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ENFERMEDAD OSEA DE PAGET:

Fue descrita inicialmente en 1877 por el médico Ingles James Paget (1814-1899)  quién las denominó osteítis deformante (1), porque consideró que era una inflamación crónica del hueso. (2)

Es una enfermedad tan antigua, que el primer caso descrito que se suele aceptar, aunque con reservas, de enfermedad ósea de Paget es el realizado por L. Pales en 1927, en un fémur del neolítico (era de la “piedra nueva” entre el 9.000 – 6.000 a.c.) procedente de la localidad francesa de Lozère.(3)

 

DEFINICIÓN:

La Enfermedad Ósea de Paget  (EOP), es un trastorno benigno, crónico, progresivo, deformante y focalizado del metabolismo óseo dado por una tasa acelerada de recambio óseo, en el cual el hueso producto de este recambio presenta alteraciones en su microarquitectura, con resultado neto de un crecimiento excesivo y anárquico del hueso en el sitio afectado; con dos variedades, una con afectación de un sitio único llamándose EOP monostótica  y otra con afectación en múltiples sitios correspondiendo a la EOP poliostótica

 

EPIDEMIOLOGIA DE LA EOP:

  • Se presenta con el envejecimiento, siendo infrecuente antes de los 55 años.
  • Es frecuente, pudiendo afectar del 2,3 al 9% de los pacientes de la 3ra edad.(4), (5)
  • Ligeramente más frecuente en hombres.
  • Existe antecedentes familiares entre el 12 al 40% de los pacientes, (6) lo cual sustentaría el componente genético de la enfermedad (2).
  • Rara en paciente de raza negra y asiática, poco común en Latinoamérica (chile, Venezuela) y  más frecuente en raza blanca (EU, UK, Alemania, Francia, Australia, Nueva Zelanda); aunque debido a que es una entidad en su mayoría de las veces asintomática puede ser que se encuentre subestimada.(2)

 

ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD OSEA DE PAGET:

No está clara, pero parece tener componente genético (2) (7) y componente ambiental (2) , que desencadena las siguientes alteraciones:

  • Proliferación de los precursores de los osteoclastos, mediado por interleucinas (IL-1 e IL-6) y el factor estimulante de colonias de monocitos (FSC-M) sintetizados por los osteoblastos.
  • Activación de la vía de señalización celular dependiente del factor Nuclear Kappa-B en los precursores de los osteoclastos, la cual induce a su diferenciación y trasformación en osteoclastos maduros multinucleados. Esta vía de señalización celular dependiente del FNk-B es activada cuando se estimula el Receptor del FNk-B (RANk) por medio de su Ligando de Receptor del FNk-B (RANkL), que también es sintetizado por los osteoblastos.

El componente ambiental se sospecha de causalidad viral, lo cual se sustenta con la presencia de cuerpos de inclusión localizados en el núcleo de los osteoclastos (aunque observaciones directas del virus no se han realizado (2) pag 102), en particular con virus de la familia paramixovirus, principalmente el virus del sarampión, el virus sincitial respiratorio y el virus del moquillo canino (8), virus estos que causarían la sensibilización de los precursores de los osteoclastos para que se expresen las mutaciones genéticas que activan las vías de señalización celular ya descritas.

También hay evidencia que el osteoclasto es muy susceptible a la estimulación que sobre el ejerce la Vitamina D3 (9).

 

FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD OSEA DE PAGET.

Los factores ambientales (virales) desencadenarían en personas genéticamente expuestas (lo cual se sustenta con la historia familiar de hasta en el 40% de los pacientes), alteraciones genómicas que conducen a la gran actividad osteoclástica de la EOP (hasta 10 veces la actividad normal (2)), llevada a cabo por una cantidad desproporcionada de osteoclastos atípicos, cada uno con gran cantidad de núcleos (hasta 100) y cuerpos de inclusión nuclear, que causan inicialmente una gran resorción ósea, la cual precede, incluso por años, la respuesta osteoblástica, actividad osteoclástica que desencadena un reclutamiento de una gran cantidad de osteoblastos, que luego llevan a cabo una actividad  osteoblástica compensadora exagerada, con la consiguiente consecuencia de una tasa acelerada de remodelación ósea. Pero el hueso neoformado es atípico, por cuanto sus fibras colágenas se depositan en forma desorganizada, no lineal, por lo que la estructura no es laminar, y da lugar a lo que se ha denominado “hueso en entramado” (“woven bone” en inglés). Esta matriz orgánica sintetizada se mineraliza en general normalmente, pero con frecuencia persisten áreas de osteoide sin calcificar, reflejando probablemente un sustrato fosfocálcico inadecuado, por la gran demanda mineral en las áreas de alto recambio, llevando a un efecto neto de perdida de la integridad estructural ósea. Además en este proceso la médula normal es infiltrada en exceso por tejido estromal de tejido conectivo y vasos sanguíneos, por eso su gran hipervascularidad. Los osteoblastos reclutados son aparentemente intrínsecamente normales.

 

Se considera entonces que la EOP es una enfermedad del osteoclasto que lleva a cabo una gran actividad resortiva, la cual genera una respuesta exagerada y desorganizada osteoblástica; lo cual sustenta que la base del tratamiento sea con agentes antirresortivos tipo bifosfonatos, los cuales su mecanismo de acción es sobre el osteoclasto, llevando la remodelación ósea a valores normales, provocando la remisión clínica en muchos pacientes.

 

Como resultado de las alteraciones en la EOP se sintetiza un hueso aumentado en tamaño, poco compacto, más  vascularizado, y por lo tanto más susceptible a sufrir deformidades y fracturas, proceso que se lleva en 3 etapas: una primera osteolítica, la segunda mixta y una tercera osteoblástica.

Puede concurrir la EOP con  la osteoartritis y con el hiperparatiroidismo, siendo un reto diagnóstico.

 

CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD OSEA DE PAGET:

De acuerdo al grado de afectación se clasifica en:

  • Enfermedad monostótica: en el 20% de los casos (10).
  • Enfermedad poliostótica: en el 80% de los casos (10).

 

Los huesos más comúnmente afectados  (10),  son los que poseen más médula ósea (2):

  • Vertebras (lumbar principalmente) en el 78% casos.
  • Pelvis en el 70% casos.
  • Fémur en el 65% casos.
  • Tibia en el 44% casos.
  • Cráneo en el 39% casos.
  • Escápula en el 26% casos.
  • Húmero en el 17% casos.
  • Clavícula en el 9% casos.
  • Costillas en el 9% casos.
  • Metacarpo en el 9% casos.
  • Rótula en el 4% casos.
  • Mandíbula en el 4% casos.
  • Antebrazo en el 4% casos.

 

DIAGNÓSTICO DE LA EOP:

1).- Historia clínica.

1.1).- Anamnesis:

  • Asintomática, en la mayoría de las veces, hasta el 90% de los casos (2), siendo por lo general el diagnóstico incidental.
  • Ostealgia (algunas veces), en sitio de lesión por la distención del periostio debido al crecimiento y deformidad, el cual persiste en reposo e incluso en la noche (2).
  • Artralgias, cuando se compromete la articulación (OA secundaria por degradación articular).
  • Alteraciones cognitivas y cefalea secundarias a hidrocefalia cuando hay afectación con deformidad craneal.
  • Alteraciones del oído por afectación coclear como hipoacusia y vértigo, cuando afecta hueso temporal.
  • Dolor neuropático y síntomas neurológicos secundarios a efecto compresivo cuando afecta vertebras.

1.2).- Examen físico:

  • Deformidad en las zonas de huesos afectados: cráneo, mandíbula (malaoclusión y prognatismo), huesos largos con deformaciones de arqueamiento.
  • Fracturas en sitio de la lesión (más femorales que tibiales) con hematomas en las fracturas mayores de lo normal por el aumento de la vasculatura.
  • Masa tumoral en sitio de lesión.

2).- Laboratorios clínicos e histopatológicos.

  • Ca y P: normales, cuando existe hipercalcemia es por otra causa (p.e. hiperparatiroidismo).
  • FALC e isoforma ósea de la FALC: elevadas.
  • Propéptido N-terminal de procolágeno tipo I urinarios: elevado.
  • Telopéptido carboxiterminal y aminoterminal del colágeno I urinarios: elevados.
  • Hidroxiprolina urinaria: elevada.
  • La biopsia no es un estudio que se requiera de rutina a no ser que se requiera realizar diagnóstico diferencial con tumor maligno primario o secundario.

3).- Imágenes.

El diagnóstico de la enfermedad ósea de Paget (osteítis deformante) es radiológico.

3.1).- Rx:

En etapas iniciales de la enfermedad predominan las lesiones líticas circunscritas, en una segunda etapa aparecen lesiones mixtas y en etapa avanzada aparecen las lesiones blásticas. La sensibilidad de la Rx simple es del 74%. (11) Pag 176.

Las lesiones líticas:

  • Cuando se presentan en la diáfisis tienen forma de “V” invertida o de “llama” o de “cuña”.
  • Cuando se presentan en cráneo, se le denomina “osteoporosis circunscrita”.
  • En vertebras simulan lesiones metastásicas.

Las lesiones mixtas:

  • En cráneo son características y se llaman en “bolsa de algodón”.

Las lesiones blásticas:

  • Engruesan la cortical con trabéculas acentuadas.
  • En la cabeza engruesan el diploe, las orbitas, la base del cráneo y la mandíbula.
  • En pelvis afecta el acetábulo y la cabeza de fémur (pelvis triangular) que hace difícil el dx diferencial con lesiones metastásicas blásticas.
  • En vertebras con signo de “marco de cuadro” por engrosamiento de los bordes, aumentando el diámetro trasverso pero manteniendo o reduciendo su altura. 

Deformidades:

  • En fémur proximal (“fémur en cayado de pastor”) y de tibia (“tibia en sable”).
  • Pseudofracturas (fisuras) en lado convexo de huesos largo deformado afectado por inclinación (esto hace diagnóstico diferencial con osteomalacia que la fractura es el lado cóncavo).

 

 

 

 

3.2).- TC y RM:

Indicaciones: (12)

No tienen indicación para diagnóstico.

La utilidad del TC y la RM es para:

.- Identificar complicaciones como:

  • Fracturas,
  • Compromiso del canal vertebral,
  • Platibasia (deformidad en base de cráneo del hueso occipital con luxación de vertebras superiores),
  • Afectación de osículos auditivos,
  • Degeneración sarcomatosa.

.- Para realizar diagnósticos diferenciales.

 

3.3).- Gammagrafía ósea:

VER CAPITULO DE MEDICINA NUCLEAR / ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS/OSTEOMUSCULAR / GMG OSEA.

 

3.4).- 18F-FDG PETE/CT

VER CAPITULO MEDICINA NUCLEAR/ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS/PET

 

COMPLICACIONES:

  • Deformidades severas: arqueamiento de huesos largos, platibasia, compresión medular, masas en huesos planos (10).
  • Fracturas patológicas, principalmente en convexidad de huesos largos deformados (10).
  • Artritis inflamatorias: como Osteoartritis secundaria(10), cuando la lesión afecta el componente articular del hueso y predisposición a desarrollar otras A. inflamatorias como A. gotosa, A. psoriásica e incluso Espondilitis Anquilosante (2)
  • Compresión medular (10).
  • Degeneración sarcomatosa hasta en el 1% de los casos (10) : más común en enfermedad poliostótica y puede ser un osteosarcoma, condrosarcomas, fibrosarcomas. Los osteosarcomas son los más comunes. Debe sospecharse cuando una lesión se torna muy dolorosa o cambia el patrón del dolor.
  • Malignidades hematológicas en huesos con lesions por EOP. (10).
  • Tumores óseos de malignidad intermedia: Tumor de células gigantes (osteoclastoma). (10).
  • Insuficiencia cardíaca en la enfermedad poliostótica, IC de alto gasto resultante de disminución de la resistencia vascular periférica  por la hipervascularización de las lesiones ósea múltiples.(2)
  • Manifestaciones neurológicas del SNC y periférico por efecto masa por las deformidades, con radiculopatías, neuropatías de pares craneales, etc.
  • Manifestaciones cognitivas, secundarias a hidrocefalia obstructivas por deformidades, como cefalea, demencia, etc.
  • Osteopenia en caso de inmovilidad, pero la osteoporosis no es una complicación ya que los huesos que no poseen lesión pagética son normales. (2)

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

  • Osteomalacia: Un signo diferencial radiológico es que las pseudofracturas (fisuras) de huesos largos ocurren en el borde convexo mientras que en la osteomalacia ocurren en el borde cóncavo.
  • Osteomielitis crónica, cuando hay enfermedad monostótica limitada, donde se presenta captación del trazador en las tres fases de la GO, incluso la Gammagrafía con leucocitos marcados también presenta captación en médula hematopoyética de la lesión pagética (2). Para realizar el diagnóstico diferencial se puede realizar G de médulas ósea con 99mTc-Nanocoloides (Criterios Palestro 2006).
  • Enfermedad metastásica, en ocasiones es difícil, incluso pueden coexistir las dos patología y en estos casos debe solicitarse otras imágenes (RX o TC o incluso la biopsia), para caracterizar mejor las imágenes dudosas, principalmente cuando la lesión pagética es atípica. (10) (13) pag 131.
  • Tumor primario de hueso (osteosarcoma y de células gigantes). El osteosarcoma se acompaña de inflamación de los tejidos blando perilesional. El diagnóstico se realiza con RM y biopsia.
  • Displasia fibrosa, principalmente en jóvenes, siendo el patrón gammagráfico muy similar.
  • Hiperparatiroidismo,
  • Hiperfosfatasia hereditaria,
  • Osteítis por radiación.

 

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD OSEA DE PAGET

Objetivos del tratamiento:

  • Mejoría de síntomas.
  • Remisión bioquímica (indica metabolismo óseo normal).
  • Evita las complicaciones (deformidades, artrosis, compresiones medulares y degeneración sarcomatosa principalmente).

 

Indicaciones del tratamiento:

De acuerdo a los objetivos son:

  • Paciente sintomático (cualquier síntoma).
  • Paciente con enfermedad bioquímicamente activa (FALC elevada) o gammagráficamente activa así esté asintomático.
  • Paciente con complicaciones (deformidades, fracturas, falla cardiaca de ato flujo, hipercalcemia por inmovilización, etc.)
  • Pacientes con lesiones en zonas de riesgo (vertebras, cráneo, cara y zonas periarticulares.)
  • Cirugía planeada sobre hueso con lesión pagética, con el fin de disminuir la vascularización.

 

Medidas farmacológicas:

  • Fármacos antirresortivos (bifosfonatos nitrogenados) orales (alendronato, risedronato) o EV (zoledronato, pamidronato, ibandronato).
  • Calcitonina: fue el primer antirresortivo usado hace más de 30 años, pero actualmente solo se usa en resistencia o intolerancia a los bifosfonatos nitrogenados.
  • Otras medidas en caso de alteraciones metabólicas (hipercalcemia, etc.).

Tratamiento quirúrgico ortopédico:

  • En caso de complicaciones.

Por importancia histórica mencionas al nitrato de galio y la plicamicina, que fue usado en antaño.

 

RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LA EOP.

El seguimiento del tratamiento se realiza bioquímicamente con la medición de FALC e hidroxiprolina en orina. El seguimiento gammagráfico se correlaciona con los hallazgos bioquímicos pero ocurren más lentamente y puede retardase varios meses, lo cual se realiza entre los 3 y 6 meses luego de iniciado el tratamiento. (13)

 

Criterios de remisión completa: Normalización de la FALC con el tratamiento.

Criterios de actividad: Aumento de FALC superior al 25% por encima del valor normal.

Criterios de respuesta parcial al tratamiento:

• Respuesta adecuada: Reducción ≥ 75% de la FALC.

• Respuesta moderada: Reducción entre el 50% y el 75% de la FALC.

• Respuesta inadecuada: Reducción ≤ 50% de la FALC.

Criterio enfermedad estable: Valores de FALC iguales o incremento < 25% del valor normal.

 

VALORACIÓN GAMMAGRÁFICA DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

 

BIBLIOGRAFIA DE ENFERMEDAD OSEA DE PAGET.

1.            Paget J. On a Form of Chronic Inflammation of Bones (Osteitis Deformans). Medico-Chir Trans. 1877;60:37-64.9.

2.            Abdelhamid E. Orthopedic Nuclear Medicine. Second Edition. Vol. 1. Safat, Kuwait: Springer Nature; 2004. 440 p.

3.            Ortner D. Identification of Pathological Conditions in Human Skeletal Remains. 2nd Edition. Vol. 1. Academic Press; 2002. 645 p.

4.            Altman RD, Bloch DA, Hochberg MC, Murphy WA. Prevalence of pelvic Paget’s disease of bone in the United States. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. marzo de 2000;15(3):461-5.

5.            Yalin GY, Dogansen SC, Canbaz B, Gul N, Bilgic B, Uzum AK. INCIDENTAL PAGET’S DISEASE DISGUISED AS BONE METASTASIS IN A PATIENT WITH ENDOMETRIUM CARCINOMA. Acta Endocrinol Buchar. 2017;13(1):111-4.

6.            Siris ES, Ottman R, Flaster E, Kelsey JL. Familial aggregation of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. mayo de 1991;6(5):495-500.

7.            Cundy T, Reid IR. Paget’s disease of bone. Clin Biochem. enero de 2012;45(1-2):43-8.

8.            Teramachi J, Nagata Y, Mohammad K, Inagaki Y, Ohata Y, Guise T, et al. Measles virus nucleocapsid protein increases osteoblast differentiation in Paget’s disease. J Clin Invest. 1 de marzo de 2016;126(3):1012-22.

9.            1,25-Dihydroxyvitamin D3 hypersensitivity of osteoclast precursors from patients with Paget’s disease. - PubMed - NCBI [Internet]. [citado 18 de enero de 2020]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=10703924

10.          Fogelman I, Clarke S, Cook G, Gnanasegaran G. An Atlas of Clinical Nuclear Medicine. Third Edition. Vol. 2. London: CRC Pres; 2014. 1585 p.

11.          B. David Collier, Fogelma I, Rosenthall L. Skeletal nuclear medicine. Vol. 1. EUA: Mosby; 1996. 475 p.

12.          Ziessman HA, O’Malley J, Thrall J. Los requisitos en Medina Nuclear. 3ra edición. Vol. 1. Madrid: Elsevier; 2007. 580 p.

13.          A. Soriano, Comin M-. Medicina nuclear en la práctica clínica. Vol. 1. Madrid: Aulamedica; 2009. 736 p.

BIBLIOGRAFIA DE ENFERMEDAD OSEA DE PAGET.