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LA INFLAMACION*

DEFINICIÓN:

Es una respuesta fisiológica inespecífica de defensa ante un agente injuriante exógeno o endógeno que causa el daño de un tejido, la cual dependiendo de la duración o tiempo de evolución se clasifica en aguda o crónica.

Es una respuesta fisiológica para eliminar el agente injuriante y/o reparación del tejido dañado, donde interviene el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema de la coagulación, siendo una reacción de defensa inespecífica porque independiente del tipo de injuria los mecanismos básicos de la reacción inflamatoria son los mismos.

Los agentes injuriantes exógenos puedes ser:

.- Agentes biológicos: bacterias, virus, bacterias, hongos y parásitos.

.- Agentes físicos que causan:

  • Quemaduras: calor, el frio, electricidad, radiaciones ionizantes y Luz UV,
  • Traumatismos: cizallamiento, aplastamientos, quirúrgicas, fracturas, etcétera.

.- Agentes químicos o irritantes: álcalis (ácidos y bases), tóxicos, venenos, etcétera.

.- Agentes extraños tales como hilos de suturas, sílice, trasplantes de órganos, etcétera.

Los agentes injuriantes endógenos pueden ser por:

.- Producto del metabolismo: acumulación de cristales de ácido úrico, radicales libres.

.- Alteraciones inmunológicas: reacciones de hipersensibilidad inmediata, la formación de complejos inmunes.

.- Alteraciones neurohumorales.

.- Alteraciones endocrinas.

.- Alteraciones vasculares: Isquemia, lesión y necrosis.

 

Antes de iniciar la descripción de la fisiopatología de la inflamación debemos aclarar que esta es demasiado extensa, debido a la gran interacción de sistemas que participan tal como el sistema inmune que incluye la activación del sistema del complemento, la activación de la inmunidad adquirida mediada por inmunoglobulinas, la activación de todo el entramado de citocinas (quimiotáxicas tales como interleucinas, factores de crecimiento, factores estimuladores etcétera), la síntesis de derivados eicosanoides, los mecanismos bactericidas de los PMN; también incluye la activación del sistema de la coagulación incluyendo la hemostasia primaria, la hemostasia secundaria y los mecanismos anticoagulantes; incluye la participación del sistema nervioso central mediante la percepción de dolor, el  SNED, etcétera; por tanto en esta descripción no se realizará una descripción detallada de todos los procesos desarrollados por cuanto sería muy extenso este documento y probablemente se corre el riesgo de no poseer el tiempo necesario para su lectura, por eso recomiendo que se amplíen los conceptos que se requiera en los capítulos de inmunología y de fisiología principalmente, donde encontrará con seguridad la ampliación del tema. 

INFLAMACION AGUDA

Inflamación con una evolución de máximo de un mes (minutos, horas, días o semanas), la cual se caracteriza por: (VER GRAFICO 291 CUADERNO ROJO).

.- Cambios hemodinámicos:

  • Inicialmente hay vasoconstricción arteriolar transitoria.
  • Luego vasodilatación arteriolar, capilar y venosa, con formación de trasudado.
  • Finalmente vasodilatación venosa.

.- Alteraciones de la permeabilidad vascular, con formación del  exudado.

.- Modificaciones leucocitarias para llevar a cabo la migración celular.

 

De esta definición deducimos que la inflamación aguda implica que el tejido afectado debe tener vascularización para poderse dar los cambios hemodinámicos y la alteración de la permeabilidad vascular, pero en los tejidos avasculares como la córnea (queratitis), el cartílago (condritis) o las válvulas cardiacas, el tejido injuriado igualmente desencadena la reacción con la producción de mensajeros químicos pero la respuesta de los cambios hemodinámicos y de alteración vascular se dan en el tejido vecino vascularizado, como sucede en la queratitis donde las manifestaciones de hiperemia se manifiestan en la conjuntiva ocular o bulbar.

 

La inflamación de un órgano o un tejido se denomina con el nombre del órgano o tejido seguido del sufijo “itis” apendicitis, neuritis, carditis, esofagitis; aunque hay excepciones como neumonía y pleuresía o el eczema.

Cambios hemodinámicos:

Los cambios hemodinámicos, son los primeros cambios en una reacción inflamatoria y son:

a).- Vasoconstricción arteriolar inicial, de escasa duración y transitoria. Se sucede inmediatamente se produce la lesión desencadenada por una respuesta neuronal adrenérgica y por mediadores químicos (serotonina) que provoca una palidez inicial pasajera, la cual en lesiones graves puede ser máximo de 5 minutos.

b).- Fase de Hiperemia por congestión Activa (Vasodilatación progresiva arteriolar, capilar y venosa). Pasados máximo 5 minutos luego de la lesión se produce una vasodilatación progresiva de arteriolas y en menor proporción en los capilares y  las vénulas, la cual es la llamada fase de hiperemia o de congestión activa; fase en cual el flujo y la velocidad sanguínea aumentan incluso hasta el doble. Esta etapa ya está mediada por moléculas tipo histamina, que son liberadas por exocitosis. Esta fase dura de 15 a 30 minutos.

c).- Fase de hiperemia por congestión pasiva: Luego de 15 a 30 minutos de presentada la lesión, el flujo sanguíneo comienza a disminuir su velocidad hasta detenerse lo cual se acompaña de una dilatación de las vénulas y los capilar. Esta fase se debe a los mediadores químicos liberados en el sitio de la lesión.

La consecuencia de estos tres cambios hemodinámicos es la formación del trasudado y la alteración del flujo laminar.

Formación del trasudado: Como consecuencia del aumento del flujo sanguíneo (fase de hiperemia o congestión activa) se aumenta la presión hidrostática principalmente en las venas donde la venodilación no es proporcional a la arteriolar, lo cual lleva a que se presente la transvasación de plasma o sea la formación de un trasudado, el cual se define como un filtrado del plasma.

Aunque no es motivo de estudio en este momento, pero con el fin de contribuir con la integralidad del conocimiento, recordemos que otras patologías no inflamatorias también llevan a la formación de trasudado  por aumento de  la presión hidrostática intravascular como son la insuficiencia cardiaca y la sobrecarga de volumen; así mismo el trasudado también se presenta por disminución de la presión osmótica capilar como en el síndrome nefrótico, en la cirrosis o en otros estados de hipoproteinemias como la desnutrición severa.

Alteración del flujo laminar: Normalmente el flujo sanguíneo es laminar o sea que los elementos formes de la sangre viajan en el centro del torrente sanguíneo y el plasma viaja lateralmente en contacto con el endotelio. Al presentarse la fase de hiperemia por congestión pasiva y al mismo tiempo la salida de plasma (trasudado), los hematíes ocupan la porción central del flujo sanguíneo y los leucocitos quedan marginados en la periferia (ver adelante, etapa de marginamiento de los leucocitos), lo cual altera el flujo laminar.

 

Alteraciones de la permeabilidad:

En la inflamación se aumenta el paso de líquidos del torrente sanguíneo a los tejidos en 5 a 6 veces.

Este aumento de la permeabilidad se da a consecuencia de los siguientes mecanismos:

a).- Aumento del espacio de las uniones intercelulares por contracción de las células endoteliales venulares, gracias a la acción del cito esqueleto por acción de mediadores químicos tales como la histamina, las bradiquininas y los leucotrienos, lo cual facilita el paso del plasma y elementos formes. Este mecanismo se da exclusivamente en las vénulas.

b).- Lesiones del endotelio por causa directa de la lesión,  que causan necrosis endotelial lo cual origina zonas desprovistas de endotelio por donde se trasuda plasma y elementos formes de la sangre. Este mecanismo se presenta en arteriolas, capilares y vénulas en el caso de quemaduras graves o infecciones bacterianas.

c).- Por lesiones del endotelio causada por los leucocitos. Al agruparse y adherirse al endotelio un gran número de leucocitos estos liberan radicales libres y enzimas proteolíticas que causan daño endotelial.

Luego a nivel de la membrana basal se dan cambios que continúan facilitando el paso de estos elementos.

Como consecuencia de la alteración de la permeabilidad está la formación del exudado.

Formación del exudado: Como se dijo cuándo se describieron los cambios hemodinámicos, la vasodilatación causa un aumento de la presión hidrostática que es la responsable de la formación del trasudado, y ahora el aumento de la permeabilidad vascular es la que hace que el trasudado se convierta en exudado al contribuir con la presencia de proteínas y elementos formes.

Diferencia entre trasudado y exudado.

El exudado tiene por función:

  • Es un vehículo que permite el trasporte desde la circulación general hasta el sitio de la inflamación de precursores de mediadores y de otras moléculas como los medicamentos.
  • Para formarse se requiere la extravasación de líquidos del plasma lo cual favorece la “marginación” de los leucocitos en el proceso de la migración leucocitaria. 
  • Es un amortiguador del pH en el tejido dañado gracias al alto contenido de proteínas.
  • La presencia de fibrina favorece la adhesión y movimientos ameboides de los leucocitos en el intersticio.

Modificaciones leucocitarias o migración celular:

La migración de los leucocitos a la zona lesionada es una de los principales eventos que se suceden en la inflamación, migración que tiene las siguientes etapas:

  • Marginamiento, resultado del marginamiento o desplazamiento hacia la periferia de los leucocitos debido a la disminución de la velocidad del flujo y del caudal sanguíneo en las vénulas en el sitio de la inflamación causados por la venodilatación y la extravasación del plasma (ver alteración del flujo laminar atrás)
  • Rodamiento o “Rolling”. Etapa que se da gracias a las selectinas las cuales con su dominio tipo “lectina” logran una adherencia laxa y transitoria que permite el rodamiento sobre el endotelio de los leucocitos, hasta ubicarse exactamente en el sitio de la lesión. Recordemos que la selectina se une por medio de su dominio lectina con un oligosacárido; de tal suerte que la L-selectina (presente en los leucocitos, por eso la L) se une a oligosacáridos del endotelio y de otros leucocitos y la P-selectina y luego la E-selectina se une a oligosacáridos de los leucocitos, presentándose una adhesión laxa y temporal hacia adelante con rompimiento del enlace en la retaguardia a medida que el leucocito “rueda” sobre el endotelio.
  • Adhesión estable. Una vez en el sito de la injuria se realiza un “anclaje” de los leucocitos en el endotelio, lo cual se logra gracias a los integrinas de los leucocitos que son proteínas de tipo citocina. Estas integrinas que son para los eosinófilos las VLA-4 y las FLA-1 y MAC-1 para todos los leucocitos, se unen a receptores que existen en el endotelio, receptores que hacen parte del cluster of differentiation denominadas Molécula de Adhesión Celular del Tipo de las Inmunoglobulinas siendo las ICAM-1/2 para todos los leucocitos y las VCAM para los eosinófilos. Los leucocitos también se “anclan” a la matriz extracelular lo cual logran a través del dominio MIDAS de la cadena alfa de las integrinas, dominio que reconoce la secuencia Arginina-Glicina-Aspartato-Serina de las proteínas de la matriz extracelular realizando un enlace de coordinación entre el ion calcio de la región MIDAS de la integrina y el aspartato de la proteína extracelular. 
  • Diapédisis. Una vez los leucocitos han realizado la “adhesión estable” emiten finos seudópodos que introducen entre las uniones intercelulares endoteliales, y que luego es seguido por el resto del cuerpo del leucocito hasta que se localiza subendotelialmente; luego las células endoteliales vuelven a ponerse en contacto. Luego el leucocito atraviesa la membrana basal para llegar al espacio intersticial. Este es un proceso activo con alto consumo de energía (por eso los neutrófilos poseen gran cantidad de glucógeno en un gránulos) el cual se da por acción del cito esqueleto mediante la interacción de los filamentos de actina y miosina. Recordemos que la diapédesis se da primordialmente en las vénulas y en segundo lugar en los capilares.
  • Migración tisular y conglomeración: La impronta histológica de la inflamación aguda es el acúmulo de leucocitos, siendo en su mayoría neutrófilos y en menor proporción monocitos. En la inflamación crónica los leucocitos predominantes son los monocitos-macrófagos. La vida media de los neutrófilos en la sangre es de 6 a 8 horas y en el intersticio es de 1 a 4 días aproximadamente y los eosinófilos tienen una vida media en la sangre es de 12 a 18 horas y en el intersticio es de 6 a 8 días aproximadamente.
  • Fagocitosis y/o  secreción de citocinas y otras moléculas. La fagocitosis es el proceso de englobar e introducir dentro de la célula que tiene esta propiedad partículas sólidas (partes de otras células, bacterias, partículas extrañas, etcétera), mientras que pinocitosis es el mismo proceso pero con  líquidos. Proceso que consiste en realizar una invaginación de la membrana para crear una vacuola intracitoplasmática. Los neutrófilos fagocitan exclusivamente bacterias e inmunocomplejos; mientras que los macrófagos además fagocitan protozoos, hongos, cuerpos extraños, restos celulares, inmuncomplejos, células neoplásicas.

Para que se dé la fagocitos se requiere que la partícula a fagocitar este opsonificada (con Ig G, C3b o ic3b) y luego de incluida en la vacuola fagocítica, la membrana de esta vacuola se fusiona con la membrana de un gránulo del leucocito (lisosoma) y el contenido enzimático lisosomial entra en contacto con el agente antigénico. La fagocitosis está favorecida con un pH ácido, con el calcio y con la temperatura alta. Es posible que durante este proceso se dé la salida de enzimas lisosomiales y radicales libres al espacio intersticial lo cual causa intensa reacción inflamatoria, proceso que se llama regurgitación.

  • Terminación de la inflamación con reabsorción del exudado. En la fase final de la inflamación aguda los neutrófilos son reemplazados por macrófagos, quienes “limpian” la zona de la infección mediante la fagocitosis de restos celulares, fibrina, leucocitos, cuerpos extraños etcétera. El líquido es reabsorbido por los linfáticos y el resto de contenidos del exudado es fagocitado por los macrófagos.

RESUMEN:

Vasodilatación arteriolar: Tiene por objetivo:

  • Aumentar el riego sanguíneo,

Vasodilatación venosa o venodilatación: Tiene por objetivo:

  • Enlentecer el flujo sanguíneo para permitir el proceso de “rollig” o “rodamiento” de los leucocitos y su posterior “adhesión estable”.

Alteración o aumento de la permeabilidad vascular: Tiene por objetivo:

  • Permitir la extravasación de líquido del lumen vascular al intersticio,
  • Permitir la salida de proteínas del lumen vascular al intersticio y
  • Facilitar la diapédesis de los leucocitos.

Mediadores químicos de la inflamación aguda:

GRAFICO 292 CUADERNO ROJO.

Serotonina: Se encuentra almacenada en los gránulos de los Mastocitos, las plaquetas y en las células enterocromafines del SNE del TGI y tracto respiratorio. Cuando es liberada actúa como ligando de los receptores 5HT2A localizados en la CMLV, los cuales son receptores trasmembrana acoplados a Proteína Gq y por tanto son responsables de la vasoconstricción inicial transitoria de las cambios hemodinámicos iniciales, vasoconstricción debida a la cascada de señalización celular mediada por la activación de la fosfolipasa C.

Histamina (sustancia H): Se encuentra almacenada en gránulos de los eosinófilos, los basófilos, los mastocitos y plaquetas. Al liberarse actúa como ligando de receptores H2 de la CMLV el cual es un receptor trasmembrana acoplado a Proteína Gs y por tanto causa relajación del miocito vascular mediada por la PKA; también actúa como ligando de los receptores H1 localizados en la membrana celular de las células endoteliales, el cual es un receptor trasmembrana acoplado a Proteína Gq y por tanto causa la activación de la Calmodulina (por el calcio liberado por la vía de la fosfolipasa C), calmodulina que al activarse a su vez activa la ONS que lleva a la síntesis de ON el cual es un potente vasodilatador al actúa paracrinamente sobre las CMLV. Debe aclarase que el efecto vasodilatador por el ON se sucede inicialmente y luego se sucede el mediado por los receptores H1 a nivel de la  CMLV, efecto que es más sostenido que el del óxido nítrico que es muy fugaz. La de granulación de las células que poseen almacenada la histamina se sucede por múltiples estímulos como por ejemplo por las cininas (BQ y CD), la Ig E, interleucinas e incluso por lipopolisacáridos bacterianos.

Cininas BQ y CD (Bradiquinina  y Calidina): Causan vasodilatación en forma indirecta al desencadenar la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos y también son responsables del dolor en la inflamación (por esta razón se explica su fisiopatología cuando nos refiramos al dolor, ver adelante).

erivados eicosanoides:

PGI2:   Posee receptores IP en las plaquetas acoplados a Proteína Gs causando la fosforilación de proteínas necesarias para la exocitosis inhibiendo la secreción plaquetaria y de esta forma impidiendo la activación y la agregación plaquetaria.

Posee receptores IP en la CMLV acoplados a Proteína Gs causando vasodilatación.

PGD2, PGE2, PGF2: Cusan vasodilatación,  inducen síntesis de colágeno, y causan fiebre y dolor.

TXA2: Posee receptores en las plaquetas donde causa la inhibición de la activación y agregación plaquetaria.

Leucotrienos (Cisteinil-Leucotrienos o Cys-LT). Sintetizado en todos los leucocitos (por eso el nombre de leucotrienos), siendo abundante la síntesis en los Mastocitos y Basófilos y de menos importancia la síntesis en los macrófagos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos.  Antes eran conocidos como sustancia de reacción Lenta de la Anafilaxia (SRA-A), porque son responsables de las reacciones tardías de la inflamación. EL LTB4 es un potente quimiotáxico de los  neutrófilos, porque estos poseen receptores BLT para este LT. Los Cys-LT (LTC4, LD4, LTE4) poseen receptores  CysLT1 y CysLT2 los cuales están acoplados a proteína Gq en la membrana celular endotelial, músculo liso bronquial y del tracto gastrointestinal. En las células endoteliales al activarse la fosfolipasa C libera calcio que va a interactuar con el cito esqueleto celular llevando a modificaciones en el tamaño celular (retracción) llevando a que se aumente el espacio intercelular lo que permite aumentar la permeabilidad vascular. El miocito bronquial y gastrointestinal lógicamente causa contracción. Los fibroblastos también poseen receptores para LT causando la mayor síntesis de colágeno llevando a la remodelación del tejido donde se localice el fibroblasto.    

Factor Activador Plaquetario (PAF): Es un éter-lípido sintetizado en la membrana celular de los peroxisomas de los leucocitos, excepto los linfocitos, principalmente en los PMN (especialmente en los basófilos y eosinófilos). Se sintetiza como respuesta a la formación del complejo antígeno-IgE en la superficie de un PMN que se encuentra sensibilizado con esta IG (por eso se sintetiza principalmente en los basófilos y eosinófilos). Su actividad biológica consiste en inducir la agregación plaquetaria con liberación de serotonina, aumento de la permeabilidad vascular, es la sustancia quimiotáxica más potente de los eosinófilos y aumenta la adherencia leucocitaria al endotelio en los procesos inflamatorios.

Enzimas lisosómicas de los leucocitos: Los leucocitos poseen en sus gránulos enzimas que contribuyen con la destrucción tisular propios de los procesos inflamatorios supurativos. Entre estas tenemos por ejemplo las proteínas catiónicas (proteasas neutras o de serina), proteasas ácidas, elastasas, colagenasas, gelatinasas etcétera. 

Citocinas: Las principales citocinas que participan en la inflamación son las interleuquinas, TNF-α y TNF-β y las quimiotaxinas. Recordemos que las IL 1, IL 2, IL 6, IL 8, IL 12 e IL 17 son pro inflamatorias y las IL 4, IL-10 y IL-13 son antiinflamatorias.

Sistema del complemento: Las proteínas C3a y C5a: Son anafilotoxinas, al inducir la liberación de histamina por los Mastocitos. La C5a induce en los leucocitos la síntesis de Leucotrienos e induce la síntesis de moléculas de adhesión celular en las células endoteliales.

Sistema de la coagulación: El factor XII al entrar en contacto son superficies aniónicas se activa, como por ejemplo las fibras de colágeno subendoteliales expuestas cuando hay una lesión del endotelio vascular, las endotoxinas o los uratos entre otros (ver hemostasia secundaria) y al activarse desencadena la cascada de la coagulación por la vía intrínseca y además activa el sistema de la calicreina-cinina.

Existe una conexión entre el sistema de coagulación, el sistema calicreina-cinina, el sistema fibrinolítico y el sistema de complemento de la siguiente forma. Cuando se activa el factor XII (o factor  de Hágeman) y este activa la precalicreina hasta calicreina para activar el sistema calicreina-cinina, como ya se explicó; ésta misma calicreina también activa la conversión de plasminógeno en plasmina, la cual lógicamente desarrolla su actividad fibrinolítica, pero también esta plasmina activa el sistema del complemento por la vía alterna.

 

Células que participan en la inflamación y su función:

Célula

Función principal en la inflamación

Neutrófilos

Presente en tejidos con infección aguda, está ausente en tejidos sanos.

Primera célula en llegar al sitio de la infección,

Poseen gránulos primarios, secundarios y terciarios.

Tiene actividad bactericida (primera células de defensa en infecciones), actividad fagocitaria (de bacterias y complejos inmunes) y actividad secretora (de citocinas que aumentan la respuesta a la injuria).

Rico en gránulos de glucógeno (necesarios para el estallido respiratorio y para supervivencia en anaerobiosis durante la diapédesis, la migración celular, conglomeración y fagocitosis).

Tiempo de maduración en médula ósea de 10 días.

Vida media en sangre 6 a 8 horas.

Vida media en tejidos 1 a 4 días.

Células terminales (sufren apoptosis una vez cumplida su función).

Eosinófilos

Reacciones inmunológicas y parasitarias.

Posee gránulos primarios, secundarios o específicos o grandes y gránulos pequeños.

Vida media en sangre 12 a 18 horas.

Vida media en tejidos 6 a 8 días.

Monocitos - Macrófagos

Monocitos son los precursores del macrófago, siendo que se denominan de esta forma cuando están en sangre y se denominan macrófagos cuando han migrado a nivel tisular.

Son las células predominantes en la inflamación crónica,

Sintetiza mediadores

Bactericida, vida media larga.

Mastocito

Rol protagónico en las etapas iniciales de la inflamación.

Importante rol en reacciones alérgicas.

Sintetiza mediadores de la inflamación vaso activos (serotonina, histamina y otros), reguladores del tono muscular liso y citocinas que aumentan la reacción inflamatoria (eicosanoides, interleucinas, quimiocinas, TNF-α, etcétera).

Se localizan peri vascular en tejidos periféricos (piel, tejido respiratorio, gastrointestinal).

Linfocitos B

Repuesta inmune mediante anticuerpos.

Sintetiza mediadores de la inflamación.

Linfocitos T

Actividad citotóxica dependiente de respuesta inmune.

Sintetiza mediadores de la inflamación.

Células NK

Actividad citotóxica independiente de respuesta inmune.

Protagónicos en destrucción de células tumorales y células infectadas con virus.

Plaquetas

Rol protagónico en mantener la integridad del endotelio y la hemostasia

Participa en la génesis de trombos y coagulopatías.

Libera mediadores en tejido injuriado (TNF-α, quimiocinas, serotonina, Tx A2, PAF, etcétera)

Endotelio

Fuente de mediadores de la inflamación.

Su integridad es importante para intercambio hidro-electrolíco.

Fibroblasto

Importante en la reparación del tejido dañado.

Sintetiza colágeno.

 

Manifestaciones clínicas de la inflamación aguda:

Son el rubor, la tumefacción, el calor y el dolor.

El rubor o enrojecimiento:

Producido por la vasodilatación y estasis sanguínea, cuya fisiopatología se ha explicado ampliamente en el desarrollo de este documento.

La tumefacción:

Es consecuencia del edema por exudado, cuya fisiopatología también se ha explicado ampliamente en el desarrollo de este documento.

El calor:

Se debe al aumento del flujo y la velocidad sanguínea, mecanismo fisiopatológico también ya explicado.

El dolor:

La vía de conducción del dolor en la inflamación es el la vía sensitiva del tracto espinotalámico, el cual posee una primera neurona cuyo cuerpo se localiza en el ganglio de la raíz dorsal espinal y posee receptores para el dolor denominadas terminaciones libres amielínicas, receptores para el frio denominados bulbos de Krause, receptores para el calor denominados bulbos de Ruffini, receptores para la presión-compresión denominados corpúsculos de Paccini y receptores para el tacto protopático (superficial grueso o no discriminativo o grosero) denominados discos de Merkel. El núcleo o soma de la segunda neurona de este tracto se localiza en el asta posterior ipsolateral dos niveles por encima del nivel del ganglio de la raíz dorsal del nervio espinal donde se localiza el soma de la primera neurona (formando el núcleo propio), neurona cuyo axón se decusa a este nivel y asciende por la médula espinal en forma lateral y anterior, hasta el núcleo ventral posterolateral del tálamo donde se encuentra el soma de la tercera neurona. Esta tercera neurona tiene el soma en el tálamo (núcleo ventral posterolateral) y su axón va a realizar sinapsis en la corteza somestésica primaria en el giro postcentral en el área de Brodmann 1, 2 y 3 (homúnculo sensitivo de Penfield).    

Las fibras nerviosas de la primera neurona de este tracto espinotalámico que trasmiten el dolor son las mismas que trasmiten el calor y el frío, pero son diferentes a las que trasmiten la presión-compresión y el tacto grosero o superficial no discriminativo. A nivel de la segunda y tercera neurona de este tracto todas las sensaciones de esta vía son trasmitidas por las mismas fibras. En presencia de inflamación el umbral de activación de estas fibras se disminuye, aumentando la sensibilidad al dolor o sea que estímulos que normalmente son dolorosos por la disminución del umbral son aún más dolorosos, lo cual se denomina hiperalgesia. No debemos confundir la hiperalgesia con la Alodinia lo cual significa que estímulos que normalmente son indolorosos se tornan dolorosos.

El dolor en la inflamación se debe a la actividad del sistema calicreina-cinina, a la síntesis de prostaglandinas, a la liberación de las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-α, a la liberación de  serotonina, de ATP e hidrogeniones.

Sistema calicreina-cinina: Para que este sistema se active se requiere en primer lugar la activación del factor XII de la coagulación (factor de Hágeman), el cual es una proteína sintetizada en el hígado (como todos los factores de la coagulación excepto el factor VIII o factor antihemofílico A el cual se sintetiza en el endotelio y las plaquetas), que se encuentra en forma inactiva en el plasma y se activa al entrar en contacto con superficies cargadas negativamente como el colágeno subendotelial (expuesto por cualquier injuria que sufra el endotelio sea por agentes exógenos o endógenos), al entrar en contacto con los lipopolisacáridos de las paredes bacterianas, con productos del  metabolismo como los uratos, etcétera. Una vez activo este factor XII cataliza la activación de la enzima precalicreina (factor de Flechert) convirtiéndola en su forma activa denominada calicreina. La precalicreina las hay de dos tipos una de síntesis hepática (precalicreina hepática) y otra de síntesis extrahepática (en tejidos como el páncreas, glándulas salivales, colon y piel entre otros) las cuales son enzimas que tienen por actividad biológica catalizar la conversión de unas proteínas precursoras de las cininas denominadas cininógeno. De este cininógeno también hay dos tipos uno de síntesis hepática denominado cininógeneo de alto peso molecular (CEPM) y otra de síntesis extrahepática (en tejidos como el páncreas, glándulas salivales, colon y piel entre otros) denominado cininógeno de peso molecular reducido (CEPR). Estos cininógenos de alto y reducido peso molecular son los sustratos de las enzimas calicreina hepática y calicreina extrahepática respectivamente, obteniéndose la bradiquinina (BQ) y la calidina (CD) respectivamente. Estas cininas son activas biológicamente y actúan como ligando de receptores denominados Receptores B1 y Receptores B2. Ambos receptores son receptores trasmembrana acoplados a proteína Gq y por tanto su mecanismo de acción consiste en activar la cadena de señalización celular dependiente de la activación de la Fosfolipasa C o sea mediante los segundos mensajeros IP3, Calcio y 1,2 DAG. La diferencia de estos dos receptores consisten en que el B2 es constitutivo en la mayoría de las células y sus ligandos son la BQ y la CD; mientras que el B1 es inducible (no constitutivo) por la IL-1 así como por los lipopolisacáridos bacterianos y sus ligandos son metabolitos de las BQ y CD denominados Des-Arg-BQ y Des-Arg-CD, los cuales se obtienen por la descarboxilación de la BQ y CD a nivel del grupo carboxilo terminal de la Arginina (eliminando el COO) por acción de la enzima Cininasa I, la cual lógicamente es una carboxipeptidasa de tipo plasmático. Por lo anterior los receptores B1 solo se expresan en procesos inflamatorios gracias a la inducción genómica que desencadena la IL-1 (vía NF-kB) liberada por los macrófagos y otras células mediadoras del proceso inflamatorio.

Una vez que estos receptores B2 y B1 se activan por acción de sus ligandos (BQ y CD para los B2 y Des-Arg-BQ y Des-Arg-CD para los B1) desencadenan la cascada de señalización celular vía Proteína Gq, Fosfolipasa C, IP3, calcio y 1,2 DAG. El IP3 a través del aumento de calcio citosólico desencadena el mecanismo de exocitosis o degranulación celular (interactuando el calcio con los filamentos de actina y del citoesqueleto celular) liberando la célula el contenido de sus gránulos los cuales en el caso de las células mediadoras de la inflamación contienen histamina, serotonina, sustancia P entre otros; los cuales son moléculas que son las que en última instancia ejecutan las actividad biológica de las cininas como por ejemplo la vasodilatación (por parte de la histamina), o el dolor, que es la manifestación que nos ocupa en este momento, al ser liberada la sustancia P la cual estimula las terminaciones libres desencadenando el dolor de la infección. Por otra parte el 1,2 DAG es el segundo mensajero que lleva a la liberación de ácido araquidónico por parte de la membrana celular induciendo de esta forma la síntesis de los mediadores de la inflamación de tipo derivados eicosanoides, al seguir el AA la ruta de la cicloxigenasa (sintetizando PG y Tx) y la ruta de la 5-Lipooxigenasa sintetizando los leucotrienos B4 (con función quimiotáxica sobre los neutrófilos) y los cisteinil-leucotrienos.

Recordemos que en la inflamación hay un aumento de la permeabilidad vascular y esto permite la salida de proteínas plasmáticas al intersticio, entre las proteínas que se extravasan tenemos las precalicreinas, el cininógeno plasmático o de alto peso molecular y el factor XII de la coagulación inactivo. Una vez en el intersticio el factor de Hágeman se activa (al contacto con superficies aniónicas), y de esta forma activa la precalicreinas, activándose el sistema calicreina-cinina a nivel del tejido injuriado.

En resumen la cininas (bradiquina y calidina) participan en la fisiopatología del dolor en los procesos inflamatorios no de forma directa, sino en forma indirecta al inducir a la síntesis de PG, TX, LT y al desencadenar los procesos de exocitosis de la sustancia P. Los primeros (PG, Tx y LT) no causan dolor sino hiperalgesia y las sustancia P si causa dolor al activar las terminaciones libres amielínicas. VER GRAFICO 215 CUADERNO NEGRO.

Prostaglandinas: La Participación de las PG en el dolor presente en la inflamación se debe a que en este proceso se produce aumento de la síntesis de mediadores eicosanoides entre estos las prostaglandinas E2 y la I2. Estas prostaglandinas poseen receptores en las terminaciones libres amielínicas de la primera neuronas del tracto espinotalámico, los cuales son receptores transmembrana acoplados a proteínas G, los cuales cuando se activan desencadenan cascadas de señalización celular que tienen como efecto neto la fosforilación de canales de sodio activándolos, lo que llevan al ingreso de sodio a la terminal libre lo cual lleva a que aumente la excitabilidad y aumentando la frecuencia de descarga, lo cual hace que el umbral de activación de estas fibras disminuya. A nivel del SNC la PgE2 desencadena la liberación del NTS excitatorio glutamato y la inhibición de la liberación del NTS  inhibitorio glicina, o sea las PG no causan dolor sino que causan hiperalgesia a nivel periférico y a nivel central.

Interleucinas: Su nombre se debe a que son proteínas sintetizadas por los leucocitos y que tienen como células diana los leucocitos (del griego inter: entre y leukos: blanco), lo cual es cierto pero no exacto porque existen células diferentes a los leucocitos que lo sintetizan como el endotelio, los timocitos y la médula ósea e incluso la IL-1 se sintetiza en todas las células nucleadas. Las interleucinas pro inflamatorias son las IL-1, IL-2, IL-6, IL8, IL 7 y la IL-17. 

La IL-1 induce exocitosis de sustancia P y Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina (CGRP) y la IL-6 induce la síntesis de la sustancia P.

La IL 1 también induce la síntesis vía NF-kB del receptor B1 de los metabolitos de la cininas (Des-Arg-BQ y Des-Arg-CD), el cual es un receptor inducible que está acoplado a la Proteína Gq y por tano tiene igual actividad biológica que el receptor B2 constitutivo para la BQ y CD.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α): El TNF-α participa en la génesis del dolor de la inflamación al inducir alodinia mecánica o sea que hace que estímulos que normalmente son indoloros al mediar el TNF-α estos estímulos se tornan dolorosos, desencadenando el dolor inflamatorio y neuropático. Recordemos que este TNF-α  es una de las primeras citocinas liberadas en la inflamación por el macrófago, junto con la IL-1. Esta alodinia mecánica es un efecto directo del TNF-α sobre el sistema nervioso a nivel periférico y a nivel central. A nivel periférico lo hace sobre las  terminaciones libres de las fibras nerviosas tipo C del tracto espinotalámico, las cuales poseen receptores TNFα-RI, receptores que al unirse su ligando (TNFα) activan la MAPK (Proteína Quinasa Activada por Mitógeno) la cual una vez activa fosforila directamente canales de sodio presentes en la membrana de la terminación nerviosa lo cual lleva al aumento de corrientes de sodio hacia el interior de la neurona causando el aumento de la frecuencia de descarga por cualquier estímulo. Este mismo TNFα pero ahora a nivel del SNC por medio de receptores presentes en las células de la glía activan la PKC la cual fosforila canales de K de sus membranas causando el bloqueo de la salida del K intracelular y se remueva el glutamato luego del estímulo, lo cual tiene como efecto neto la mayor vulnerabilidad neuronal.

Además el TNFα también participa en la génesis del dolor al inducir hiperestesia vía NF-kB que induce la expresión genómica de la sustancia P a  nivel de los ganglios simpáticos.

 

Clasificación de la inflamación aguda de acuerdo al tipo de exudado:

El exudado de la inflamación aguda varía de acuerdo a los componentes, lo cual depende de la naturaleza y gravedad de la lesión así como del órgano afectado, clasificándose en serosa, catarral, fibrinosa, purulenta, hemorrágica, mononuclear y eosinofílica.

Inflamación aguda serosa:

  • Contenido del exudado: Rico en plasma, escaso elementos formes, proteínas de bajo peso molecular (principalmente albúminas y globulinas, en menor cantidad fibrinógeno).
  • Tejidos afectados: Los serosos o sea tejidos de estructura laxa que tapizan cavidades naturales.
  • Ejemplo Ampolla por una quemadura.

Inflamación aguda catarral:

  • Contenido del exudado: Mucina o moco
  • Tejido afectado: Epitelios de las mucosas (nasal, bronquial, gastrointestinal)
  • Ejemplo: Bronquitis, catarro nasal.

Inflamación aguda fibrinosa:

  • Contenido del exudado: Rico en fibrina independientemente de los demás componentes.
  • Tejido afectado: Cuando se presenta en una mucosa (respiratoria o gastrointestinal) la fibrina coagula en la superficie formando una membrana por eso se llama inflamación membranosa. Cuando la membrana incluye el epitelio necrosado se denomina inflamación seudomembranosa.
  • Ejemplo Inflamación fibrinosa del pericardio secundaria a IAM o a carditis reumática. Inflamación seudomembranosa en la difteria y por medicamentos.

Inflamación purulenta o supurada:

  • Contenido del exudado: Rico en PMN destruidos (piocitos o células de pus), restos celulares (por gran destrucción del tejido celular por el agente etiológico y por enzimas liberadas por los neutrófilos destruidos) y bacterias. Cuando el pus se difunde a los tejidos vecinos sin encapsularse ni delimitaciones se denomina flebón. Cuando el pus se encapsula en tejido fibroso o membrana piógena o tejido de granulación se denomina absceso. Cuando el pus se acumula en una cavidad serosa se denomina empiema.

Inflamación Hemorrágica:

  • Contenido del exudado: Cuando la inflamación causa grave lesión de los vasos sanguíneos se presenta la salida de hematíes y por eso el exudado tiene carácter hemorrágico.
  • Ejemplos son las neumonías por estafilococos, las infecciones por Rickettsias y la pancreatitis hemorrágica son entre otros.

Inflamación Mononuclear:

  • Contenido del exudado: Son inflamaciones agudas que desde el inicio posee infiltrados de mononuclearares en lugar de PMN (siendo que estos son típicas de las crónicas).
  • Ejemplo son la infección por fiebre tifoidea o por TBC.

Inflamación eosinofílica:

  • Contenido del exudado: Son producidas por parásitos o por reacciones de hipersensibilidad como el asma.

Evolución de la inflamación aguda:

 

Resolución: Cuando el daño celular ha sido mínimo y es reversible, el tejido vuelve a ser funcional sin alteraciones ni secuelas, ejemplo: Neumonía lobar.

Fibrosis: Cuando un exudado fibrinoso o purulento tarda en reabsorberse, la fibrina actúa como estimulante de la proliferación de fibroblastos y células endoteliales, con lo que se da la organización fibrosa del exudado o trasformación fibrosa del exudado, con secuelas funcionales del tejido. Es común en inflamaciones con abundante exudado rico en fibrina o pus, como en inflamaciones de las serosas y como complicaciones de  bronconeumonías.

Regeneración: Cuando la lesión causa destrucción de un tejido cuyas células tienen la capacidad de regenerase, lo cual hace que el tejido sea regenerado completamente recuperando la funcionalidad sin dejar secuela ni lesión, como por ejemplo en el tejido epitelial o hematopoyético.

Reparación: Cuando la destrucción del tejido fue intensa o cuando el tejido está formado por células que no tienen capacidad de reproducirse o regenerarse (células permanentes), el tejido necrosado y perdido debe ser reparado con tejido conectivo. El proceso para la reparación se inicia con la producción de factores de crecimiento para fibroblastos y endotelio, por parte de los macrófagos presentes en la lesión, estos factores de crecimiento actúan sobre el tejido sano del borde de la lesión el cual produce un flujo de fibroblastos que van invadiendo de afuera a adentro el tejido necrosado. Los fibroblastos sintetizan fibronectina, proteoglicanos y fibras de colágeno I y III, que van a formar la sustancia fundamental del tejido conectivo neoformado. El factor de crecimiento endotelial induce la proliferación de células endoteliales en forma de “yemas”  sólidas que invaden el tejido conectivo neoformado y que a medida que lo hacen se van canalizando. En un principio las paredes de los vasos neoformados son muy finas, sangran con facilidad, que le dan un color rojizo y con aspecto granular al nuevo tejido y por eso se llama “tejido de granulación”. Luego de unos días los fibroblastos cambian morfológicamente su forma y adoptan forma de célula muscular lisa con la presencia de miofibrillas citoplasmáticas; cuya función es contraerse para reducir el tamaño del nuevo tejido. Con el tiempo aumenta la colágena intersticial y los fibroblastos se alargan y adelgazan haciendo que el tejido posea menos células y más colágeno. Luego los vasos neoformados en exceso se obliteran y se forma la cicatriz. Un ejemplo en las úlceras por presión.

 

INFLAMACIÓN CRÓNICA

Como su nombre lo indica es la que su evolución es prolongada con una duración de meses o hasta años, la cual se caracteriza por la proliferación de vasos sanguíneos (angiogénesis), proliferación de tejido conectivo (fibrosis) y la infiltración celular abundante de macrófagos y linfocitos.

La inflamación crónica puede ser consecuencia de:

a).- Una inflamación aguda con evolución tórpida, lo cual pude ser porque la inflamación es debida a un agente etiológico persiste o por una reabsorción incompleta del exudado o por una reparación lenta.

b).- Tras brotes repetidos de una inflamación aguda o

c).- Presentarse como una inflamación crónica desde un principio.

Cuando se presenta la inflamación crónica desde un principio sin que exista antecedente de infección aguda los agentes etiológicos pueden ser:

  • Infecciones por microorganismos intracelulares de baja toxicidad como Bacilo TBC, Bacilo de Hansen, Treponema Pallidum, hongos.
  • Exposición prolongada a material inerte no degradable como por ejemplo silicosis, asbestosis, cuerpos extraños como suturas, etcétera.
  • Trastornos autoinmunes como por ejemplo artritis reumatoide.

Por lo anterior la inflamación crónica se caracteriza por:

  1. Infiltrado celular de células mononucleares (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas).
  2. Proliferación de tejido conectivo dependiente de factores de crecimiento (fibrosis),
  3. Proliferación neovascular dependiente de factores de crecimiento (angiogénesis).

Un tipo de inflamación crónica es el granuloma; el cual es un cúmulo de macrófagos activados en forma de células epitelioides y células gigantes multinucleadas. Las células epitelioides son macrófagos que se tornan en células grandes con abundante citoplasma con grandes organelas (RER, aparato de Golgi y Vacuolas) que hace que parezca una célula secretora y no fagocítica; las cuales parecen células epiteliales gigantes de ahí su nombre. Cuando estas células epiteliodes se fusionan forman las células gigantes multinucleadas, las cuales pueden ser tipo cuerpo extraño cuando los núcleos están dispersos en el citoplasma o tipo Langerhans cuando están dispuestos en la periferia. Esta activación de los macrófagos en células epiteliodes y células gigantes multinucleadas para formar los granulomas se presenta en presencia de microorganismos difícilmente eliminable (Bacilo TBC, Bacilo de Hansen, Treponema Pallidum, hongos) y por mecanismos de hipersensibilidad.