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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIAD (CMH).

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) son un grupo de genes localizados en el brazo corto (p) del cromosoma 6 que codifican para unas proteínas que se localizan en la membrana celular de casi todas las células y también codifica para algunas proteínas del sistema del complemento. Las proteínas localizadas en las membranas celulares se identificaron inicialmente como antígenos de la membrana celular de los leucocitos y por eso se les denominó Sistema de Antígenos Leucocitarios Humanos que en inglés se denominan Human Leukocyte Antigen con el acróstico HLA, y por eso se les denomina sistema HLA, lo cual causa confusión y no es del todo correcto por cuanto estas proteínas no son antígenos para nuestro propio cuerpo y no están solamente en los leucocitos.

Las proteínas que se codifican con éstos genes del CMH, se clasifican con una nomenclatura que refleja el orden en que se fueron descubriendo así:

  • HLA I con sus subtipos A, B y C.
  • HLA II con sus subtipos DM, DO, DP, DQ y DR
  • HLA III.

Por convención cada vez que se refiere al Complejo Mayor de Histocompatibilidad se está refiriendo a los genes que codifican para las proteínas del tipo HLA I y II, los cuales son los que codifican para proteínas de membrana, las cuales son todas proteínas con muchas semejanzas. Los genes HLA III son unos genes que codifican para las proteínas del sistema del complemento, las cuales son muy diferentes a las que codifican los otros genes.

 

Proteínas HLA tipo I subcategorías A, B y C.

Son proteínas presentes en todas las células que posean núcleo excepto las neuronas (o sea que las únicas células que no poseen estas proteínas son  los eritrocitos porque no tienen núcleo y las neuronas), codificadas por los genes de los mismos nombres y sintetizadas en los ribosomas del RER.

El mecanismo de acción de estas proteínas HLA-I es el siguiente: Cuando una célula es invadida por un agente microbiano va a presentar en su citoplasma partículas pertenecientes al agente invasor que actúan como antígenos o cuando en una célula se sintetizan proteínas producto de una actividad proteólica defectuosa como en el caso de las células tumorales, éstas proteínas de la célula tumoral también actúa como antígeno. En cualquiera de los dos casos éstos antígenos intracelulares (sean éstos originados por un agente microbiano o por una proteína de una célula tumoral) se van a unir a las proteínas de membrana sintetizadas por el CMH de tipo HLA tipo I para ser eliminadas. Una vez que la proteína tipo HLA tipo I se une al antígeno intracelular se expresa en la membrana celular y lo presenta a los Linfocitos T CD8 o citotóxicos (este linfocito CD8 solo posee receptores específicos para las proteínas HLA tipo I y a su vez estas proteínas solo son reconocidas por estos linfocitos citotóxicos). Una vez el Linfocito T CD8 se une a la proteína HLA tipo I libera las citoquinas destruyendo la célula que posee la afección por el antígeno. Como conclusión vemos que los antígenos intracelulares se combaten con una respuesta celular mediante la destrucción de la célula afectada.

 

Proteínas HLA tipo II.

Son igualmente proteínas presentes en las membranas plasmáticas, pero no de todas las células sino solamente en las células que se denominan presentadoras de antígenos o sea los macrófagos y los linfocitos B, que igualmente son codificadas por genes de sus mismos nombres y sintetizadas en los ribosomas del RER, las cuales tienen por función unirse con antígenos extracelulares o sean originados por un agente que se encuentre en la circulación. A pesar que presentan gran similitud estructural con las proteínas HLA I, poseen como diferencia una cadena denominada invariante.

El mecanismo de acción de estas proteínas es el siguiente: Cuando se presenta un antígeno extracelularmente es endocitado por células que poseen esa capacidad (como por ejemplo los macrófagos) los cuales los envuelven en vesículas que localizan cerca de la membrana plasmática; luego las proteínas HLA II viajan desde la membrana plasmática donde se encontraban hasta donde se encuentra el agente extracelular encapsulado y cuando se encuentra en contacto con éste la proteína HLA II libera la cadena invariante y capta de esta forma el agente extracelular endocitado. La función de la cadena invariante es no permitir que el HLA se una a un péptido intracelular cualquiera, porque de ser así se presentaría una alteración en este sistema. Una vez la proteína HLA II y el antígeno extracelular se han unido viajan nuevamente a la membrana celular y es presentado ahora al Linfocito T CD4 o ayudador. O sea que los Linfocitos T CD4 poseen receptores específicos para las proteínas del HLA II y a su vez estas proteínas solo son reconocidas por estos Linfocitos T CD4.

Por lo anterior las únicas células que poseen las proteínas del HLA II son las denominadas células presentadoras de antígenos, entre las que tenemos los linfocitos B y los macrófagos (y de éstos principalmente las células dendríticas). Las células dendríticas son macrófagos que se forman también a partir de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea que luego se diferencian en monocitos los cuales viajan mediante la circulación, para luego migran a diferentes tejidos principalmente a los que se encuentran en contacto con el medio exterior tal como las regiones mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinal desde la faringe hasta el ano, la vagina y la piel en general; cuando se localizan en la piel se les denomina células de Langerhans y las que se encuentran en el SNC  forman parte de la llamada “microglía heterogénea”.

También es importante aclarar que debido a que todas las células nucleadas poseen las proteínas de tipo HLA I, las que incluyen las células presentadoras de antígenos, entonces estas células presentan los dos tipos de proteínas I y II del HLA.

 

En los trasplantes de órganos se presentan dificultad con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad debido a que existen una cantidad casi innumerable de posibilidades de combinarse los diferentes tipos de proteínas HLA ya que en el caso de las HLA I tipo A existen más de 350 alelos diferentes que los codifican, del tipo B existen aproximadamente 627 alelos diferentes y del tipo C hay aproximadamente 182 alelos codificantes; y en el caso de los alelos de los HLA tipo II presentan un polimorfismo de aproximadamente 600 alelos; entonces es casi imposible que más de un individuo posea la misma combinaciones de un alelo del tipo A con uno del tipo B y otro del tipo C. Por esto ni los gemelos homocigotos son genéticamente iguales en el HLA.

 

Los genes del HLA son de los pocos genes codominantes y por tanto las proteínas del HLA de un individuo son el resultado de la combinación de los genes de los dos padres y no se presenta en concepto de recesivo ni dominante, similar a cuando un progenitor posee grupo sanguíneo  A y el otro B en producto es AB.

 

Estas proteínas del sistema HLA localizadas en las membranas celulares no desencadenan la actividad de los Linfocitos T (citotóxicos y ayudadores) cuando no están unidos a antígenos de origen intracelular o extracelular, debido a que son reconocidas por nuestros Linfocitos T como propios. El reconocimiento de estas proteínas del sistema HLA por parte de los Linfocitos T como propios es un proceso que se lleva a cabo también en el timo, al colocarse en contacto los Linfocitos T con estas proteínas cuando se encuentran en el proceso de capacitación. Cuando se da un trasplante de tejidos las membranas celulares de las células de los tejidos expresan estas proteínas del sistema HLA y debido a que los Linfocitos T CD8 del paciente que recibe el trasplante no los reconoce como propios, se activa con la liberación de las citoquinas que destruye las células del tejido trasplantado.