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QUIMIOTERAPIA (QT) ANTINEOPLASICA:

 

RECUENTO HISTÓRICO:

La QT inició en la década del 40, con el uso del gas mostaza (fue usado para el tratamiento del Linfoma de Hodgkin) y los antagónicas del ácido fólico o antifolatos (fue usado en el tratamiento de leucemia linfoblástica infantil).

 

CLASIFICACIONES DE LA QT:

Hay varias formas de clasificarlos ya sea desde el punto de vista de la finalidad del tratamiento, de acuerdo al mecanismo de acción o de acuerdo a la categoría.

 

DE ACUERDO A LA FINALIDAD DEL TRATAMIENTO:

  • Neoadyuvante: Antes de la cirugía o radioterapia, tiene por finalidad evaluar la efectividad del tratamiento, también puede reducir el tamaño tumoral y como factor pronóstico.
  • Adyuvante: Después de tratamiento principal (cirugía o radioterapia), para disminuir incidencia de metástasis.
  • Inducción o conversión: utilizada en enfermedad avanzada antes de cualquier otro tratamiento local, con el fin de reducir cantidad de enfermedad o poderla hacer operable (porque inicialmente no lo es).
  • Curativa: como tratamiento único y su fin es curar la enfermedad.
  • Paliativa: para controlar síntomas, mejorar calidad de vida y aumentar supervivencia  cuando la enfermedad está en fase avanzada e inoperable.
  • Quimioradioterapia o radioquimioterapia: se administra concomitantemente para potencializar el efecto local de la radioterapia y además aporta efecto sistémico.

 

CLASIFICACIÓN DE ACUERDO MECANISMO DE ACCIÓN:

  • Citotóxicos.
  • Citostáticos.

 

CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A LA CATEGORÍA:

1).- Agentes alquilantes: causan daño funcional del ADN (tumoral y sano) incorporando grupos alquilo,  formando puentes inter o intra catenarios, que como efecto neto de la muerte celular y de esta manera evitar la duplicación celular.

A este grupo pertenecen:

  • Ciclofosfosfamida,
  • Ifosfamida,
  • Melfalán,
  • Mecloretamina,
  • Clorambucilo,
  • Busulfan (alquilsulfonatos),
  • Tiotepa (aziridinas),
  • Mitomicina C,
  • Nitrosureas: carmustina, lomustina, fotemustina,
  • Hidracinas y derivados de tiazinas: dacarbazina, procarbazina, temozolamida.
  • Altretamina (Alquilantes no clásicos tipo hexametilmelamina).

 

Los alquilantes están indicados en:

  • Leucemias crónicas,
  • Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin,
  • Mieloma múltiple
  • Cáncer de pulmón,
  • Cáncer de ovario.
  • Tumores cerebrales (solo la temozolamida porque atraviesa la BHE)
  • Melanoma (solo la temozolamida)

 

2).- Antimetabolitos: sustancias análogas a componentes naturales, que inhiben la acción de las enzimas relacionadas con la síntesis de purinas y pirimidinas, lo que resulta en la depleción celular de éstas, lo cual impide la síntesis de los ácidos nucleicos:

A este grupo pertenecen:

.- Análogo del ácido fólico o antifolatos:

  • Metotrexato,
  • Raltitrexed,
  • Pemetrexed.

.- Análogo de la purina:

  • 6-mercaptopurina,
  • Tioguanina

.- Análogos de la pirimidina:

  • 5-fluorouracilo,
  • Fluoropirimidinas: capecitabina y
  • UFT,
  • Arabinósido de citosina (ARA-C),
  • Gemcitabina

.- Análogos de la adenosina:

  • Fludarabina,
  • Pentostatina,
  • Cladribina.

 

Están indicados en:

  • Cáncer de cabeza y cuello,
  • Cáncer de mama (capecitabina, prefármaco del 5-FU)
  • Cáncer de pulmón no microcítico,
  • Mesotelioma,
  • Cáncer gástrico (capecitabina, prefármaco del 5-FU)
  • Cáncer colorrectal (capecitabina, prefármaco del 5-FU)
  • Cáncer de páncreas,
  • Cáncer de vejiga,
  • Cáncer de ovario,
  • Osteosarcoma,
  • Leucemias (ARA-C),
  • Linfomas (ARA-C),
  • Enfermedad trofoblástica gestacional,
  • Carcinomatosis meníngea (ARA-C)
  • Otros.

 

3).- Derivados de platino: Forman enlaces covalentes con la guanina y adenina del ADN (uniones intracatenarias principalmente, pero también pueden ser intercatenarias).

A este grupo pertenecen:

  • Cisplatino,
  • Carboplatino,
  • Oxaliplatino.

 

Están indicados en:

  • Cáncer de cabeza y cuello,
  • Cáncer de esófago,
  • Cáncer de estómago,
  • Cáncer colorectal (Es la principal indicación del oxaliplatino)
  • Cáncer de pulmón,
  • Cáncer de vejiga,
  • Tumores germinales,
  • Cáncer de ovario,
  • Otros.

 

4).- Agentes que interactúan con las topoisomerasas: Inhiben las topoisomerasas I, II o III.

A este grupo pertenecen:

  • Antraciclinas (antibióticos derivados de una actinobacteria): adriamicina, daunorrubicina,
  • Análogos de adriamicina: 4-epirrubicina, idarrubicina,
  • Doxorubicinas liposomales: mitoxantrona,
  • Epipodofilotoxinas: etopósido, tenipósido
  • Derivados de la camptotecina: irinotecan, topotecan,
  • Actinomicina D,
  • Amsacranina.

 

Están indicados en:

  • Ca de tiroides (Antraciclinas)
  • Ca de pulmón microcítico (Antraciclinas, etopósido, Irinotecan, topotecán)
  • Ca de mama (Antraciclinas)
  • Ca gástrico (Antraciclinas, etopósido, Irinotecan)
  • Ca colorrectal (Irinotecan)
  • Ca de ovario (Antraciclinas, topotecan)
  • Ca de cérvix (topotecan)
  • Ca de célula germinal (etopósido)
  • Ca endometrio (Antraciclinas)
  • Leucemias (Antraciclinas)
  • Linfomas (Antraciclinas, etopósido)
  • Sarcomas (Antraciclinas, etopósido)

 

5).- Agentes que interactúan con los microtúbulos: impiden la formación del huso mitótico (impidiendo la división celular) y además bloquean procesos de transporte, la secreción, locomoción, adhesión, mantenimiento de la forma celular.

A este grupo pertenecen:

  • Alcaloides de vinca (unión a la tubulina que rompe el huso mitótico): vincristina, vinblastina.
  • Taxanos: paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel.
  • Análogos de las epotilonas.

 

Están indicados en:

  • Linfomas (derivados de la vinca).
  • Mieloma múltiple (derivados de la vinca).
  • Sarcomas (derivados de la vinca).
  • Tumor de Wilms (derivados de la vinca).
  • Neuroblastoma (derivados de la vinca).
  • Ca de cabeza y cuello (Paclitaxel, Docetaxel).
  • Carcinoma microcítico de pulmón (derivados de la vinca).
  • Ca gástrico (Docetaxel)
  • Ca de vejiga (derivados de la vinca).
  • Ca de testículo (derivados de la vinca, Paclitaxel).
  • Ca de endometrio (Paclitaxel).
  • Ca de próstata (Docetaxel y cabazitaxel el cual solo se usa luego del docetaxel)
  • Ca de ovario (Docetaxel)
  • Sarcoma de Kaposi (derivados de la vinca).
  • Ca de mama (Paclitaxel, Docetaxel).
  • Ca de ovario (Paclitaxel, Docetaxel).
  • Ca de pulmón no microcítico (Paclitaxel, Docetaxel).

 

6).- Terapia objetivo o terapia blanco: son medicamentos que tienen como blanco proteínas o enzimas propias de las células tumorales, las cuales al  bloquearlas llevan a cabo el mecanismo de acción de varias formas sea bloqueando vías enzimáticas (como los ITK y los inhibidores de la serina / treonina), bloqueando los proteosomas, bloqueando la angiogénesis tumoral impidiendo su nutrición o con un efecto toxinas directo en la célula tumoral causando su muerte. A este grupo pertenecen:

.- Inhibidores de la tirosin kinasa: los cuales desactivan vías de señalización celular necesarias para que la célula tumoral se divida y crezca (también llamados de pequeñas moléculas), entre las cuales están:

  • Imatinib.
  • Gifitinib.
  • Erlotinib.
  • Sorafen
  • Sunitinib.
  • Desatinib.
  • Lapatinib.
  • Nilotinib.

.- Inhibidores de las serina / Treonina quinasa (pequeñas moléculas):

  • Temsirolimus (Torisel)
  • Everolimus (Afinitor)
  • Vemurafenib (Zelboraf)
  • Trametinib (Mekinist)
  • Dabrafenib (Tafinlar)

.- Inhibidores BRAF mutación V600E

  • Vemurafenib,
  • Dabrafenib,
  • LGX818

.- Inhibidores de los proteosomas: que causa modificaciones de proteínas intracelulares tumorales que causa que las células mueran.

  • Bortezonib.

.- Modulador selectivo de receptores de estrogénicos:

  • Tamoxifeno.

.- Inhibidores de la Janus quinasa:

  • Tofacitinib.

.- ALK inhibidores:

  • crizotinib

.- Inhibidores Bcl-2

  • Obatoclax
  • Navitoclax y gosipol en ensayos clínicos.​

.- Inhibidores PARP

  • Iniparib y olaparib en ensayos clínicos.

.- Inhibidores PI3K

  • Perifosine en ensayo de fase III

.- Inhibidor selectivo de VEGF receptor 2

  • Apatinib

.- Inhibidores MEK

  • Trametinib,
  • MEK162.

 

7).- Inmunoterapia o terapia biológica: Las células tumorales poseen la proteína PD-L1 que bloquea los receptores PD1 presentes en la superficie de los linfocitos T, provocando un bloqueo del sistema inmune contra la célula tumoral. Los fármacos antitumorales que bloquean esta proteína tumoral (PD1) permiten que se reestablezca la respuesta inmunológica contra la célula tumoral y a esta terapia se denomina “inmunoterapia”; o sea que la “inmunoterapia” no tiene por objetivo destruir directamente las células del tumor (como todas las demás terapias) sino que permite que el sistema inmune del paciente destruya las células tumorales, por eso también la llaman “terapia biológica”.

Tiene de ventaja la inmunoterapia:

  • Poca toxicidad, porque es relativamente específica, ya que el sistema inmune reconoce las células anormales de las sanas.
  • Crea memoria inmunológica lo cual genera acción prolongada, por tanto mayor sobrevida libre de recurrencia.

La desventaja de la inmunoterapia, es que puede exacerbación de enfermedades autoinmunes que estaban subyacentes

 

Existen varios tipos de fármacos en la terapia biológica:

.- Anticuerpos monoclonales: El mecanismo de acción de estos anticuerpos consiste en que identifican un antígeno específico (proteína) en la superficie de la célula tumoral y de esta forma la  "marca" para que sea destruida por el sistema inmunológico. Estos medicamentos también pueden funcionar bloqueando un "receptor" que se encuentra en las células tumorales que es importante para el crecimiento tumoral. Entre los MAb tenemos:

  • Rituximab (LNH de linfocitos B con antígeno CD20).
  • Bevacizumab
  • Trastuzumab (Ca de mama con receptores HER2)
  • Denosumab.

.- Inhibidores del punto de control inmunitario: bloquean la inactivación de los linfocitos T por parte de las células tumorales, permitiendo que los LT sea activen, incluyen:

  • Ipilimumab (Yervoy®),
  • Nivolumab (Opdivo®) y
  • Pembrolizumab (Keytruda®).
  • Durvalumab (Imfinzi)
  • Avelumab (Bavencio)
  • Atezolisumab (Tecentriq)

.- Radioinmunoterapia: es el acople de un anticuerpo monoclonal (que actúa como sonda que se fina a un antígeno tumoral) y una fuente de radiación que irradia directamente las células tumorales como son:

  • Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), el cual es un MAb unido al 90Y

.- Transferencia adoptiva de linfocitos T: Estimula los linfocitos  y son de 2 tipos:

  • Extraer LT del paciente para producir grandes cantidades fuera del cuerpo y luego son reinfundidas
  • Extraer LT los cuales son mejoradas en laboratorio con nuevos receptoras denominados receptores quiméricos para antígenos (CAR-T), los cuales se dirigen contra células tumorales. En este grupo tenemos: tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel.

.- Terapias con citoquinas: Estructuran la comunicación entre células inmunitarias, y activan la respuesta inmunológica, entre etas citoquinas están:

  • Interferón,
  • Interleucina,
  • Factores estimulantes de colonias como el sargramostim (Leukine®, GM-CSF).

.- Vacunas contra el cáncer: Son células modificadas para dirigir la respuesta inmunológica, con mecanismo de acción igual al de cualquier vacuna, ejemplo:

  • Vacuna contra el VPH
  • Vacunas de células tumorales (sipuleucel-T, para Ca de próstata resistente a castración)
  • Vacunas de antígenos,
  • Vacunas de células dendríticas,
  • Vacunas basadas en vectores.

 

8).- Agentes misceláneos:

.- Bleomicina: antibiótico con propiedades citostáticas, obtenidos de Streptomices verticillus, que forma radicales libres que rompen el ADN.

Se emplea en:

  •  Linfomas,
  • Tumores germinales,
  • Cáncer de cabeza y cuello,
  • Cáncer de piel,
  • Cáncer de cérvix,
  • Ca de vulva
  • Car de pene.

 

.- L-asparaginasa: es una enzima natural presente en plantas y microorganismos, la cual reduce los niveles plasmáticos de L-asparagina (aminoácido esencial para la síntesis de proteínas y la viabilidad celular). Se emplea en:

  •  LLA en niños.

 

.- Hidroxiurea: inhibe la enzima ribonucléotido reductasa (impidiendo la conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótido), precursores imprescidibles de la síntesis y reparación del ADN. Se emplea en:

  • Linfomas
  • Leucemias
  • Ca de cabeza y cuello
  • Ca epitelial de ovario refractario.

 

 

MEDICAMENTOS USADOS SIMULTÁNEAMENTE CON QT PARA DISMINUIR EFECTOS SECUNDARIOS:

  • Ondansetrón: antiemético.
  • Amifostina: nefroprotección.
  • Dexrazoxano: cardioprotección.
  • Mesna: reducir la irritación vesical
  • Dexametasona.