FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO (FOD)

DEFINICIÓN:

La clásica definición de Petersdorf y Beeson (1961) es:

• Fiebre (temperatura mayor de 38,3°C), tomada en varias ocasiones,
• Duración mayor a 3 semanas,
• Que no se haya hecho diagnóstico luego de 1 semana de hospitalizado.

 

En 1991 Durak y Street ampliaron la definición a:

• Fiebre (temperatura mayor de 38,3°C), tomada en varias ocasiones,
• Durante más de 4 semanas en paciente no hospitalizado o 3 días en paciente hospitalizado con cultivos negativos luego de 2 días de incubación.

(Durack DT, Street AC. Fever of unknown origin: Re-examined and redefined. In: Current Clinical Topics in Infectious Diseases, Remington JS, Swartz MN (Eds), Blackwell Science, Boston 1991. p.35.)

 

La definición actual es:

• Fiebre (temperatura mayor de 38,3°C), tomada en varias ocasiones,
• Duración mayor a 3 semanas, y que haya asistido a mínimo 3 consultas ambulatorias por la misma causa o que lleve hospitalizado mínimo 3 días con estudios y sin diagnóstico etiológico.

 

CAUSAS:

Las causas de la FOD son:

• Proceso inflamatorio no infeccioso o enfermedades del tejido conectivo o inmunológico (22%)
• Proceso infeccioso generalizados y localizados (16%)
• Procesos neoplásico (7%).
• Misceláneos (4%)
• No diagnosticados (51%).

El listado de estas posibles causas es de aproximadamente 200 etiologías entre las que tenemos:

(Bleeker C, Vos F de Kleijn,  Mudde E, Dofferhoff A, Richter T, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin. The Yield of a Structured Diagnostic Protocol. Medicine 2007; 86:26-38.)

  

1).- Enfermedades del tejido conectivo:

• Angeítis necrotizante
• Artritis reumatoide
• Enfermedad de Still
• Enfermedad de Behcet
• Eritema multiforme
• Eritema nodoso
• Arteritis de la temporal
• Polimialgia reumática
• Vasculitis/ neumonitis con hipersensibilidad
• Enfermedad mixta del tejido conectivo
• Poliarteritis nodosa
• Fiebre reumática
• Síndrome de Schnitzler
• Enfermedad de Takayasu
• Enfermedad de Weber-Christian
• Policondritis recidivante

2).- Infecciones generalizadas:

• TBC
• Difteria
• Endocarditis bacteriana.
• Brucelosis.
• Malaria.
• VHB
• CMV.
• VIH

3).- Infecciones localizadas:

• Abscesos intraabdominales o pélvicos
• Abscesos perirenales.
• Pielonefritis.
• Colecistitis.

4).- Neoplasias.

• Enfermedad de Hodgkin
• Linfoma no Hodgkin
• Histiocitosis maligna
• Leucemia
• Granulomatosis linfomatoide
• Hepatoma
• Carcinoma renal
• Carcinoma pancreático
• Cáncer broncogénico
• Cáncer de colon
• Cáncer de vesícula biliar
• Sarcoma

5).- Misceláneos, tumores benignos:

• Mixoma atrial
• Enfermedad de Castleman
• Angiomiolipma renal

6).- Misceláneos, enfermedades granulomatosas:

• Enfermedad de Crohn
• Hepatitis granulomatosa
• Granuloma de la línea media
• Granulomatosis de Wegener
• Sarcoidosis

7).- Misceláneos, alteraciones de la termorregulación central:

• Central
• Tumor cerebral
• Evento vascular cerebral
• Encefalitis
• Disfunción hipotalámica

8).- Misceláneos, alteraciones de la termorregulación periférica:

• Hipertiroidismo
• Feocromocitoma

9).- Misceláneos, alteraciones metabólicas:

• Insuficiencia suprarrenal
• Neutropenia cíclica
• Urticaria, amiloidosis
• Enfermedad de Fabry
• Hipergammaglobulinemia D
• Síndrome de Muckle-Wells
• Hipertrigliceridemia tipo V

10).- Misceláneos, otros:

• Tromboembolia pulmonar
• Fiebre del Mediterráneo
• Fiebre facticia
• Disección aórtica
• Medicamentos
• Hematomas
• Gota
• Hemoglobinopatías
• Cirrosis
• Síndrome post infarto de miocardio
• Embolia pulmonar recurrente
• Tiroiditis subaguda
• Necrosis de tejidos

 

CLASIFICACIÓN DE LA FOD:

• FOD clásica en pacientes inmunocompetentes.
• FOD nosocomial.
• FOD en paciente neutropénico.
• FOD asociada a VIH.

(Petersdorf RG. Fever of unknown origin. An old friend revisited. Arch Intern Med 1992; 152:21.) 

 (Konecny P, Davidson RN. Pyrexia of unknown origin in the 1990s: time to redefine. Br J Hosp Med 1996; 56:21.)

 

 

FOD CLASICA EN PACIENTES INMUNOCOMPETENTES:

No tengo claridad sobre esta definición.

El 50% de los casos se quedan sin diagnóstico, pero tienen buen pronóstico.

 

FOD NOSOCOMIAL.

Los criterios son:

• Fiebre luego de estar el paciente 1 día hospitalizado.
• Sin foco infecciosos previo a la hospitalización,
• Que lleve mínimo 3 días de estudio en hospitalización y
• Los cultivos lleven mínimo 2 días sin crecimiento bacteriano.

 

FOD EN PACIENTE NEUTROPÉNICO.

Los criterios son:

• No tengo claridad de tiempo de la fiebre,
• Recuento de Neutrófilos Menor (RNM) a 500, o se espera que disminuya a este valor en 1 a 2 días.
•  Que lleve mínimo 3 días de estudio en hospitalización y
• Los cultivos lleven mínimo 2 días sin crecimiento bacteriano.

 

La principal causa en estos pacientes son las infecciones bacterianas, siendo las fúngicas en casos de larga evolución. Por lo general revierten cuando el paciente deja de ser neutropénico y si no lo hace o reaparece luego de la corrección de la neutropenia debe considerarse candidiasis hepatoesplénica.

 

FOD ASOCIADA A PACIENTE CON VIH.

Los criterios son:

• Paciente con VIH.
• Fiebre por 4 semanas en forma ambulatoria.

• U hospitalizado por 3 días y con cultivos que lleven mínimo 2 días sin crecimiento bacteriano.

 

En estos pacientes la causa de la FOD refleja el grado de inmunosupresión, así:

• Infecciones el 79% de los casos (la 1/2 de los casos por  micobacterias, de los cuales 2/3 por atípicas principalmente por M. avium)
• Neoplasias en el 8% de los casos (linfomas principalmente No Hodgkin).
• Otros en el 4% de los casos.
• No diagnostico en el 9% de los casos.

(Miller RF, Hingorami AD, Foley NM. Pyrexia of undetermined origin in patients with human immunodeficiency virus infection and AIDS. Int J STD AIDS 1996; 7:170.)

 

Las principales causas de FOD asociada a paciente con VIH son:

(Gerardo Palafox Castelán, Juan Pablo Martín del Campo Hurtado,  Fiebre de origen desconocido. El reto de la Medicina Interna. Med Int Mex 2011;27(6):573-585)

• Infecciones por micobacterias (la causa más frecuente)
• Infecciones bacterianas (Abscesos y colecciones ocultas, endocarditis, sífilis, sepsis dental, infecciones sistémicas por bacterias entéricas).
• Leishmaniasis visceral
• Neumonía por Pneumocystis jirovecii
• Infecciones fúngicas diseminadas (Criptococosis, histoplasmosis, penicilinosis)
• Infecciones virales diseminadas (Citomegalovirus, herpes simple, herpes varicela zoster, parvovirus).
• Linfoma Hodgkin, linfoma no Hodgkin y otras malignidades (Sarcoma de Kaposi).
• Enfermedades del tejido conectivo (Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de Still, poliarteritis nodosa, arteritis de células gigantes).
• Patología endócrina (Alteraciones tiroideas)
• Neoplasias (Tumores sólidos (renal, colon), leucemias, histiocitosis maligna).
• Infecciones parasitarias (Malaria, absceso hepático amibiano, cryptosporidiasis, babesiosis).
• Otras (Enfermedad de Castleman, sarcoidosis, fiebre facticia).

 

DIAGNOSTICO:

1).- Historia clínica:

1.1).- Anamnesis

• Definición de Petersdorf y Beeson modificada por Durak y Street.

(Gerardo Palafox Castelán, Juan Pablo Martín del Campo Hurtado,  Fiebre de origen desconocido. El reto de la Medicina Interna. Med Int Mex 2011;27(6):573-585)

.- Historia de contacto con animales pensar en:

• Psitacosis
• Leptospirosis
• Brucelosis
• Toxoplasmosis
• Bartonelosis
• Coxiella
• Mordedura de rata
• Enfermedad de Lyme
• Enfermedad por Bartonella

.- Paciente con mialgias pensar en:

• Triquinosis
• Endocarditis con cultivo negativo
• Poliarteritis nodosa
• Artritis reumatoide
• Fiebre del Mediterráneo
• Polimiositis

.- Paciente con cefalea pensar en:

• Enfermedad por Bartonella
• Mordedura de rata
• Meningoencefalitis crónica
• Malaria
• Brucelosis
• Tumores en SNC

.- Paciente con deterioro del sensorio pensar en :

• Meningitis por sarcoidosis/ tuberculosis/ criptococosis-
• Carcinomatosis
• Osteomielitis vertebral
• Malignidad del SNC
• Brucelosis
• Fiebre tifoidea
• Infección por VIH

.- Paciente con fatiga pensar en:

• Carcinoma
• Linfoma
• Infección por citomegalovirus
• Fiebre tifoidea
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoide
• Toxoplasmosis

.- Paciente con abdominalgia pensar en:

• Poliarteritis nodosa
• Fiebre del Mediterráneo
• Enfermedad por Bartonella.

.- Paciente con vision borrosa o dolor ocular pensar en:

• Arteritis de la temporal
• Endocarditis con cultivo negativo
• Absceso cerebral
• Arteritis de Takayasu

.- Paciente con cervicalgia pensar en:

• Tiroiditis subaguda
• Enfermedad de Still
• Arteritis de la temporal
• Mastoiditis
• Flebitis yugular séptica

.- Paciente con dorsalgia - lumbalgia pensar en:

• Brucelosis
• Endocarditis con cultivo negativo

.- Paciente con tos productiva pensar en:

• Tuberculosis
• Coxiella
• Psitacosis
• Fiebre tifoidea
• Neoplasia broncopulmonar.
• Fiebre reumática

.- Paciente con antecedente reciente de ACV pensar en:

• Endocarditis con cultivo negativo
• Arteritis de Takayasu
• Poliarteritis nodosa

.- Paciente con antecedente de polimedicación pensar en:

• Intoxicación medicamentosa: antimicrobianos beta lactámicos, quinidina, antineoplásicos, fenitoina, etcétera.

               

1.2).- Revisión por sistemas:

La fiebre se puede acompañar de las siguientes alteraciones por sistemas:

• Manifestaciones neurológicas: cefalea, convulsiones, delirio, desorientación (en fiebre > 40°C) y coma (en fiebre > 43,3°C).
• Manifestaciones autonómicas: diaforesis, calofríos, enrojecimiento facial,
• Manifestaciones psicosomáticas: astenia, insomnio, sueño intranquilo
• Manifestaciones cardiovasculares: taquicardia, hipotensión, precipitar ICC,
• Manifestaciones respiratorias: polipnea, hipoxemia en pacientes con EPOC,
• Manifestaciones gastrointestinales: anorexia, sed, retraso en vaciamiento gástrico,
• Manifestaciones genitourinarias: disuria.
• Manifestaciones osteomusculares: adinamia, mialgia, artralgia.

 

2).- Laboratorio clínico:

Se deben solicitar con este  algoritmo de abordaje diagnóstico de acuerdo a la probabilidad pretest:

.- Laboratorios básicos del abordaje inicial:

• Hemograma
• Extendido de sangre periférica y gota gruesa (sospecha malaria).
• Hemocultivos #3 ((3 series o set tomados de diferentes sitios, separadas cada una por varias horas).
• Urocultivo (solo si hay clínica, porque bacteriurias asintomáticas dan cultivos positivos y confunden).
• Hepáticas: ALT, AST, Bilirrubinas.
• Renales: Creatinina, BUN, uroanálisis.
• Reumatológicas: ANAS, Factor Reumatoide (FR).
• PCR, tiene importancia por el VPN (aparece a las 4 a 6 horas del daño tisular y alcanza pico a las 36 horas)
• VSG , tiene importancia por el VPN
• Infeccioso: HIV (carga viral cuando sea positiva).
• Hormonal: TSH
• FALC.
• DHL.
• Punción lumbar, si hay signos o síntomas neurológicos.

.- En sospecha de enfermedad reumatológica (artralgias, mialgias, artritis, etc) solicitar:

• AntiDNA,
• AntiSM.
• C3 y C4.
• ANCAS.
• Ferritina.
• Creatín fosfoquinasa (CK)
• Coombs directo.

.- Sospecha de polimialgia reumática (dolor y rigidez simétrica en hombros, cintura escapular, torso y cuello en < de 50 años)

• Prueba terapéutica con PDN 10 mg/día.

.- En sospecha de hepatopatía solicitar:

• IgM HAV.
• AgHBs.
• IgM AntiHBc.
• AntiHCV.
• IgM para Leptospira.
• IgM para CMV.
• IgM para toxoplasma.
• Anticuepos heterófilos (EBV)
• Biopsia hepática (hace diagnóstico en un 14 a 17% de los casos)

.- Sospecha de Sd. mononucleósido (adenopatías, odinofagia, rash, esplenomegalia)

• Anticuepos heterófilos (EBV).
• CMV.
• Toxoplasma.

.- Solo adenopatías (linfoma, TBC, histoplasma, Sarcoidosis): Biopsia de ganglios supra o infraclaviculares, cervicales posteriores o epitrocleares, evitando en lo posible los cervicales anteriores, inguinales o axilares y solicitando histopatología y microbiología:

• Histopatología de biopsia ganglionar: Histopatología, histoquímica (ZN, Gomory, PAS), inmunohistoquímica.
• Microbiología: cultivos hongos, micobacterias, aerobios, Gram, ZN, PCR M. tuberculosis).

.-Sospecha endocarditis infecciosa con cultivos negativos (soplo, fenómenos vasculares, fenómenos inmunológicos)

• Serología para Brucella, Bartonella, Coxiella.

.- Lesiones en piel:

• Biopsia con histopatología y cultivos.

.- Pancitopenias y formas inmaduras en sangre periférica:

• AMO y BMO.
• Mielocultivos para hongos, micobacterias, aerobios.
• Leucemia.
• Mieloptisis (infiltración de la MO por células no hematopoyéticas)

.- Sospecha de fiebre de origen tumoral:

• Procalcitonina.
• Test de naproxeno (es positivo para etiología de origen tumoral).

.- Sospecha de TBC Miliar:

• BK y cultivo de esputo.
• Lavado broncoalveolar.
• Biopsia transbronquial.
• ADA.
• AMO – BMO – Mielocultivo para tuberculosis.
• Biopsia hepática.
• PCR para tuberculosis (GenXpert)

.- Sospecha de arteritis de la arteria temporal (cefalea, alteración visual, claudicación mandibular, anemia, VSG elevada,  < 50 años):

• Biopsia de la arteria temporal.

 

3).- Imágenes complementaria diagnósticas:

3.1).- Imágenes estructurales básicas del abordaje inicial son:

• Rx de tórax.
• US Abdominal total.
• Ecocardiograma transesofágico, SOLO cuando hay sospecha de endocarditis.

 

Se pueden solicitar las siguientes SOLO si hay sospecha clara en un órgano o sistema definido:

• Rx de senos paranasales.
• Rx de abdomen.
• US de vías biliares.
• US de vías urinarias altas.
• US pélvico (vejiga, próstata, útero y anexos).
• US Doppler de MsSs y MsIs.

 

3.2).- Imágenes estructurales de segunda línea, cuando las básicas no son concluyentes:

Se indican cuando no se hay diagnóstico con los laboratorios del abordaje inicial + laboratorios por sospecha diagnóstica + imágenes estructurales iniciales.

• TC de tórax y abdomen (S y E del 71%), con lo cual se puede realizar diagnósticos de abscesos, tumores, adenopatías, enfermedad de Crohn, hepatomegalias, esplenomegalias, etc.

En el caso de la Rx  de tórax, la TC de tórax y de abdomen el porcentaje de falsos positivos (del 11, 17  y 28% respectivamente) es casi igual al de verdaderos positivos (8, 20  y 20% respectivamente)

(Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007; 86:26.)

 

3.3).- Imágenes funcionales de medicina nuclear.

SPECT Leucocitos marcados con ¹¹¹In-OXIMA ó  ¹¹¹In-TROPOLONA o con  ^99mTc-HMPAO:

La oxima, la tropolona o el HMPAO son quelantes, los cuales son moléculas que reaccionan con metales pesados y actúan como fármaco  trasporte a través de la membrana celular de los leucocitos y una vez en el citoplasma no dejan que reaccionen con otras posibles moléculas o sea con acción de secuestro (quelante).

Su principal indicación se da cuando se sospecha patología infecciosa abdominal tales como:

• Infecciones abdominales: sepsis abdominal, peritonitis en pacientes con diálisis peritoneal ambulatoria.
• Enfermedad intestinal inflamatoria.
• Enfermedad pélvica inflamatoria.
• Apendicitis.
• Infecciones postquirúrgicas.

Poseen una S: 85 al 100% y E: 75% (Kjaer A, Lebech A. Journal of Nuclear Medicine 2002;43:140-144.):

 

SPECT de Rastreo gammagráfico con galio-67 (⁶⁷Ga)

El Galio-67 se une a la transferrina plasmática (porque es un análogo del hierro) y luego por el aumento de la permeabilidad en los procesos infecciosos pasa al espacio intersticial donde forma complejos con la lactoferrina para luego ser captado en la adquisición de la imagen (entre las 12 a 48 horas luego de la administración), la cual está indicado cuando se sospecha que la causa de la FOD es infecciosa:

• Infecciones abdominales.
• Sarcoidosis y
• Neumonía por P. jirovecii.

Tiene una S: 54 a 67% y E: 70 a 78%.

 

PET con 18FDG:

En la FOD se incrementa la captación del FGD en focos infecciosos, en procesos inflamatorios no infecciosos (autoinmunes por ejemplo), neoplasias y granulomas; sin embargo tiene de inconveniente el 18-FDG en el diagnóstico de FOD que su eliminación es renal y entonces limita la identificación de focos en esta vía.

El rendimiento diagnóstico es:

• S: 85 – 100 %
• E: 23 – 90% (esta especificidad se debe a que no existe Gold Standar para el diagnóstico, porque precisamente no se sabe la causa)
• VPP: 63 – 100%
• VPN: 50 – 100%

El valor del SUV en lesiones benignas es < que en las malignas (5.6 Vrs. 15.3)

Sioka C. et al. The diagnostic role of 18FDG-PET/CT patient with FUO. Eur J. Clin. Invest 2015; 45 (6) 601-608.

En pacientes que luego de aplicar los laboratorios clínicos de abordaje inicial y los de acuerdo a sospecha, y con PET 18FDG negativo (que puede ser hasta el 50% de los casos) tienen un pronóstico benigno que resuelve espontáneamente en la mayoría de los casos.

 

Rendimiento: Verdaderos positivos del 33% y falsos positivos del 14%.

(Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007; 86:26.)

 

Comparando el aporte que realizan las diferentes imágenes en el diagnostico etiológico de la FOD tenemos:

• PET 18FDG: aporta al diagnóstico en el 33% de los casos.
• TC de tórax: aporta al diagnóstico en el 20% de los casos.
• TC de abdomen: aporta al diagnóstico en el 20% de los casos.
• US abdominal: aporta al diagnóstico en el 10% de los casos.
• Rx tórax: aporta al diagnóstico en el 8% de los casos.

Bleeker-Rovers CP et al. A prospective multi-centre study of the value of FDG-PET as part of a structured diagnostic protocol in patients with fever of unknown origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007 May;34(5):694-703. doi: 10.1007/s00259-006-0295-z. Epub 2006 Dec 14.

 

4).- Pruebas o ensayos terapéuticas:

• Prueba terapéutica con antibióticos: tiene de desventaja que puede enmascarar focos como abscesos que requieren drenaje, o que pueden tener efecto sobre otras infecciones diferentes a la terapia objetivo como sucede con la Rifampicina como prueba terapéutica para la TBC la cual puede suprimir el S. aureus en una osteomielitis no sospechada o dificultar el aislamiento de agentes en una endocarditis. La duración de la prueba terapéutica tampoco tiene claridad.
• Prueba terapéutica con corticoides.
• Prueba terapéutica con naproxeno: aunque no es específica, pero un rápido y marcado descenso de la temperatura hace un diagnóstico diferencial a favor de malignidad principalmente por linfomas, siendo menos probable que por infección.

 

5).- Última fase del estudio (en desuso):

• Laparoscopia o laparotomía exploratoria, realizando biopsia de hígado, bazo, ganglios mesentéricos y retroperitoneales, mesenterio, grasa y músculo en manecillas del reloj y apendicetomía. En total desuso actualmente por haber sido reemplazada por las imágenes estructurales – funcionales  y la biopsia.

 

Contraindicaciones de las biopsias:

• Hb menor de 10 mg/dL, trombocitopenia menor de 80.000, TP mayor de 5 segundos del control, actividad de protrombina menor del 60%, coagulopatías.
• En biopsia hepática además se contraindica en derrame pleural derecho o ascitis.