necesarias en el proceso de exocitosis.

2.2).- Moduladores alostéricos negativos sobre receptores GABA-A:

  • Flumazenilo.
  • Bicuculina.
  • Cicutoxina.
  • Muscinol (alcaloide de la Amanita muscaria).
  • Gabazina
  • Enantotoxina.
  • Picrotoxina.
  • Tujuna.

2.5).- Moduladores alostéricos negativos sobre receptores GABA-B:

  • Faclofeno.
  • Saclofeno.

FARMACOLOGIA DE LOS ACTIVADORES DEL SISTEMA DOPAMINERGICO (MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS, INHIBIDORES DE LA DEGRADACIÓN DEL GABA Y ANALOGOS DEL GABA)

LOS BABITÚRICOS:

Los barbitúricos fueron los primeros hipnóticos utilizados por eso se les llama hipnóticos de primera generación, pero actualmente esta indicación no se usa por eso no son llamados comúnmente de esta forma.

Su mecanismo de acción cuando la dosis son bajas consiste en unirse alostéricamente en una subunidad del receptor GABA-A que hace que se disocie la proteína GABA-modulina del receptor, permitiendo de esta que sea sensible al GABA y de esta forma activándose o sea “abriéndose” el canal de cloro para que el anión ingrese al citoplasma de la neurona postsináptica y de esta forma hiperpolarizándola o sea haciendo que su potencial de membrana sea más estable y por tanto no permitiendo que se despolarice. Sin embargo los barbitúricos a dosis altas activa por si solo el receptor abriendo el canal de cloro (por eso la intoxicación con barbitúricos es tan grave porque bloquea o deprime el SNC de manera fatal). En conclusión los barbitúricos a dosis bajas requieren la presencia de GABA (como las BZD) para llevar a cabo su actividad farmacológica pero a dosis altas no requieren la presencia del GABA. Es precisamente por esta situación que se dan con frecuencia problemas de toxicidad y adicción y por tanto no se recomienda su indicación como primera elección.

Los barbitúricos son un grupo de fármacos sintéticos derivados del ácido barbitúrico, el cual es un ácido de síntesis química resultado de la combinación de la urea con el malonato de dietilo, lo cual logro el químico alemán Adolf Von Bayer (fundador del laboratorio farmacéutico Bayer ®) el día 4 de diciembre de 1864, día de Santa Bárbara, lo cual lo motivó a colocarle el nombre al ácido recién descubierto. El ácido barbitúrico no es farmacológicamente activo pero sus derivados si, siendo todos liposolubles y se eliminan renalmente al alcalinizar la orina.

Indicaciones de los barbitúricos:

  • Antes se usaban como sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, anestésico y antiepilépticos.
  • Actualmente debido al estrecho margen terapéutico y facilidad de intoxicación accidental o suicida solo están indicados en anestesia, epilepsia, eclampsia, hemorragia cerebral y opistótomos por tétanos o sea usos casi todos hospitalarios.
  • También se usan para disminuir el edema cerebral por TCE o ACV.
  • Aumenta el metabolismo hepático por eso se usa en tratamiento de la hiperbilirrubinea o Kernicterus en el lactante.

Clasificación de los barbitúricos:

Todos son muy liposolubles por eso atraviesan la BHE con gran facilidad y además llega a la leche materna. Se clasifican de acuerdo a su semivida (al igual que las BZD) en 4 grupos así:

1).- De acción ultracorta:

  • Tiopental sódico (Pentotal ®): Urgencias de convulsiones, sedación preoperatoria, e inducción de la anestesia.
  • Metohexital: Inducción de la anestesia.

2).- De acción corta:

  • Pentobarbital: Urgencias convulsivas, sedación preoperatoria e insomnio.
  • Metobarbital: Cuadros convulsivos, sedación.
  • Secobarbital: Sedación preoperatoria.
  • Hexobarbital.

3).- De acción intermedia:

  • Amobarbital: Urgencias convulsivas, sedación preoperatoria.
  • Aprobarbital.
  • Butabarbital.

4).- De acción larga:

  • Fenobarbital: cuadros convulsivos, estatus epiléptico y sedación. UNICO que se puede ser usado IM.
  • Barbital: Sedación preoperatoria e insomnio.
  • Pirimidona.

Todos se absorben bien vía oral y lógicamente EV.

Dosis de fenobarbital en cuadros convulsivos:

Tabletas de 100 mg. Elixir de 4 mg/ml. Ampolla de 40 mg/ml y 200 mg/ml para uso IM EXCLUSIVAMENTE.

Dosis neonatos: Carga 15 a 20 mg/Kg IV y mantenimiento 3 a 4 mg/Kg/día VO.

Dosis menores de 1 año: Carga 8 a 15 mg/Kg/dia x 2 dias IV y mantenimiento 3 a 4 mg/Kg/día VO.

Dosis menores 15 años: Carga 8 a 20 mg/Kg/dia IV y mantenimiento 1 a 4 mg/Kg/día VO.

Dosis Adultos: Carga 8 a 20 mg/Kg/dia IV y mantenimiento 1 a 3 mg/Kg/día VO.

Nota: nunca se debe exceder de 100 mg/minuto en EV.

La intoxicación con barbitúricos es difícil de diferenciar de la intoxicación etílica e incluso a trastornos del SNC secundarios a trauma o ACV. Recordemos que Marylin Morroe murió en 1962 por una intoxicación con barbitúricos.

Efectos adversos de los barbitúricos:

  • Somnolencia
  • Trastornos del juicio.
  • Trastorno de habilidades motoras.
  • Entre los efectos residuales: N/V, vértigo, diarrea, excitación, irritación, mal humor, delirio.
  • El fenobarbital causa dermatitis exfoliativa fatal.
  • Reacciones alérgicas.

Contraindicados con:

  • Otros depresores del SNC: etanol, antihistamínicos, isoniazida, metilfenidato.
  • Trastornos de coagulación porque aceleran el metabolismo de la Vitamina K.
  • Porfiria intermitente aguda, porque aumenta la síntesis de porfirinas.
  • IRA, por la depresión respiratoria central que ocasionan.

LAS BENZODIAZEPINAS (BZD).

Las benzodiacepinas, llamadas también hipnóticos de segunda generación, cuyo mecanismos de acción ansiolítico - sedante – hipnótico -  amnésico  - anticonvulsivante y miorelajante central, se lleva a cabo mediante la unión en zonas alostéricas del receptores GABA-A (en la interface de las unidades gamma – γ- y las subunidad alfa 1, 2, 3, 5 a través de un residuo de histidina, por eso no se une a las subunidades alfa 4 y 6 que no lo poseen), que causan la disociación de la proteína GABA-modulina y el receptor GABA, lo cual permite que el GABA se una y active el receptor o sea que para que cumplan su mecanismo de acción se requiere la presencia de GABA, por eso para que la intoxicación con BZD sea grave se requiere una dosis excesivamente alta. El efecto de las BZD puede ser más sedante o más ansiolítico o más anticonvulsivante o más amnésico dependiendo a cuál de las 6 subunidades alfa del receptor GABA-A se una, es decir por ejemplo, si se une a la subunidad alfa1 el efecto obtenido es de sedante, pero no tiene los otros efectos (ni ansiolítica, ni anticonvulsivante ni amnésico) y por el contrario si deseamos un efecto ansiolítica se debe activar la subunidad alfa2 del receptor GABA-A.

También el efecto farmacológico depende del porcentaje de ocupación de receptores GABA-A, de tal suerte que si se ocupan el 20% su efecto es ansiolítico, del 20 al 50% su efecto es sedación y superior al 50% puede desencadenar coma.

Otras indicaciones de las BZD son estados de pánico en intoxicación con alucinógenos y estados de ansiedad de síndromes de abstinencia.

Las BZD son unas moléculas de síntesis química que poseen dos anillos benceno (por eso su nombre comienza con el prefijo benzo), que está unido a un anillo heterocíclico de 7 átomos (de los cuales 2 son nitrógenos y los otros de carbono) denominado anillo diazepina (por eso el sufijo de su nombre), a los cuales se le agregan radicales y dependiendo el radical sustituido se sintetizará el tipo de BZD y depende su semivida. Casi todas las BZD terminan en el sufijo lam o pam, con algunas excepciones como el clorazepato (Taxilium ®) y el clordiazepóxido (Librium ®) la primera en ser sintetizada cuyo nombre comercial es la terminación de la palabra “equilibrium” Luego del clordiazepóxido se sintetizó el diazepam (Valium ®) y estos dos medicamentos (comercializados por Roche ®) han sido el éxito farmacéutico más grande de la historia, incluso tienen una canción de los Rolling Stones (Mick Jagger) llamada “Mother’s litter helper”.

Todas se absorben bien VO y son metabolizadas en el hígado donde luego son conjugadas con ácido glucurónico para ser eliminados vía renal.

Clasificación de las benzodiazepinas:

Basado en la semivida (igual que los barbitúricos) se dividen 4 grupos:

1).- Acción ultracorta: Semivida menor de 6 horas.

  • Midazolam (Dormicum ®).
  • Triazolam (Somese ®).
  • Bentazepam.
  • Botrizolam.

2).- Acción corta: Semivida de 6 a 12 horas.

Se deben tomar en la noche antes de acostarse.

Pueden dar ansiedad al despertar e insomnio de rebote al suspenderla.

  • Alprazolam (Xanax ®).
  • Lorazempam (Ativan ®).
  • Loprazolam.
  • Lormetazepam.
  • Oxazepam.
  • Clotiazepam.

3).- Acción intermedia: Semivida de 12 a 24 horas.

Se deben tomar en la noche antes de acostarse.

Pueden dar efecto residual durante la primera parte del día (somnolencia), insomnio de rebote al suspenderla y síntomas de abstinencia cuando se suspenden después de un uso prolongado.

  • Clonazepam (Rivotril ® - Coquan ®).
  • Bromazepam (Lexotan ®).
  • Flunitrazepam (Rohypnol ®).
  • Triazepam.

4).- Acción larga: Semivida mayor de 24 horas.

Tiene efecto residual durante todo el día (somnolencia).

  • Diazepam (Valim ®).
  • Clordiazepóxido (Librium ®).
  • Clorazepato (Taxilium ®).
  • Clobazam (urbadan ®).
  • Clobazepam
  • Flurazepam
  • Halazepam
  • Medazepam
  • Pinazepam
  • Prazepam

Dosis según la indicación de las BZDs:

1).- Pre-anestésicos (pre-medicación):

  • Lorazepam (Ativan ®).

Tab de 1 y 2 mg, ampollas de 4 mg.

Dosis niños mayores de 2 años: 50 microg/kg VO hasta 2 horas antes de la cirugía (preferible noche anterior).

Dosis adultos: 1 a 2 mg dependiendo peso y edad VO a la misma hora que los niños.

 

  • Midazolam (Dormicum ®).

Tab de 7.5 mg y ampollas de 15 mg/3ml y 5 mg/1 ml

Dosis niños: Hasta 0,5 mg/kg VO hasta 1 hora antes de la cirugía (preferible noche anterior).

Dosis adultos: 0.1 a 0.2 mg/kg VO a la misma hora que los niños.

 

  • Diazepam (Valium ®).

Tab de 5 y 10 mg, ampolla de 10 mg/2ml

Dosis niños: 0.1 a 0.25 mg/kg VO hasta 2 horas antes de la cirugía (preferible noche anterior).

Dosis adultos: 5 a 15 mg dependiendo peso y edad VO a la misma hora que los niños.

 

2).- Inductor de la anestesia:

  • Midazolam (Dormicum ®).

Ampollas de 15 mg/3ml y 5 mg/1 ml

Dosis: 0.1 a 0.3 mg/kg EV al inicio de la anestesia.

 

2).- Hipnóticos (no primera elección):

Por muy corto tiempo (máximo 20 días) a la menor dosis posible, preferible usar un análogo de la BDZ como el zolpidem.

  • Alprazolam (Xanax ®).
  • Bromazepam (Lexotan ®).
  • Lorazempam (Ativan ®).

 

3).- Ansiolítico (crisis de ansiedad y trastorno del pánico):

Tratamiento inicial y por corto tiempo (menos de 20 días). El orden de potencia ansiolítica es:

  • Alprazolam (Xanax ®).

Tab de 0.25, 0.5 y 1 mg

Dosis niños: 0.005 a 0.02 mg/kg c/24 horas.

Dosis adultos: 0.25 a 4 mg/kg/día. En seniles 0.25 a 0.75 mg/día.

 

  • Lorazempam (Ativan ®).

Tab de 1 y 2 mg, ampollas de 4 mg.

Dosis niños mayores de 6 años y añosos: 0.25 a 1.5 mg/día VO.

Dosis adultos: 0.5 a 3 mg día VO.

 

  • Bromazepam (Lexotan ®).

Tableta 6 mg.

Niños mayores de 2 años: 0.1 a 0.3 mg/Kg c/24 horas.

Niños menores de 2 años: 0.02 a 0.1 mg/kg c/24 horas.

Adultos: 1.5 a 3 mg c/24 horas (dosis máxima 9 mg/día).

 

  • Diazepam (Valium ®).

Tab de 5 y 10 mg, ampolla de 10 mg/2ml

Dosis niños mayores de 6 años y añosos: 0.25 a 1.5 mg/día VO.

Dosis adultos: 5 mg c/8 horas VO (pudiéndose duplicar la dosis y en seniles se debe dar la mitad de la dosis). En excitación aguda 10 mg EV lenta dosis única.

 

  • Clonazepam (Rivotril ® - Coquan ®).

Tabletas de 0.5 y 2 mg. Gotas 2,5 mg/ml (1 ml = 30 gotas o sea que cada gota son 0.08 mg) frasco x 30 ml. Ampolla 1 mg/ml

Dosis niños: 0.03 a 0.1 mg/Kg/24 horas.

Dosis adultos: 0.5 a 4 mg/24 horas.

 

  • Clorazepato (Taxilium ®).
  • Clordiazepóxido (LIbrium ®).

 

4).- Estados maniacos agudos.

Solo en ataque agudo y por corto tiempo mientras inicia el efecto el litio o el neuroléptico.

  • Clonazapam (Rivotril ® - Coquan ®).
  • Lorazepam (Ativan ®)

 

5).- Estatus epiléptico:

  • Diazepam (Valim ®): De todas las BZD es la de primera elección por tener una semivida más larga.

Tab de 5 y 10 mg, ampolla de 10 mg/2ml

Convulsión febril si la temperatura es mayor de 38.5°C: 0.5 mg/Kg/c 8horas via rectal.

Dosis neonato: 0.5 a 1 mg/Kg EV.

Dosis menor de 5 años: 0.2 a 0.5 mg/Kg dosis EV o IM máximo 5mg.

Dosis mayor de 5 años: 0.2 a 0.5 mg/Kg dosis EV o IM máximo 10mg.

Dosis adulto: 0.2 a 0.5 mg/Kg dosis EV o IM máximo 30mg.

 

  • Lorazepam (Ativan ®): Es el de mayor efecto anticonvulsivante pero de corta duración de solo 20 minutos.

Tab de 1 y 2 mg, ampollas de 4 mg.

Dosis niños mayores de 2 años: 0.05 a 0.1 mg/kg dosis EV aplicar en 2 minutos.

Dosis adultos: 0.05 a 4 mg/Kg EV aplicar en 2 minutos.

 

  • Clonazepam (Rivotril ® - Coquan ®).

Tabletas de 0.5 y 2 mg. Gotas 2,5 mg/ml (1 ml = 30 gotas o sea que cada gota son 0.08 mg) frasco x 30 ml. Ampolla 1 mg/ml

Dosis status en urgencias: 0.01 a 0.09 mg/Kg dosis EV.

En uso crínico de epilepsia: Inicialmente 0.1 a 0.3 mg/kg/ día y mantenimiento 0.25 a 0.3 mg/kg/día.

 

  • Midazolam (Dormicum  ®).

Tab de 7.5 mg y ampollas de 15 mg/3ml y 5 mg/1 ml

Dosis: bolo de 0.1 a 0.3 mg/kg seguida de infusión continua de 0.05 mg/kg/hora.

 

  • Clobazam (Urbadan ®), estando indicada en profilaxis de convulsiones y convulsion catamenial (relacionada con la mestruación).

Tableta 10 y 20 mg.

 

  • Clorazepato (Taxilium ®), estando indicada también en profilaxis de convulsiones y convulsion catamenial (relacionada con la mestruación).

 

6).- Síndrome de abstinencia por etanol.

  • Diazepam (Valium ®).
  • Clordiazepóxido (Librium ®).
  • Lorazepam (Ativan ®).

 

7).- Miorrelajante (hipertonía, espasticidad, discinesia).

Por activación de receptores GABA-A en médula espinal, FRAA, núcleo estriado y cerebelo.

  • Diazepam (Valim ®).

 

Uso no medico (recreativo y criminal)

  • Cualquier BDZ puede causar adicción y abuso pero principalmente: Diazepam, Alprazolam, Nimetazam, etcétera y son usadas frecuentemente por los consumidores de anfetaminas.
  • Flunitrazepam (Rohypnol ®): Prohibida su venta porque es usada criminalmente para violencia sexual por eso es llamada la “droga de la violación” porque causa gran hipnosis y amnesia.

 

Efectos adversos:

Bloquean las fases IV (única fase del sueño donde la actividad del locus coeruleus disminuye su actividad) y REM del sueño (donde descansa el hipocampo) por eso el uso prolongado de las BZD disminuyen la memoria.

 

Contraindicados:

.- Insomnio relacionado con el estrés desadaptativo, porque en este tipo de estrés están disminuidas las fases IV y REM del sueño y entonces las BZD empeoran el cuadro.

HIPNÓTICOS DE TERCERA GENERACIÓN O NO BENZODIAZEPINICOS:

Estos medicamentos se les llama hipnóticos de tercera generación o hipnoselectivos, los cuales poseen afinidad por subunidades del receptor  GABA-A que se relacionan con el sueño o sea principalmente sobre la subunidad alfa-1, pero pueden unirse otras adicionalmente: teniendo la ventaja que no alteran la arquitectura del sueño, incluso prolongan la fase 3 y 4 del sueño NMOR. No tienen acción anticonvulsivante y mínimo efecto ansiolítico y miorelajante.

  • Zolpidem,
  • Zoleplon.
  • Zopiclona y
  • Eszoplicona (metabolito de la zoplicona).

Indicaciones:

Insomnio transitorio de iniciación, de mantenimiento y mixto. No está indicado para el insomnio crónico.

Dosis de zolpidem: Adulto 10 mg en la noche. Paciente senil 5 mg en la noche.

Tabletas de 10 mg

Contraindicación de los hipnóticos de tercera generación no BZD.

Todos los hipnóticos de tercera generación están contraindicados en:

  • Embarazo y lactancia.
  • Menores de 18 años.
  • Insuficiencia renal y hepática.
  • Insuficiencia respiratoria severa.
  • Miastenia gravis.
  • Apnea del sueño.

Reacciones adversas e interacciones de los hipnóticos de tercera generación no BZD.

Similares a las BZD.

HIDRATO DE CLORAL.

Su mecanismo de acción es similar al de las BZD y los barbitúricos o sea uniéndose a los receptores GABA-A para hacerlo más sensible al GABA. Se forma de la reacción del etanol con el cloro y agua y está indicado en la sedación pre-anestésica en niños (hasta neonatos) tanto para cirugía como para la realización de procedimientos diagnósticos como TAC, RM, MN, EEC, EKG, etcétera.

Tiene la gran ventaja que no causa depresión respiratoria, con actividad rápida con sedación a los 10 minutos y sueño los 30 minutos con efecto por máximo 8 horas.

Presentaciones en elixir al 10% frasco por 120 ml.

Dosis 50 a 100 mg/Kg peso VO diluido en solución azucarada (es muy amargo).

TOPIRAMATO:

Posee varios mecanismos de acción:

  • Aumenta la actividad del GABA sobre sus receptores GABA-A en sitios no benzodiazepínicos.
  • Bloquea los canales de sodio (impidiendo su entrada a  la neurona como la fenitoina).
  • Bloquea canales de calcio tipo L.
  • Bloquea receptores para el glutamato tipo AMPA y Kainato por tanto disminuye la actividad excitatoria.

Indicación y dosis:

Convulsiones refractaria a otros tratamientos.

Profilaxis de migraña: 15 mg/día

Trastorno límite de la personalidad.

Trastorno bipolar.

Síndrome de Lennox Gastaut

Presentación comercial: Topamax ® capsulas de 15, 25 y 50 mg. Comprimidos de 25, 50, 100 y 200 mg.

METACUALONA.

Mecanismo de acción similar a las BZD y barbitúricos, de uso difundido como droga “recreativa” con efectos además de los de cualquier GABAérgico con efecto estimulante sexual. Esta droga es mencionada y usada en la película “el lobo del Wall Street”.

Sus principales efectos psicológicos a corto plazo y en intoxicación aguda van desde sensación de descanso, relajación, euforia, desinhibición (similar al etanol), nerviosismo, delirios, alucinaciones hasta obnubilación, estupor, coma. O sea en dosis bajas causa tranquilidad sin alterar el nivel de conciencia, a dosis media causa somnolencia y a dosis altas causa coma.

Los efectos psicológicos del uso crónico van desde amnesia, degradación intelectual, trastorno del humor hasta trastornos del carácter.

Los efectos orgánicos van desde bradicardia, bradipnea, hipotensión, relajación muscular, incoordinación motora, ataxia, edema pulmonar, hasta depresión cardio-respiratoria central.

EL ETANOL:

Parece tener el mismo mecanismo de acción que las BZD o sea uniéndose al receptor GABA-A lo cual causa la disociación de la GABA-modulina del receptor GABA-A haciéndolo más activo ante la presencia del GABA, o sea que también requiere la presencia de GABA para llevar a cabo su acción.

VALERIANA OFFICINALIS

Describimos esta planta porque encontramos alguna literatura que habla de investigación en ratones realizada con esta planta. Villa del Fresno. A.M., Carretero Accame M.E. Volumen 15 N° 9. Valeriana officinalis, Fitoquímica, farmacología y terapéutica. Farmacia Profesional 2001;15:98-107. ELSEVIER. Octubre de 2001. (http://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-profesional-3-articulo-valeri...)

El componente fitoactivo se encuentra en las raíces en unas estructuras denominadas rizomas,  que ha sido usada ancestralmente para el insomnio, la ansiedad, analgésico, antiespasmódico, dismenorrea (desde médicos griegos y romanos). Entre las moléculas que contiene se encuentra el ácido isovalérico (ácido graso ramificado llamado también ácido pentanoico), el cual cuando la planta está verde no tiene olor pero cuando se seca por la oxidación de este ácido da un mal olor y por eso la llaman “hierba del gato”.

Los compuestos químicos que contiene la raíz y rizomas de la valeriana son muchos y no se sabe cuál es el que causa el agonismo sobre los receptores GABA-A (similar al mecanismo de acción de las BZD y barbitúricos), entre los componentes químicos contenidos tenemos: sesquiterpenos de tipo cetonas (valeranona), alcoholes (valerianol, alcohol kesílico), ésteres (éster del valerianol), aldehídos (valerenal) y ácidos (ácidos valerénico, acetoxivalerénico e hidroxivalerénico); iridoides que son triésteres derivados del iridano (valtrato, isovaltrato, acevaltrato, dihidrovaltrato e isovaleroxihidroxidihidrovaltrato; glúcidos, almidón, ácidos fenólicos, GABA, glutamina y arginina, flavonoides, triterpenos y monoterpenos (borneol, canfeno y pinenos), cariofileno, cadineno y otros alcaloides.

SCUTELLARIA LATERIFLORA (Casquete o Solideo azul)

Solo la mencionamos como una planta con potencial de investigación, no encontramos soporte científico que sustente su indicación, solo encontramos un ensayo que la menciona: Sollozo-Dupont M.I, Estrada Camarena E, López-Rubalcava C. Volumen V N° 2 Revisión –Ensayo: Medicina tradicional: estudios preclínicos de plantas con propiedades ansiolíticas. El Residente. www.medigrafic.org.mx 2-2011: 78-84. México Agosto 2011. El artículo puede consultarse en versión completa en http://www.medigraphic.com/elresidente

PIPER METHYSTICUM (Kava o Kawa)

De origen polinesio, relacionada con la pimienta (piper en inglés), que la molécula con actividad moduladora alostérica positiva sobre los receptores GABA-A se encuentra en las raíces (igual que la valeriana) la cual denomina kavalactona y cuya infusión se ha usado ancestralmente para insomnio, sedante, relajante muscular, anestésica y euforizante, cuyo molécula

Se han reportado casos de posible hepatotoxicidad con productos que contienen extracto de Kava por lo cual se ha cuestionado su seguridad.

TEANINA (Camellia sinensis)

La Teanina  con nombre químico gamma glutamiletilamida o 5 N-etil glutamina, es como su nombre lo dice el aminoácido glutamina que posee en el grupo amina un radical etil, el cual se encuentra en el sea verde o negro, el cual una vez que es absorbido a nivel gastrointestinal es metabolizado en gran parte a nivel intestinal y hepático liberando el glutamato y la etilamina, en reacción que es catalizada por la enzima glutaminasa; pero el que no es metabolizado a nivel hepático tiene  la propiedad de atravesar fácilmente la BHE y una vez en el SNC es metabolizado por la misma enzima glutaminasa liberando el glutamato, que por razones no conocidas totalmente deriva su metabolismo hacia GABA, porque es captado por las neuronas GABAérgicas y no deriva hacia el NTR glutamato.

BACLOFENO:

No está del todo claro el mecanismo de acción del bacofleno, pero parece ser (de acuerdo a la revisión realizada) que es un modulador alostérico positivo de los receptores GABA-B  presinápticos de neuronas glutaminérgicas y de receptores postsinápticos GABA-B. Teniendo como efecto neto al activar (agonista) de los receptores GABA-B  presinápticos de neuronas glutaminérgicas la disminución del AMPc y el bloqueo de los canales de calcio lo cual causa la inhibición de la liberación del neurotransmisor glutamato; y al ser agonista de los receptores GABA-B postsinápticos causa la disminución del AMPc y la activación de los canales de corriente rectificadora de potasio (permitiendo la salida de K al espacio extracelular) llevando a la repolarización de la neurona.

Tiene como indicación ser un miorelajante de nivel central usado en procesos espásticos severos como en la parálisis cerebral.

Presentación tabletas de 10 mg.

GAMMA BUTIROLACTONA (GBL)

Es un modulador positivo de los receptores GABA-B, que no tiene utilidad médica, es usado industrialmente como disolvente de pinturas y esmalte; pero es usado como droga de abuso mezclada con alcohol (llamada sustancia G por los consumidores) que es usado en “fiestas sexuales” en particular por homosexuales. Se obtiene por síntesis química a partir del  Gamma Hidroxibutírico (GHB) un  metabolito del GABA.

BLOQUEADORES DE LA RECAPTURA DE GABA.

Tiagabina

Aumenta la disponibilidad de GABA en la hendidura sináptica mediante el bloqueo selectivo de la recaptación neuronal y la captación neuroglial, lo cual logra al bloquear el trasportador de membrana dependiente de sodio (no inhibe la recaptación de otros NTRs). Es un derivado del ácido nipecótico, el cual es un compuesto encontrado en la “nuez de betel” la cual se encuentra en el sudeste de Asia. El uso médico es como coadyudante (politerapia) anticonvulsivante en convulsiones parciales no como monoterapia. Se encuentra con nombre comercial de Gabitril ® en tabletas de 2, 4, 12 y 16 mg.

Hiperforina:

Con igual mecanismo de acción que la tiagabina, se obtiene de las hojas y flores de la planta “hierba de San Juan”.

Existen otros dos compuestos que también inhiben la recaptación del GABA, pero que no tiene uso médico, denominados alfa-metil GABA y Beta-Metil GABA.

INHIBIDORES DE LA GABA – TRANSAMINASA.

Vigabatrina:

Inhibidor irrevesible de la GABA transaminasa de uso antiepiléptico.

Nombre comercial: Sabril ®.

Gabaculina:

Inhibidor irreversible de la GABA-T que es biosintetizado por la bacteria streptomyces toyacaensis.  También inhibe la recaptura del GABA. Su uso terapéutico es escaso.

Mellissa officinalis (Toronjil, citronela, hojas de limón )

El “mate” de la argentina posee entre sus hiervas aromatizantes el toronjil. Entre las moléculas que posee están  aldehidos (citral, citronelal), terpenos (pineno, limoneno), alcoholes (geraniol, linalol), eugenol; taninos catéquicos; ácidos fenólicos: clorogénico, caféico (ácido rosmárico); mucílagos urónicos, flavonoides: cinarosida y Triterpenos: ácido ursólico. Pero desafortunadamente no se cuál es el compuesto que bloquea la GABA-T.

INHIBIDORES DE LA SEMIALDEHIDO SUCCINICO DESHIDROGENASA (SSDH).

Valproatos (ácido Valproico, Valproato de sodio, Valproato de magnesio y Divalproato de sodio):

Es un anticonvulsivante que bloquea la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa bloqueando de esta forma la degradación del GABA. 

Debido a que la absorción del ácido Valproico es irregular, obtener los niveles plasmáticos eficaces y constantes de 50 a 100 microgr/ml en ocasiones es difícil, por lo que se han desarrollado formas que se absorben más lenta y uniformemente siendo en orden desde la absorción más irregular la del ácido Valproico, luego el valproato sódico, luego el valproato potásico, luego el divalproato sódico el de absorción más uniforme pero lenta.

 

  • Ácido Valproico: cuyo nombre comercial más conocido es Depakene ®.

Capsulas de 250 mg.

Jarabe de 250 mg/5ml (50mg/ml).

Ampollas de 100 mg/ml (frasco de 5 ml con 500 mg)

 

  • Valproato sódico: cuyo nombre comercial es el Valprón ®

Tableta 250 y 500 mg.

Jarabe de 250 mg/5ml (50 mg/ml).

Ampolla de 100 mg/ml (frasco de 500 mg/5 ml).

 

  • Valproato de magnesio: Cuyo nombre comercial más conocido es el Atemperator ®.

Tabletas de 200 y 500  mg.

Solución gotas de 200 mg/ml y de 100 mg/ml en frasco de 40 ml (1 ml=40 gotas).

Suspensión de 200 mg/5m (40 mg/ml) frasco x 100 ml.

Granulado sobres de 200 y 400 mg x sobre.

Supositorios de 200 y 400 mg.

 

  • Divalproato de sodio (compuesto de una molécula de ácido Valproico y una de valproato sódico en relación 1:1 molar) cuyo nombre comercial más conocido es Valcote ®.

Tabletas 125, 200 y 400 mg y de liberación prolongada de 500 mg.

Tableta masticable de 100 mg. 

Ampolla de 250 mg/5ml (50 mg/ml). La forma EV debe diluirse en SSN.

Indicaciones: Convulsiones y epilepsia, manía, trastorno por déficit de atención, profilaxis de migraña, demencia y singultus.

En trastorno depresivo mayor, prevención de fases maniacas y depresivas del trastorno bipolar, trastornos del déficit de atención,  dolor crónico por neuropatías y en prevención de migraña  (o sea en las indicaciones de psiquiatría + dolor neuropático + migraña) tiene mejor indicación el divalproato de sodio.

Dosis de los Valproatos:

Cualquiera de las presentaciones (ácido, sódico, magnesio o la sal) puede usarse pero el uso racional indica que debe iniciarse con ácido Valproico pero si no logra niveles terapéuticos adecuados se puede cambiar a las otras presentaciones. La dosis depende de la indicación

Dosis estatus convulsivo:

Niños: 20 mg/Kg/dosis en forma rectal (enema o supositorio).

Adulto: 40 mg/kg/dosis (máximo 2,4 gr) en forma rectal (enema o supositorio).

Dosis en convulsiones:

Iniciar con 10 mg/Kg/día e ir aumentando cada semana aproximadamente 5 mg/Kg/día hasta dosis máxima de 30 mg/kg/día, para una dosis de mantenimiento adulto según el peso de 1500  hasta máximo 3000 mg (puede ser repartido en 1, 2 o 3 tomas al día).

Dosis en migraña (preferible divalproato de sodio):

Iniciar con 125 mg/c 12 horas y se puede aumentar hasta 500 mg/c 12 horas.

Eventos adversos de los Valproatos:

El más grave es la aplasia medular, pero también está la somnolencia, trombocitopenia, coagulopatias, hepatotoxicidad, temblor, caída del cabello (corrige con Zinc) y aumento de peso.

ANALOGOS DEL GABA

Picamilon (nicotinoil – GABA).

Molecularmente es la unión de la niacina (ácido nicotínico) o Vitamina B3 con una molécula de GABA, el cual cuando se absorbe es capaz de atravesar la BHE y una  vez en ella se disocia en la niacina y GABA. No sé si está disponible en Colombia (autorizada en Rusia como medicamento para la ansiedad y depresión y en EU como suplemento nutricional).

Progabine:

L- Glutamina:

Aminoácido que ingresa a las neuronas GABAérgicas proveniente de los astrocitos y una vez dentro de ésta es desaminada por la enzima desaminasa convirtiéndose en glutamato y luego este por descarboxilación por acción de la enzima glutamato descarboxilasa en GABA.

FARMACOLOGIA DE LOS BLOQUEADORES DEL SISTEMA GABA (INHIBIDORES DE LA SINTESIS, INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN Y MODULADORES ALOSTERICOS NEGATIVOS).

INHIBIDORES DE LA SINTESIS:

Isoniazida:

Es un antagonista competitivo de la piridoxina uniéndose a la glutamato descarboxilasa inactivándola (porque no posee el cofactor adecuado) y por tanto impidiendo la síntesis del GABA a partir del glutamato. Por eso el antídoto de la intoxicación con isoniazida es la piridoxina.

Las intoxicación aguda se manifiesta con una ingesta accidental o voluntaria de una dosis de 30 mg/kg y la dosis letal es de aproximadamente 80 mg/kg.

Las manifestaciones clínicas de la intoxicación son:

Iniciales y dosis bajas: N/V, mareo, ataxia, psicosis, alucinaciones y estupor.

Luego de 2 horas y dosis altas: convulsiones (muchas veces refractaria a las BDZ), depresión respiratoria y coma.

La alteración metabólica más importante es acidosis metabólica con anión Gap elevado e hiperglicemia.

Alilglicina, 4-deoxipiridina y tiomicarbacina:

Derivado alílico de la glicocola o glicina, que inhibe la enzima glutamato descarboxilasa. Recordemos que la glicina o glicocola es otro NTR inhibitorio.

INHIBIDORES DE LA EXOCITOSIS DEL NTR GABA.

Toxina tetánica:

La T. Tetánica posee dos cadenas una grande que se une a la membrana celular neuronal y una pequeña que se une a proteínas importantes para la exocitosis (SNARE, sinaptobrevias/VAMPs) bloqueándolas y por tanto impidiendo la exocitosis en cualquier neurona sea GABAérgica (como es el caso de las que nos interesa en este momento) pero también bloquea la exocitosis de Ach en las neuronas colinérgicas.

INHIBIDORES ALOSTERICOS NEGATIVOS DE RECEPTORES GABA-A

FLUMAZENILO

Es una molécula de síntesis química, que moduladora negativamente los receptores GABA-A, o sea es un antagonista selectivo de los receptores GABA-A pero exclusivamente del sitio de unión de las BZD, impidiendo que éstas se unan al receptor; por esta razón son el antídoto de las intoxicaciones con BZD y no es útil ni siquiera en la intoxicación con barbitúricos (a pesar que estos tienen un mecanismo de acción similar a las BZD) y mucho menos para otras intoxicaciones que causen depresión del SNC como opioides o ADT.  Si revierte la somnolencia dada por hipnóticos de 3ra generación o hipnoselectivos.

Cuidados al momento de usarlo:

  • Solo se puede usar EV, donde se debe aplicar en forma rápida porque causa gran irritación en la vena y gran flebitis si se extravasa.
  • Tiene una vida media mucho más corta que las BZD y por tanto deben aplicarse dosis sucesivas, una vez es metabolizado.
  • No reverte la depresión respiratoria desencadenada por la BDZ (requiere soporte ventilatorio).
  • El despertar luego de la administración de flumazenilo es abrupto y se asocia a disforia y aumento de la agitación.
  • En paciente con consumo crónico de BZD el flumazenilo desencadena síndrome de abstinencia, con ansiedad y trastorno de pánico (titularse dosis adecuada y disminuida).
  • Pacientes con TCE puede desencadenar convulsiones.

Una vez administrado atraviesa rápidamente la BHE (en 1 a 2 minutos) encontrándose las máximas concentraciones en el SNC a los 3 minutos aproximadamente, con una semivida de 15 minutos hasta máximo 1 hora (aumentándose la vida media en pacientes con insuficiencia hepática hasta  2,5 horas), se metaboliza a nivel hepático y se elimina el 95% en la orina en 72 horas luego de la administración.

Dosis de flumazenilo en intoxicación con BDZ:

Presentación: Ampollas de 1 mg/ml.

Niños: Dosis inicial bolo de 0.01 mg/kg EV (máximo 0,2 mg), seguida de bolos de 0.005 a 0.01 mg/Kg EV (máximo 0,2 mg) hasta una dosis máxima acumulada de 1 mg o infusión continua de 0.005 a 0,01 mg/kg/hora EV. En caso que no responda a esta dosis sospechar otro tipo de intoxicación.

Adultos: Bolo de 0.2 mg EV con dosis adicional de 0,3 mg a los 30 segundos. Se pueden repetir bolos de 0,5 mg cada minuto según necesidad hasta un máximo acumulada de 3 mg. En caso que no responda a esta dosis sospechar otro tipo de intoxicación. En caso de re-sedación se puede administrar 0,5 mg cada 20 minutos hasta un máximo de 3 mg/hora o infusión continua de 0,1 a 0,4 mg Kg/hora.

Contraindicaciones del Flumazenilo:

  • Consumo previo de cocaína o anticonvulsivantes, porque desencadena convulsiones.
  • Intoxicaciones con ADT por riesgo de convulsiones y arritmias.
  • Aumento de la presión intracraneana, desencadena convulsiones.
  • Convulsiones, lleva a estatus epiléptico.

Bicuculina

Es un alcaloide natural antagonista de los receptores GABA-A (pero no de los GABA-B), que se encuentra en el hongo Amanita cocculus, que causa inhibición de estos receptores llevando a hiperexcitabilidad de la neurona y convulsiones, por tanto sin utilidad médica (solo con utilidad fármaco-investigativa para reproducir convulsiones).