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BIOSINTESIS DE CREATINA, FOSFOCREATINA Y CREATININA:

Se sintetiza principalmente en el hígado, páncreas y riñón, para luego ser vertida a la circulación general con destino a los  músculos esqueléticos (la cual no pueden sintetizar), donde se almacena el 95% del total de reserva de creatina que posee el cuerpo humano, reserva que en un adulto  de 70 kg es de aproximadamente 120 gr (1,7 gr de creatina por Kg de peso aproximadamente); pero también es trasportada hacia otros tejidos como el músculo liso, el SNC., la retina (donde es utilizada por los fotorreceptores), los testículos (donde tiene como principal destino los espermatozoides). Este trasporte de creatina en la sangre se lleva a cabo mediante una proteína dependiente de sodio y cloro denominado Crea T. La fuente de la creatina que poseemos en nuestro cuerpo es un 50% resultado de la biosíntesis a partir de los aminoácidos arginina, glicina y metionina; el otro 50% de la creatina corporal es de origen exógeno aportado por la dieta, por tanto los vegetarianos no poseen este aporte por cuanto los vegetales no poseen creatina. En la dieta los alimentos ricos en creatina son las carnes, en particular el pescado (salmón, arenque), los lácteos y el huevo.

 

Actividad biológica de la creatina.

En primer lugar recordemos que para que se pueda llevar a cabo la contracción muscular se requiere un suministro de energía en forma de ATP, el cual es un compuesto fosfato de alta energía, que en sus enlaces fosfato contiene energía que libera por reacciones de hidrólisis y/o trasferencia de fosfatos, a través de la siguiente reacción general:

ATP + H2O           →           ADP + Pi + 7.3 Kcal.

La fibra muscular recibe el aporte del ATP requerido para una contracción muscular mediante las siguientes fuentes:

 

a).-  La primera fuente corresponde a ATP almacenado en la fibra muscular: cuya concentración es del orden de los 5 a 6 µmoles/gr de fibra muscular. Esta es una cantidad muy escasa que solo aporta energía para los 2 a 4 primeros segundos de contracciones intensas.

b).- La segunda fuente corresponde a la regeneración rápida de ATP: al agotarse la reserva de ATP presentes en la fibra muscular luego de 2 a 4 segundos de contracciones rápidas, se requiere que se forme nuevo ATP de manera rápida, lo cual se logra mediante la fosforilación anaeróbica del ADP presente en la fibra muscular (ADP que fue resultado de la hidrólisis del ATP almacenado en el miocito). Los grupos fosfatos necesarios para la fosforilación del ADP son aportados por una molécula almacenada en el músculo denominada fosfocreatina (fCr/PCr) o creatina fosfato, la cual en catálisis realizada por la enzima creatina Kinasa miofibrilar (MM-CK) sede el grupo fosfato al ADP transformándolo en ATP, mediante la siguiente reacción general:

 

La cantidad de fosfocreatina almacenada en el miocito disponible para esta reacción también es reducida, aunque mayor que la cantidad de ATP, siendo del orden de los 25-30 µmoles/gr de fibra muscular, lo cual permite regenerar ATP en ausencia de oxígeno, a partir de ADP, que sostiene la contracción muscular por un periodo de 10 a 15 seg (algunos autores incluso hablan de hasta 20 segundos). Una vez agotada la reserva almacenada de moléculas de fCr no es posible formase nuevas moléculas de fCr sino a partir de ATP neoformado.

c).- Tercera fuente por neoformación de ATP mediante el sistema aerobio: al agotarse la reserva de fCr y requerirse el suministro de ATP por más de los primeros 15 segundos (donde la energía fue aportada por el ATP almacenado y el ATP regenerado por el sistema fosfágeno fCr-ATP) se requiere la neoformación de ATP lo cual se logra en forma aerobia. La forma aerobia de neoformación de ATP se lleva a cabo mediante la utilización de moléculas energéticas tales como la glucosa en la glicólisis, las grasas en la B-oxidación y finalmente mediante el catabolismo proteico.

 

En este momento nos interesa entonces conocer que la fosfocreatina es una molécula obtenida a partir de la creatina. Por esto la principal actividad biológica de la creatina es ser la precursora de la fosfocreatina muscular (fCr), la cual como se describió es la fuente de fosfatos para la regeneración rápida de ATP en la contracción muscular. El conjunto fCr-ATP se denomina sistema fosfágeno o sistema anaeróbico aláctico, porque la fCr lleva a cabo la resíntesis de ATP mediante reacciones donde no interviene el oxígeno y no produce moléculas de desecho como el ácido láctico.

Como se describió antes y se detallará adelante, la molécula de fCr se forma a partir de su precursor creatina, la cual es fosforilada por el ATP, luego para que se sintetice la fCr, utilizado en la contracción muscular, se requiere la presencia de ATP, lo cual solo es posible a partir de ATP neoformado, para lo cual el miocito debe posee la disponibilidad de ATP proveniente del metabolismo de las moléculas energéticas cuando está en relajación muscular o en periodo de recuperación.

 

Biosíntesis y degradación de creatina. (VER GRAFICO 113 CUADERNO HELM2)

 

1.- La biosíntesis de la creatina inicia a nivel renal donde la enzima arginina-glicina aminotransferasa, transfiere el grupo guanidino de la arginina a la glicina convirtiéndola en guanidinoacetato  y la arginina convirtiéndose en ornitina.

2.- Luego la guanidinoacetato viaja al hígado donde por acción de la enzima metil-transferasa, el donador de grupos metilo S-Adenosilmetionina (SAM) le transfiere el grupo metilo convirtiéndolo en la creatina y el SAM convirtiéndose en el S-Adenolsilhomocisteina (SAH). 

3.- Luego la creatina viaja por la circulación general por medio de la proteína Crea T hasta las células que la requieren (muscular estriada, fotorreceptores, espermatozoides etcétera); pero en este momento solo describiremos su ingreso a los miocitos.

4.- Una vez ingresa a los miocitos estriados es traslocada a la mitocondria de la fibra en reposo, en la cual por la acción de la enzima creatina kinasa mitocondrial (Mi-CK) es fosforilada convirtiéndose en la fosfocreatina (fCr) o creatín fosfato. La fosforilación de la creatina se lleva a cabo mediante grupos fosfatos que se obtienen a partir de ATP neoformado en el miocito en reposo o en descanso a partir de moléculas energéticas (glucosa, ácidos grasos y proteínas).

5.- Una vez sintetizada la fCr se almacena en el miocito con el fin de estar disponible para ser utilizada en el inicio de las contracciones, como ya se dijo donando su grupo fosfato al ADP y de esta forma regenerando ATP. Esta donación del grupo fosfato de la fCr al ADP es catalizada por la enzima creatina kinasa Miofibrilar (MM-CK). Este sistema es denominado sistema fosfágeno o sistema anaerobio aláctico.

6.- Sin embargo no todo el fCr va a hacer parte del sistema fosfágeno, y por tanto cerca del 1 a 2% de la fCr sufre una reacción no enzimática espontánea, que lleva a la pérdida del grupo fosfato ciclándose para formar la creatinina, que constituye una molécula de desecho del catabolismo de la creatina.

Defectos genéticos en la síntesis de creatina.

 

Son patologías que se presentan por defectos enzimáticos en la vía metabólica sintética o en el trasporte de la creatina. Los defectos enzimáticos en la vía metabólica sintética se dan por deficiencias en las enzimas arginina-glicina aminotransferasa (AGAT) y el  defecto en la metiltransferasa (GAMT).

 

CREATININA:

La creatinina es una molécula de desecho que se genera a partir del 1 a 2% de la fCr muscular, la cual sufre una reacción no enzimática espontánea en la cual se cicla formándose la creatinina, llevándose a cabo la formación de ésta a un tasa muy constante para cada persona, la cual depende de la masa muscular, y se elimina exclusivamente a nivel renal.

La eliminación renal de la creatinina se lleva a cabo casi exclusivamente por la filtración glomerular (solo una pequeña cantidad se elimina por secreción tubular) y por tanto su elevación sérica es un indicador claro del mal funcionamiento de filtración glomerular.

El valor normal de creatinina en sangre depende de la masa muscular así:

  • Hombre: VN de 0.6 a 1.4 mg/dL
  • Mujer: VN de 0.5 a 1.1 mg/dL (menor por la menor masa muscular)
  • Hombre muy musculoso: Puede considerarse VN hasta 2 mg/dL.
  • Mujeres muy seniles con muy poca masa muscular: VN hasta 0,7 mg/dL.

La creatinina sérica se eleva solo cuando la TFG ha descendido a la mitad del valor normal (NV = 125 ml/min)

 

Los valores de creatinina sérica se aumentan entre otros en los siguientes casos:
a).- Por aumento en la producción:

  • Acromegalia y excesiva masa muscular,
  • Rabdomiolisis (por trauma muscular, por esfuerzo en ejercicio extremo, térmica por frio, iatrogenia por medicamentos como las estatinas, fibratos, ac. Aminocaproico etc.).
  • Consumo excesivo de carne.

b).- Por disminución en la eliminación:

  • Por falla renal (aguda y crónica),
  • Por daño renal (por fármacos y sustancias nefrotóxicos),
  • Por obstrucción de las vías urinarias (cálculos, hidronefrosis, retención urinaria)

 

Los valores de creatinina sérica se disminuyen entre otros en los siguientes casos:
a).- Por disminución en la producción:

  • Mínima masa muscular

b).- Por aumento en la eliminación:

  • Hiperfiltración glomerular (como en la etapa inicial de la nefropatía diabética),
  • Embarazo.

 

Una de las principales causas de elevación sérica de creatinina es la nefropatía diabética, sin embargo la elevación de los niveles séricos de creatinina se presenta cuando hay un daño severo a nivel del glomérulo. La nefropatía diabética posee 5 etapas o estadios así:

Estadio I. Hiperfiltración: Hay daño en los capilares glomerulares que hace que aumente el flujo sanguíneo con aumento de la TFG. Muchos diabéticos pueden quedarse en esta etapa o pueden pasar a la segunda en varios años.

Estadio II. Microalbuminuria: A medida que aumenta el daño en los capilares comienza a filtrase la albumina pasando de perdidas normales da albumina de 5 mcg/min a tasas de 20 a 200 mcg/min (30-300 mg/24 horas). Puede demorarse por muchos años en esta etapa si se controla adecuadamente la glicemia y la TA.

Estadio III. Albuminuria o Nefropatía diabética franca: Cuando la perdida de albumina es mayor a 200 mcg/min (300 mg/24 horas) y en este momento los riñones pierden la capacidad de filtrar productos de desecho como la creatinina y BUN.

Estadio IV. Nefropatía diabética clínica: Se presenta cuando la TFG desciende por debajo de 75 ml/min presentándose gran albuminuria, elevados niveles de creatinina y BUN séricos, junto con HTA.

Estadio V. Insuficiencia renal: La TFG desciende hasta 10 ml/min con síntomas de falla renal.

 

En la diabetes tipo I el tiempo de evolución desde el estadio I al IV es de aproximadamente 17 años y hasta el V es de 23 años, evolución que se puede acelerar en casos de HTA mal controlada. Si en 25 años no presenta proteinuria el riesgo disminuye.