HIV – SIDA*

Etiología.

Son virus llamados retrovirus, los cuales se caracterizan porque solo tienen RNA. La patogenicidad de estos virus se da cuando integran su información genética contenida en su ARN con la información genética de la célula huésped  contenida en el ADN de ésta.

Recordemos que el ADN, contenido en el núcleo celular, para lograr su transmisión genética lleva a cabo el dogma central de la biología molecular, el cual es la Transcripción y luego la Traducción. La transcripción consiste en tomar un molde de ADN y por medio de la enzima ARN Polimerasa crear cadenas ARN. Luego este ARN por traducción lleva la información para la síntesis de proteínas.

Estos virus llevan a cabo el proceso inverso al dogma central de la biología molecular o sea que a partir de su ARN generan ADN. Para lograr este proceso inverso los virus poseen una enzima inversa a la ARN polimerasa, denominada transcriptasa inversa; ésta es la principal característica de estos virus.

Las infecciones por éstos retrovirus es una infección zoonótica (Chimpancés) y a la especie humana la afectan cuatro (4) serotipos de retrovirus.

• HTLV serotipos 1  y 2 (Human T-lynphotropic Virus).
• HIV serotipos 1 y 2 (Human Inmunodefiency virus).

Los virus HTLV, son oncogénicos, o sea que transforman en neoplasias las células que infectan, en especial el serotipo 1. La principal neoplasia que genera es el Linfoma de células T del adulto (encontrado en  Japón) y la enfermedad neurológica denominada parálisis espástica tropical.  Por su parte el serotipo 2 parece relacionarse con alteraciones en piel y hematológicas, pero no se conoce que sea el agente etiológico específico de alguna patología.

Los virus HIV,  no son oncogénicos sino citopáticos o sea que destruyen las células que infectan, debido a que para realizar su replicación genética con el fin de generar sus proteínas, usan la infraestructura de la célula huésped y esto causa su destrucción. La principal célula que atacan son los Linfocitos TCD4. En el mundo la mayor infección es por el serotipo 1, pero en el África es por el serotipo 2 (que es menos agresivo).

Mecanismo fisiopatogénico de la infección por HIV al Linfocito TCD4.

1).- Entrada del virus al Linfocito TCD4. Para lo cual se lleva a cabo la fusión de la membrana celular del Linfocito TCD4 con la envoltura del virus. Esto se logra gracias a receptores que posee la membrana celular del linfocito TCD4.

2).- Transcripción inversa viral. Una vez el virus se encuentra en el citoplasma del TCD4 realiza el procesos inverso del dogma central de la biología molecular o sea la formación de ADN viral a partir de su ARN, para lo cual utiliza su enzima transcriptasa inversa.

3).- Ingreso del ADN viral al núcleo del linfocito TCD4. Una vez formado el ADN viral va a llevar a cabo su integración con el ADN de la célula huésped, pero como éste último se encuentra  en el núcleo celular, debe ingresar a esta estructura celular, para lo cual utiliza otra enzima que posee llamada integrasa.

4).- Transcripción del ADN integrado virus-huésped. Luego que se integran los ADN viral y de la célula huésped, se lleva a cabo la transcripción del ADN del linfocito TCD4 ahora integrado con el ADN viral. Como resultado se obtiene ARN que luego se traduce en proteínas tanto del Linfocito TCD4 como del retrovirus. Las proteínas virales recién traducidas dan origen a otros retrovirus que salen de la célula. En este último proceso actúan proteasas que ayudan a madurar el HIV, en su ensamble de estructuras proteicas y de información genética.

Fuente: http://www.monografias.com/trabajos5/apocalip/apocalip.shtml.

El virus HIV posee genes que se han estudiado para algunas proteínas como por ejemplo los siguientes:

• Gen Gag: Este gen codifica algunas proteínas que son antígenos muy importantes del virus como por ejemplo: Ag p24, p7p9, p17.
• Gen Pol: Este gen codifica para las proteínas enzimas transcriptasa inversa, integrina y proteasa.
• Gen Env. Codifica para proteínas de la superficie viral tal como gp120 y gp41, los cuales son los que van a estar en contacto con la membrana del linfocito TCD4.

Transmisión del virus del HIV

Es igual a la transmisión del virus de la Hepatitis B:

• Transmisión sexual.
• Transmisión parenteral.
• Transmisión vertical.

El riesgo de transmisión sexual es diferente según el tipo de sexo y según la forma de participación del individuo en el coito, así:

La transmisión parenteral se da en casos de usuarios de drogas EV y en casos de accidentes laborarles. El riesgo de transmisión en los accidentes laborares depende de la profundidad y de la carga viral que posea el paciente, pero se puede decir que en promedio que el riesgo es de 1 en 300 casos.

El riesgo de transmisión vertical cuando la madre no ha recibido tratamiento retroviral es del 25 al 30%; mientras que cuando ha recibido tratamiento con 3 anti-retrovirales el riesgo se disminuye al 0.7 al 2%.

Clasificación de la CDC  (Atlanta EU – 1.993).

Esta clasificación se aplica a personas mayores de 13 años, pero tiene la debilidad que no es muy práctica, no siempre tiene la posibilidad de realizar analíticas para confirmar los diagnósticos y además es muy rígida, o sea que es una clasificación muy teórica. Esta clasificación se basa en variables dadas por los síntomas del paciente y se clasifican en grupos A, B y C.

Grupo A.

Son pacientes HIV positivos pero que son asintomático o máximo poseen linfadenopatía generalizada.

Grupo B.

Pacientes con la siguiente sintomatología o patologías asociadas:

• Angiomatosis bacilar. Lesiones en cualquier tejido y que en piel se manifiestan como pápulas, nódulos o tumores angiomatosos, similares al Sarcoma de Kaposi, cuya etiología es la Bartonella. 
• Candidiasis oral frecuente, recurrente o persistente.
• Candidiasis vagina frecuente, recurrente o persistente.
• Displasia de cuello uterino moderado a severo o incluso carcinoma in-situ.
• Síntomas constitucionales (fiebre o diarrea de más de un mes de evolución).
• Herpes Zoster, que comprometa 2 o más dermatomas o que se hayan presentado 2 o más episodios.
• EPI, principalmente acompañado de absceso tubo-ovárico.
• Neuropatía periférica.

Grupo C.

Según esta clasificación cuando un paciente posee alguno de éstos síntomas, signos o enfermedades, se considera que posee SIDA.

1).- Candidiasis de esófago ó bronquios.

2).- Cáncer invasor de cuello uterino.

3).- Infecciones diversas diseminadas por:

• Cryptosporidium.
• Isospora Belli.
• Hystoplasma capsulatum.
• Coccidiodomicosis.
• Neumonía por Pneumocystis Jirovecii.
• Neumonías a repetición.
• TBC de cualquier tipo.

4).- Neoplasias como:

• Sarcoma de Kaposi.
• Linfoma de Burkitt.
• Linfoma del SNC.

5).- Toxoplasmosis cerebral.

Se dice que esta clasificación es rígida por cuanto cuando un paciente es clasificado en Grupo C, a pesar que desaparezca el síntoma o la patología asociada por la cual se clasificó como Grupo C, no se devuelve al grupo B o sea que se seguirá clasificando como paciente con SIDA.

Clasificación de acuerdo al conteo de Linfocitos TCD4 (L-TCD4).

Esta clasificación tiene nueve categorías así:

Conforme a esta clasificación se considera con SIDA todo paciente que posea un conteo de Linfocitos TCD4 de menos de 200 células / ml o que este en la cualquier grupo de la categoría C. Lo anterior sin importar que presente o no síntomas.

Actualmente debido a la calidad de los medicamentos anti-retrovirales un paciente con un conteo muy bajo (200 células / ml) pude llegar a tener valores de ≥ 500 células / ml, luego del tratamiento.

Debido a que el conteo normal de L-TCD4 es de 700 a 1.500 células / ml, en caso de no recibir tratamiento un paciente pude presentar disminuciones entre 50 y 100 células al año; por esta razón un paciente VIH positivo requiere de 5 a 10 años sin tratamiento para que el conteo de L-TCD4 sea < a 200 células / ml.

De acuerdo a esta clasificación y al conteo de Linfocitos TCD4 las patologías más asociadas son:

Pacientes con conteo del Linfocitos TCD4 (L-TCD4) menores a 500 células / ml:

• Candidiasis oral.
• Herpes Zoster.
• TBC.
• Sarcoma de Kaposi.
• Linfoma (excepto del SNC).

Pacientes con conteo del Linfocitos TCD4 (L-TCD4) menores a 200 células / ml:

• Neumonía por Pneumocystis Jirovecii.
• Demencia.

Pacientes con conteo del Linfocitos TCD4 (L-TCD4) menores a 100 células / ml:

• Cryptosporidium.
• Cryptococcus
• Toxoplasmosis cerebral.

Pacientes con conteo del Linfocitos TCD4 (L-TCD4) menores a 50 células / ml:

• Infecciones por citomegalovirus en esófago, colitis, retinopatía y encéfalo.
• Infecciones por mycobacterium Avium Complex.
• Leuco-encefalopatía multifocal progresiva.

El conteo de los L-TCD4 es importante porque permite:

• Permite clasificar a los pacientes con SIDA.
• Conocer las posibles complicaciones e infecciones por oportunistas de acuerdo a la anterior tabla.
• Permite instaurar tratamientos profilácticos de las posibles complicaciones o infecciones por oportunistas de acuerdo a la anterior tabla. Por ejemplo si se posee un conteo de L-TCD4 < a 200 células / ml debemos prevenir la aparición de neumonía por Pneumocystis Jirovecii, lo cual se realiza con Pentamidina o TMT-ZMZ hasta que se logren conteos > 250 células de L-TCD4/ ml sostenidos por un periodo de mínimo de 6 meses; Otro ejemplo es cuando el conteo de L-TC4 está por 100 células / ml debemos prevenir la aparición de la toxoplasmosis cerebral , lo cual lo hacemos con TMT-ZMZ por 6 meses, siempre y cuando los L-TCD4 hayan aumentado en forma sostenida 50 del valor con que se inició el tratamiento.
• Permite saber cuándo debe iniciarse el tratamiento anti-retroviral.

Protocolo diagnóstico para el HIV.

1).- Pruebas inmunológicas (tradicionales): ELISA y WESTER BLOT.  Ambas pruebas buscan anticuerpos específicos contra antígenos del HIV. La diferencia es que la prueba de ELISA solo busca Ac contra la partícula antigénica del HIV llamada p24. Mientras que el WESTERN BLOT busca Ac contra otras partículas antigénicas además del p24 como son la gp41 y gp120, entre otros.

La prueba de ELISA es muy sensible por eso se usa para tamizaje o sea todo individuo con el antígeno p24 sale positivo. Mientras que la prueba de WESTERN BLOT es muy específica, o sea todo paciente que tenga la prueba negativa está sano, por eso se usa como prueba confirmatoria. Por eso usando ambas pruebas logramos una sensibilidad y una especificidad de casi el 100%.

Los pacientes hacen seroconversión para ELISA (crean anticuerpos específicos para el Ag p24) en un 50% de los casos a los 22 días luego de la infección; el 95% de los pacientes son seropositivos para ELISA a las 6 semanas de la infección y presentan una seroconversión del 99% de los casos a los 6 meses. Estos tiempos son una debilidad de la prueba.

Otra debilidad de la prueba de ELISA es que presenta falsos positivos en pacientes vacunados con Virus de la Influenzae y en enfermedades del Colágeno vascular; por eso toda prueba positiva de ELSIA requiere confirmarse mediante la prueba de WESTERN BLOT. Recordemos que la prueba de WESTERN BLOT se considera positiva cuando se detectan Ac contra 2 o más Ag del virus; por tanto una prueba de WESTERN BLOT positiva para un solo Ac es negativa sin importar que el ELISA sea positiva y el paciente se considera libre de infección. (ELISA positivo y WESTERN BLOT positivo para un solo Ac = negativo)

1).- Pruebas de ingeniería genético: Prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR por la sigla en inglés).  La ventaja de esa prueba es que se sea hace positiva a los 12 días después de la infección, luego es usada cuando requerimos rapidez en la prueba.

Otro uso que tiene la PCR es en el diagnóstico del recién nacido, lo anterior debido a que la madre HIV positiva transfiere el Ac Ig G contra la partícula p24 en forma pasiva a través de la placenta en el 100% de los casos. Por lo anterior el ELISA siempre será positivo, pero recordemos que solo del 25 al 30% de los casos el RN está infectado. Recordemos que esta Ig G contra el Ag p24, transferido pasivamente madre-hijo, tiene una “vida” de 18 meses y por tanto durante todo este tiempo la prueba de ELISA saldrá positiva y solo tendrá valor esta prueba después de los 18 meses de edad del neonato, ya que solo a partir de esa edad los Ac Ig G contra el p24 presentes han sido formados por el niño infectado.

3).- Otras pruebas diagnósticas. Prueba para antígeno p24. Esta prueba solo detecta la presencia del antígeno, el cual puede estar presente en muchos individuos sin que posean la infección; por tanto posee muy poca especificidad. Solo tiene utilidad en casos donde se requiere una prueba muy rápida como en el caso de los trasplantes de órganos.

Protocolo de tratamiento.

1).- Tratamiento profiláctico.

Se debe dar de acuerdo a los riesgos de infecciones por oportunistas o de patologías asociados de acuerdo al conteo de linfocitos TCD4.

b).- Tratamiento de terapia anti-retroviral  para paciente HIV positivo.

Se debe instaurar este tratamiento a todo:

• Todo paciente asintomático (clasificación CDC 1993) independientemente del conteo de linfocitos T-CD4.
• Todo paciente con conteo de linfocitos T-CD4 < a 350 células/ml independiente que esté asintomático.

Las últimas evidencias indican que deben recibir terapia anti-retroviral los pacientes con conteo de Linfocitos T-CD4 > a 350 células/ml en los siguientes casos:

• Mujer embarazada.
• Infección concomitante con hepatitis B y C.
• Enfermedades renales asociadas a VIH.
• Carga viral superior a 100.000 copias/ml.

El problema de administrar retrovirales con conteos superiores a 350 células/ml (excepto los casos anteriores) es que los efectos secundarios son más graves que los beneficios.

Los objetivos del tratamiento anti-retroviral es:

• Aumentar el conteo de linfocitos TCD4 lo más posible.
• Disminuir la carga viral a valores indetectables o sea por debajo de 50 copias/ml. Esta reducción de la carga viral debe lograrse entre las semanas 12  a 24 de tratamiento. En caso de no lograrse se considera una terapia no efectiva.

Con el fin de no esperar hasta la semana 12 de terapia con el fin de validar la efectividad del tratamientos, se considera que la terapia anti-retroviral es efectiva cuando al mes de instaurada logra reducir la carga a viral a mitad (50%) del valor que se tenía al inicio del tratamiento. Ejm: carga viral al inicio de la terapia 100.000 copias/ml → terapia efectiva al mes → < de 50.000 copias/ml. En caso de no ser efectiva, de acuerdo a este análisis o si llegada la semana 12 a 24 no se logran valores indetectables de carga viral, debemos realizar test de sensibilidad y cultivo para virus, con el fin de escoger nueva terapia.

Mecanismo de acción de los medicamentos anti-retrovirales.

Los medicamentos usados para la terapia anti-retroviral se agrupan en 5 categorías de acuerdo a nivel de bloqueo que realizan del mecanismo fisiopatológico de la infección del virus, siendo los tres primeros grupos convencionales y los dos últimos modernos, así:

1).- Inhibidores de la transcriptasa inversa viral (ITI) análogos nucleósidos/nucleótidos. Los cuales son análogos de los nucleósidos y nucleótidos, o sea que su mecanismo de acción es compitiendo con los verdaderos nucleósidos y nucleótidos. El único análogo de los nucleótidos es el Tenofovir, todos los demás son análogos de los nucleósidos.

De estos los más usados por eficacia y menores efectos secundarios son la Emtricitabina y el Tenofovir.

2).- Inhibidores de la transcriptasa inversa viral (ITI) NO análogos nucleósidos/nucleótidos.

3).- Inhibidores de la proteasa viral.

4).- Inhibidores de entrada.

5).- Inhibidores de la enzima integrasa viral.

 

 

(1) La combinación de Didanosina y Estabudina tiene como efecto secundario importante en mujeres embarazadas la acidosis láctica. 

(2) El Ritonavir es que más efectos secundarios produce debido que se requieren altas dosis, pero es útil cuando se administra a bajas dosis junto con otro inhibidor de la proteasa porque en estas dosis no produce efectos secundarios y causa una disminución de la eliminación del otro inhibidor administrado, logrando buenos efectos del segundo con dosis normales. Por tanto no se usa el Ritonavir como monoterapia de este grupo pero si es útil administrarlo con otro inhibidor.

Manejo de paciente, excepto en embarazada:

1).- Nunca monoterapia.

2).- Nunca combinar:

• Didanosina + Tenofovir → Disminuye carga viral pero también disminuyen los L-TCD4.
• Didanosina + Estabudina → Acidosis Láctica en embarazadas.
• Zidovudina + Estabudina → Se potencializan efectos adversos y además son antagonistas.

3).- Las combinaciones posibles son:

• Primera línea: Dos (2) ITI análogos de N/N + uno ITI no análogo.
• Segunda línea: Dos (2) ITI análogos de N/N + uno inhibidor de la proteasa.
• Tercera línea: Dos (2) ITI análogos de N/N + dos inhibidores de la proteasa si se incluye el Ritonavir.

Los fármacos recomendados en la opción de primera línea son:

Emtricitabina + Tenofovir + Efavirenz. Estos medicamentos actualmente están disponibles en una sola tableta y es llamada ATRIPLA ®.

Manejo de la paciente embarazada HIV positiva.

Toda mujer en embarazo debe recibir tratamiento, ya que disminuye en gran medida el riesgo de transmisión vertical.

Está contraindicado en el embarazo por teratogenicidad (categoría D) el Efavirenz, también se contraindica la asociación de estavudina + didanosina por el riesgo de generar acidosis láctica.

Si la mujer es VIH positiva en tratamiento actual y queda en embarazo tener en cuenta:

• Todos los medicamentos anti-retrovirales son categoría C excepto el Efavirenz que es categoría D.
• Por lo anterior algunos recomiendan suspender el tratamiento durante el I trimestre y reanudarlo en el II trimestre; pero no hay consenso porque otros recomienda continuarlo. Solo con la contraindicación del Efanvirenz.

Si la infección se da en la mujer estando ya embarazada a nivel de II trimestre se pude administrar el tratamiento con mínimo tres (3) medicamentos.

La cesarea solo está indicada, como factor que disminuye el riesgo de transmisión vertical en los siguientes casos:

• Paciente con carga viral superior a 1.000 copias/ml a pesar de tratamiento anti-retroviral.
• Paciente que ha recibido menos de tres (3) medicamentos en la gestación.
• Paciente sin tratamiento.
• Condiciones obstétricas.

Protocolo en accidente laboral.

1).- Profilaxis en las primeras 48 horas luego del accidente, y dependiendo del factor de riesgo con 2 o 3 medicamentos por un periodo mínimo de 4 semanas. Con un solo medicamento el riesgo disminuye en un 80%. Los accidentes se clasifican de I a V.

2).- Prueba de ELISA. Al momento del accidente o lo antes posible, con el fin de verificarse si se poseía infección al momento del accidente o no. Luego se debe repetir a las 6 semanas, 3 meses y 6 meses.

Carga viral:

Se mide por tres métodos:

1.- Método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

2.- Método de Prueba de DNA ramificado (bDNA sigla de branched DNA)

3.- Método de NASBA

Método de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) la cual es una reacción enzimática catalizada por el enzima

Método de NASBA (Nucleic Acid Sequence Based Amplification) la cual consiste en la amplificación de ácidos nucleicos, sea ARN o ADR, pero está diseñada para la amplificación de ARN. La gran diferencia con la PCR es que es isotérmica o sea que se desarrolla a la misma temperatura (41°C).