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TUMORES OSEOS METASTÁSICOS:

DEFINCIONES:

Metástasis (MTT): Propagación de células de un tumor primario a un órgano o tejido distante de donde se inició. (1)

Para que se de la MMT debe darse la teoría de “seed and soil” (formulada por Stephen Paget en 1889) que consiste que debe haber afinidad entre la células tumoral (seed) y el tejido diana (soil), aunque está influido por factores como flujo sanguíneo, linfático, etc.

 

EPIDEMIOLOGÍA:

El 90% de las muertes por cáncer lo hacen por las metástasis. (2)

Los órganos más afectados con las MTT son en primer lugar el hueso, luego los pulmones y luego el hígado.

En los adultos los cánceres que con mayor frecuencia hacen metástasis a hueso, en orden son: mieloma múltiple, mama, próstata, pulmón, riñón y tiroides. (3). En los niños las causas más comunes de metástasis óseas son: Neuroblastoma, el sarcoma de Ewing, osteosarcoma y los cánceres de partes blandas.

 

FISIOPATOLOGIA DE LAS  MESTÁSTASIS ÓSEAS.

Los mecanismos de propagación de los cánceres al hueso son:

  • Diseminación hematógena: es la principal vía de diseminación metastásica a hueso.
  • Extensión directa: por contigüidad como p.e. en tumor de Pancoast (carcinoma del vértice pulmonar) que invade costillas o vértebras y el tumor de vejiga que invade huesos pélvicos.
  • Propagación linfática: La mayoría de los tumores carecen de red linfática y solo se daría migración de células tumorales por los linfáticos de la periferia del tumor, siendo la vía de este mecanismo desde el tumor primario a ganglios linfáticos regionales y desde estos invadir estructuras óseas adyacentes por contigüidad, como p.e. en  compromiso vertebral en carcinomas pélvicos de primarios en vejiga, próstata o útero.
  • Diseminación intraespinal: Solo en canceres intracraneales que están en contacto con el LCR o en primarios de SNC que presentan ruptura ependimaria y la célula tumoral puede anidarse en el canal vertebral y de acá invadir vértebras por contigüidad.(4)

 

El mecanismo fisiopatológico de las MTT por vía hematógena es muy complejo, el cual se puede resumir así:

 

.- Perdida de la capacidad de anclaje celular de la célula tumoral: A consecuencia del insulto genotípico y debido a su incapacidad de recuperar el daño en su ADN  la célula sufre un desequilibrio estructural y funcional, que entre otras consecuencias lleva a la pérdida de la capacidad de anclaje celular normal.

.- Destrucción de la barrera endotelial de los vasos venosos: La célula tumoral que ha perdido su anclaje celular, es capaz de destruir la barrera formada por la membrana basal y el endotelio de los vasos venosos (gracias a la secreción de enzimas proteolíticas), y de esta forma ingresar a la luz venosa para ser trasportada hematógenamente. Este proceso también se lleva a cabo en los linfáticos cuando la diseminación se dá de esta forma.

.- Transporte a través de la vía hematógena: En el caso de la MMT ósea, una vez la célula tumoral ingresa al sistema venoso viaja por éste para finalmente llegar a las sinusoides de la médula ósea, donde dada la baja presión del flujo sanguíneo puede entrar en contacto con el epitelio de los sinusoides. Resaltar que las células tumorales que se anidan en la columna vertebral, costillas, esternón, cráneo y huesos pélvicos viajan desde los tumores primarios (mama, próstata, pulmón, riñón, vejiga, cérvix etc.) a través del sistema venoso formado por el plexo venoso de Batson y del plexo venoso cerebroespinal.

.- Adhesión al epitelio sinusoidal: Una vez en contacto con el epitelio sinusoidal de la médula ósea realizan la adhesión a éste, por  medio de integrinas (similar al Rolling de los leucocitos) principalmente mediante la P-selectinas y luego migra a través de las sinusoides para adherirse al endostio. La capacidad de invasión también está mediada por sistemas enzimáticos (serina proteasas, metaloproteínas de la matriz y el sistema activador del plasminógeno de la uroquinasa).

.- Estimulación vía citoquinas de los osteoblastos y osteoclastos: Una vez anidada la célula tumoral al endostio, estimula sea a los osteoblastos o a los osteoclastos, (por medio de citoquinas), desencadenado un crecimiento óseo desordenado o la resorción ósea exagerada según sea el caso. En ocasiones la célula tumoral puede quedar inmovilizada en un capilar o retenida por agregados plaquetarios de fibrina, sin que sea necesario la adhesión mediante integrinas y la posterior extravasación, para desarrollar un tumor secundario. (5)

 

Las etapas iniciales (perdida del anclaje e ingreso a los vasos venosos o linfáticos) son muy ineficientes y la mayoría de las células tumorales no sobreviven a esta etapa.

 

No hay un patrón cronológico de las MTT durante la carcinogénesis y por tanto la MTT puede ocurrir en  cualquier momento, desde estadios muy tempranos hasta incluso en tiempos de latencia tumoral.

 

La avidez por el tejido óseo y en particular por el esqueleto axial se debe a su rica vascularización principalmente en vertebras dorso-lumbares y sacra, costillas y esternón; luego el esqueleto apendicular en pelvis y las diáfisis femorales y humerales y finalmente en cráneo.  Otros lugares menos frecuentes son mandíbula, rótula y huesos distales de extremidades.

 

Las metástasis (MTT) líticas tienen activada la vía de señalización celular mediada por RANKL/OPG y las MTT blásticas tienen niveles elevados de OPG.

 

El dolor óseo se debe a citoquinas liberadas por las células tumorales en particular sustancia P, que sensibilizan y excitan directamente las neuronas aferentes primarias. También el pH ácido de los tumores también causa activación de las neuronas sensoriales.

 

Dolor óseo neuropático se debe al crecimiento tumoral que atrapa y lesiona los nervios sensitivos.

 

 La alodinia e hiperalgesia, se debe a estimulación directa de las astas posteriores.       

 

CLASIFICACIÓN DE LAS MESTASTASIS ÓSEAS:

.- De acuerdo al tipo de imagen:

  • Metástasis osteolíticas: las más frecuentes, las que se deben a la activación de factores osteoclastogénicos por las células tumorales en el ambiente óseo como son la proteína relacionada con la HPT (prPTH), el factor de crecimiento transformante Beta (TGF-B ), Factor de necrosis tumoral –alfa (TNF-a) y las Interleucinas 6, 11 y 18.(6), como en el caso de las metástasis de primarios en riñón, tiroides, melanomas y del área de la ORL, que son habitualmente líticas; mientras que las de pulmón y bronquio, mama, esófago, estómago, colon y páncreas usualmente son osteolíticas pero ocasionalmente son mixtas.
  • Metástasis osteoblásticas: se deben a la activación de factores que estimulan la proliferación y diferenciación de los osteoblastos, como en las metástasis de primarios en próstata y tumores carcinoides. (7)
  • Metástasis mixtas: se caracterizan por un área central lítica con áreas periféricas osteoescleróticas, como en el caso del primario de pulmón y bronquio, mama, esófago, estómago, colon y páncreas que ocasionalmente son mixtas (la mayoría de las veces son líticas).

 

Primario

Tipo lesión

% casos con metástasis.

Mieloma

Lítica.

95-99%

Próstata.

Blástica, en ocasiones lítica.

65-75 %

Mama.

Lítica y mixta (10 a 20% casos), pero frecuentemente blástica.

65-75 %

Pulmón.

Lítica y mixta (10 a 20% casos, pero en ocasiones blástica

30-40%

Riñón.

Lítica.

20- 25 %

Tiroides.

Lítica.

19-50%

Melanoma

 

15 -45%

Vejiga.

Lítica, raramente blástica.

13-26%

Ca cérvix.

Lítica o mixta, en ocasiones blástica.

9-15%

Recto.

Lítica o mixta, raramente blástica.

13%

Páncreas.

Lítica o mixta, en ocasiones blástica.

13%

Gástrico.

Lítica o mixta, en ocasiones blástica.

11%

Colon.

Lítica o mixta, raramente blástica.

11%

Ovario.

Lítica, raramente blástica.

9%

Datos de Rubens y Coleman (3)

 

Los huesos afectados también dependen del tumor primario así:

  • Esqueleto axial, pelvis y epífisis proximales de fémur y húmero: Próstata, mama.
  • Esqueleto apendicular periférico incluyendo escafoides, semilunar y falanges de manos en cáncer de pulmón.

 

 

DIAGNOSTICO DE LAS METASTASIS ÓSEAS:

1).- Historia clínica:

1.1).- Anamnesis:

  • La mayoría de las veces dolor óseo local insidioso, constante y  progresivo, que no cede con reposo, aumenta en las noches, disminuye parcialmente con la actividad, no responde a AINES y puede llegar a ser un dolor severo y punzante.
  • En ocasiones sensibilidad ósea en sitio de lesión e incluso alodinia mecánica.
  • En ocasiones dolor referido.

 

1.2).- Examen físico:

  • Puede presentar masa o deformidad en sitio de lesión.
  • Manifestaciones neurológicas como alteración de la marcha, por compresión medular o inestabilidad.

 

2).- Laboratorios clínicos e histocitopatológico:

  • Calcio sérico: puede haber hipercalcemia en 10 a 20% de los casos (pseudohiperparatiroidismo) en metástasis que posean actividad lítica y es mediada por la prPTH, principalmente en mieloma múltiple y primarios de mama y pulmón. En metástasis con actividad blástica puede haber hipocalcemia.
  • Fósforo sérico: puede haber hipofosfatemia en metástasis blásticas.
  • Calcio urinario: aumentado en metástasis osteolíticas múltiples.
  • FALC (total): elevada en metástasis blásticas porque es un marcador de formación ósea, pero es inespecífica porque se produce también en otras células y en el osteoblasto pero en otras patologías como la enfermedad de Paget y en hiperparatiroidismo.
  • Isoenzima ósea de la FALC: es específica para el tejido óseo y es la que causa la elevación de la FALC (total).
  • Osteocalcina sérica: proteína no colágena sintetizada por el osteoclasto presente en la matriz orgánica.
  • Fosfatasa ácida tartrato resistente: enzima lisosomal del osteoclasto, elevada en metástasis líticas porque es un marcador de resorción ósea, principalmente de primario en próstata.
  • Propéptidos aminoterminal y carboxiterminal del procolágeno I en suero: están aumentados en las metástasis blásticas  por ser precursores del colágeno tipo I, son más específicos que todos los demás marcadores.
  • Telopéptido aminoterminal y carboxiterminal del colágeno I en suero y orina: elevada en metástasis líticas porque son marcadores de resorción ósea, por cuanto son productos de degradación del colágeno.
  • Piridinolina y desoxipiridolina en suero y orina: elevada en metástasis líticas porque son marcadores de resorción ósea, por cuanto son productos de degradación del colágeno.
  • Hidroxiprolina en orina: producto de degradación del colágeno elevado en MTT líticas.
  • Biopsia: Puede ser BAAF, biopsia TRU-CUT o biopsia abierta.

 

3).- Imágenes:

3.1).- Imágenes estructurales:

 

3.1.1).-  Rx simple:

Tiene baja sensibilidad.

.- Tipo de lesión: las lesión pueden ser de tipo lítica, blástica o mixta dependiendo el tumor primario. Cuando la lesión es lítica requiere la destrucción del 40 al 50% del hueso para evidenciarse.

.- Patrón de las lesiones líticas: Las lesiones líticas pueden tener los mismos patrones que los tumores primario óseos o sea geográfico, apolillado (o moteado) y permeativo. Una diferencia del patrón geográfico con los canceres primarios óseos es que no suelen poseer borde esclerótico (los primarios que no poseen bordes escleróticos por lo general son benignos).

.- Reacción perióstica: Por lo general no hay reacción perióstica, excepto en las metástasis de cáncer de próstata, retinoblastoma y neuroblastoma, donde si puede haber incluso con formación de espículas óseas.

.- Masas de partes blandas: No son frecuentes, y por el contrario su evidencia hace sospechar un tumor primario más que una metástasis.

.- Fracturas patológicas: principalmente en colapso o aplastamiento vertebral.

 

3.1.2).- TC

Su utilidad no es para diagnóstico sino para caracterizar la lesión (tamaño, extensión, afectación de tejidos adyacentes, etc).

 

3.1.3).- RM:

Su utilidad es para valor la extensión medular, a tejidos blandos adyacentes y a estructuras neurovasculares. La extensión medular se evidencia en T1 hipointensa (porque siempre tiene menor intensidad que la grasa medular), mientras que las lesiones extraóseas tienen patrón contrario o sea son hiperintensas en T1 e hipointensas en T2.

 

3.2).- Imágenes funcionales:

3.2.1).- Gammagrafía ósea:

Muy sensible para lesiones osteoblásticas donde con una aumento del 5 al 10% de la densidad ósea ya se evidencia, lo cual sucede entre 2 y 18 meses previos a la Rx.

 

3.2.2).- 18FDG-PET/CT: Más sensible que la GMG- O.

 

COMPLICACIONES:

  • Fracturas patológicas.
  • Compresión medular y radicular, cuando afecta vertebras.
  • Hipercalcemia cuando hay producción de prPTH, que puede dar manifestaciones renales, digestivas, neuromusculares y EKGráficos.

 

TRATAMIENTO DE LAS METASTASIS OSEAS:

Es multidisciplinario y depende del tumor primario, pero en general  su objetivo es disminuir la morbilidad y paliar las consecuencias asociadas.

.- Tratamiento Quirúrgico:

  • Estabilización ósea.

.- Quimioterapia:

.- Radioterapia:

.- Hormonoterapia:

.- Inmunoterapia:

.- Isótopos radiactivos:

  • 223Ra, con indicación en MTT por cáncer de próstata que no posea compromiso visceral.
  • 32P.
  • 89Sr en con indicación en MTT por cáncer de próstata (8) y mama(9).
  • 153Sm con indicación en MTT por cáncer de próstata  y mama. (10)
  •  186Re.

.- Embolización (supresión vascular tumoral):

.- Tratamiento médico:

  • Bifosfonatos (Ac. zoledrónico e ibandronato): antirresortivo al bloquear el anclaje de los osteoclastos en la matriz ósea.
  • Denosumab:
  • Odanacatib: inhibidor selectivo de la catepsina K.

               

.- Tratamiento paliativo para el dolor:

 

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES OSEOS METASTÁSICOS.

Los criterios de respuesta al tratamiento de la enfermedad ósea metastásica han sido desarrollados en los estudios clínicos llevados a cabo para evaluar la eficacia de la terapia de nuevos medicamentos anticancerosos (11).

Entre las escalas de criterios para evaluar la respuesta más usados tenemos: (11)

  • Criterios RECIST 1.1 (Response  Evaluation Criteria in Solid Tumors)
  • Criterios MDA (MD Anderson).
  • Criterios PERCIST (Positron Emission Tomography Response  Criteria in Solid Tumors)

Los criterios RECIST 1.1 se aplican a cualquier tumor maligno de cualquier órgano y en el caso de los huesos solo permiten evaluar la respuesta de tumores óseos primarios o secundarios líticos o mixtos con componente blando y no es posible evaluar la respuesta de las lesiones blásticas ni los mixtos sin componente blando (12). La descripción de estos criterios se encuentra disponible en el capítulo de radiología.  https://fundamentosclinicos.com/content/criterios-recist-11

 

Criterios MDA (MD Anderson).

Fueron desarrollados por el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas en el año 2004, mediante los cuales se actualizaron los criterios radiográficos de la UICC y la OMS y se incorporaron criterios de la TC, RM y gammagrafía ósea  (11), y son criterios para evaluar exclusivamente los tumores óseos sean primarios o secundarios de cualquier primario.

 

La respuesta de los tumores óseo por los criterios de MDA son: (11)

.- Respuesta completa:

  • Relleno esclerótico completo de lesiones líticas en los Rx o TC.
  • Normalización de la densidad ósea en los Rx y la TC.
  • Normalización de la intensidad de la señal en la RM.
  • Normalización de la captación del trazador en la gammagrafía ósea.

.- Respuesta parcial:

  • Desarrollo de un borde esclerótico o relleno esclerótico parcial de lesiones líticas en Rx o CT.
  • El fenómeno de llamarada (flare) en ausencia de lesiones líticas con signos de progresión de la enfermedad (o sea que ninguna lesiones líticas puede tener progresión).
  • Disminución ≥ 50% del tamaño de las lesiones medibles en Rx, TC y RM.
  • Disminución subjetiva ≥ 50% del tamaño de las lesiones no medibles en Rx, TC y RM.
  • Disminución subjetiva ≥ 50% en la captación del marcador en la gammagrafía ósea.

.- Progresión de la enfermedad:

  • Aumento ≥ 25% en el tamaño de las lesiones medibles en Rx, TC y RM.
  • Aumento subjetivo  ≥25% en el tamaño de las lesiones no medibles en Rx, TC y RM.
  • Aumento subjetivo ≥  25% en la captación del marcador en la gammagrafía ósea.
  • Nuevas metástasis óseas.

.- Enfermedad estable:

  • Sin cambios.
  • Aumento del tamaño de las lesiones medibles <25%
  • Disminución del tamaño de las lesiones medibles <50%
  • Aumento subjetivo del tamaño de las lesiones no medibles <25%
  • Disminución subjetiva del tamaño de las lesiones no medibles <50%
  • Sin nuevas metástasis óseas

 

BIBLIOGRAFIA METASTASIS ÓSEAS.