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SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO*

Causa confusión el que muchos profesionales de la salud y autores de textos, utilizan los términos opiáceos y opioides en forma indiscriminada, pero en realidad son diferentes y por tanto debemos iniciar esta descripción aclarando estos dos términos.

LOS OPIÁCEOS:


Los opiáceos son alcaloides naturales que se obtienen de la sabia (llamada látex) de los bulbos de las flores de la panta denominada “amapola” o “adormidera” que tiene nombre científico de papaver somniferum. Esta sabia o látex de los bulbos, que es extraída mediante incisiones poco profundas en la cápsula, una vez extraída, seca y fermentada se denomina opio, palabra de origen griego que quiere decir “jugo”. El opio contiene aproximadamente 20 moléculas de tipo alcaloides activos que son los denominados opiáceos, entre las que se destacan:

  • La morfina: cerca del 15% del total del látex.
  • La noscapina: cerca del 9% del total del látex.
  • La codeína: cerca del 4% del total del látex.
  • La papaverina.
  • La tebaína.

Por extensión los derivados de los opiáceos naturales también se les denominan opiáceos, siendo llamados opiáceos semisintéticos para diferenciarlos de los opiáceos naturales o derivados del opio,  siendo los principales:

  • La heroína (diacetilmorfina): La cual es un derivado de la morfina, la cual es 10 veces más potente que la morfina, y a su vez la morfina es un agonista 10 veces más potente que el opio.  Dependiendo del proceso de transformación de la morfina se obtienen 3 clases de heroínas dependiendo de su futura utilización, una llamada heroína N° 3 o marrón la cual se usa para fumarla (porque al calentase se volatiliza y es menos soluble) y la heroína N° 4 o blanca o clorhidrato de heroína, la cual por ser soluble es para uso parenteral. Últimamente se ha popularizado entre los adictos a esta droga el uso de la marrón por el temor al VIH (por el uso de agujas).
  • Apomorfina.
  • Dehidrocodeina (Paracodina ®).
  • Oxicodona (Percodan ® Percocet ®) derivado de la tebaína.
  • Hidrocodona (Vicodin ®).
  • Oximorfona.
  • Hidromorfona (Dilaudid ®) derivado de la morfina.
  • Naloxona (Narcan ®) derivada de la oximorfona.
  • Naltrexona (Trexan ®, ReVia ®) derivado de la tebaína.
  • Buprenorfina (Buprenex ®, Suboxone ®, Subutex ®) derivado de la tebaína.
  • Diodina.

LOS OPIOIDES:


Los opioides son moléculas que pueden ser de origen exógeno obtenidos por síntesis química (xenobióticos) o pueden ser sintetizados en nuestro organismos por biosíntesis por tanto de tipo endógenos (autacoides), pero que los unos y los otros se caracterizan porque tienen actividad intrínseca análoga a la morfina, pero que no son derivados del opio.

Los opioides exógenos obtenidos por síntesis química son los opioides exógenos o xenobióticos o de sintéticos, siendo los principales:

  • Metadona (Dolophine ®).
  • Meperidina, llamada también petidina (Demerol ®).
  • Tramadol (Tramal ®).
  • Loperamida (Lomotil ®).
  • Familia de los fentanil: Fentanilo (Fentanyl ®), Alfentanilo, Sulfentanilo y Ramifentanil.
  • Dextropropoxifeno (Darvon ®, Darvocet ®).
  • Dextrometorfano (Bisolvon antitusivo ®).
  • Pentazocina (Talwin ®).
  • Nalbufina.
  • Difenoxilato.

Por otro lado, los opioides endógenos o péptidos opioides, son moléculas autacoides de tipo proteínas que tienen actividad similar a la morfina, que hacen parte del sistema opioide endógeno.

SISTEMA OPIODE ENDÓGENO:


El opio (o sea los opiáceos) se conoce desde hace aproximadamente 7.000 años, desde cuando se usó como analgésico, antitusivo y antidiarreico por médicos griegos, romanos y árabes. Después Paracelso en el siglo XVI lo usó como materia prima para la elaboración del láudano o tintura de opio, que usaba como analgésico y para aliviar la fatiga y la debilidad, el cual fue usado hasta el siglo XX. El uso hedonístico solo se le dio hasta el siglo XIX  (inicios de 1820 aproximadamente).

Solo hasta el año 1803 se aisló la morfina a partir del opio (10 veces más potente que el opio) y se le dio este nombre en memoria del Morfeo el Dios Griego del Sueño. Posteriormente en el año 1874 se aisló la heroína a partir de la morfina (10 veces más potente que la morfina). En 1898 la compañía Bayer comercializó la morfina como antitusivo. Debido a que la morfina fue utilizada en la guerra civil norteamericana (1861 a 1865) y en la guerra franco-prusiana (1869 a 1871) a la dependencia de la morfina se le llamó “enfermedad del soldado”.  

En un principio se creyó que el mecanismo de acción de los opiáceos era interactuar (bloqueando) receptores de neurotransmisores (NTR) presentes en el SNC, pero en el año de 1973 se descubrieron unas proteínas trasmembrana acopladas a proteína G inhibitorias que tenían como ligandos las moléculas opiáceas, entonces se descubrieron los receptores para los opiáceos. Pero a consecuencia de esto se supuso que deberían existir en el organismos unas moléculas que fueran ligandos endógenos de estos receptores y fue como en el año de 1975 se descubrieron las primeras de estas moléculas a las que se les denominó encefalinas, posteriormente en el año de 1976 se descubrieron un segundo grupo a las que se les denominó endorfinas y luego se descubrió un tercer grupo a las que se les denominó dinorfinas.

A estas moléculas que tenían la misma actividad intrínseca análoga a la morfina, pero que no eran  derivados del opio sino de biosíntesis endógena se les denominó péptidos opioides y por tanto a sus receptores se les denominó receptores opioides, las cuales solo son sintetizadas en su gran mayoría por neuronas.

Entonces el sistema opioide está formado por:

1).- Los péptidos opioides.

2).- Las neuronas que sintetizan los péptidos opioides.

3).- Los receptores opioides.

4).- Las células diana de los péptidos opioides.

Los péptidos opioides:

Existen tres familias de péptidos opioides: 1) Los derivados de la proencefalina A, 2) los derivados de la proopiomelanocortina y 3) los derivados de la prodinorfina. Recientemente se ha descubierto un cuarto grupo de 3 nuevos péptidos no asociado a estas familias cuyo precursor aún es desconocido denominados nociceptina/orfanina y endomorfinas 1 y 2 (estas últimas a pesar de su nombre no tienen afinidad molecular con la morfina).

Los derivados de la proencefalina A, son tres péptidos cuya secuencia de aminoácidos se diferencian en el último aminoácido sea metionina o leucina, los cuales se sintetizan en múltiples centros del encéfalo (por eso su nombre) relacionados con las vías del dolor como son el córtex cerebral, la corteza límbica (hipocampo), el bulbo raquídeo y el asta posterior de la médula espinal; incluso también se sintetizan en la eminencia media hipotalámica. Pero también hay liberación de encefalinas en otros lugares diferentes al encéfalo como son las médulas suprarrenales, las glándulas exocrinas intestinales y los plexos nerviosos. Los péptidos opioides derivados de la proencefalina A son la:

.- Leu-encefalina.

.- Met-encefalina.

.- Péptido E.

La proopiomelanocortina es una pre-hormona que se sintetiza principalmente en la hipófisis anterior o adenohipófisis por estimulación de la CRH (sintetizada en el núcleo arcuato hipotalámico), cuyo fraccionamiento da origen a las endorfinas y a otros péptidos no opioides como la ACTH, la  hormona estimulante del melanocito (MSH) y la beta-lipoproteina. Pero las endorfinas también se sintetizan en el núcleo del tracto solitario localizado en el bulbo raquídeo e incluso células pancreáticas. Los péptidos opioides derivados de la proopiomelanocortina son los siguientes:

.- Alfa-endorfina.

.- Beta-endorfina.

.- Delta – endorfina y

.- Gamma- endorfina.

Finalmente los derivados de la prodinorfina, son:

.- Dinorfina A.

.- Dinorfina B.

.- Alfa-neoendorfina.

Neuronas sintetizadoras de péptidos opioides:

Como ya se dijo arriba el aparato genómico para la síntesis de estos péptidos se localizan dependiendo el tipo de opioide autacoide así:

a).- Las encefalinas:

Se sintetizan en neuronas del córtex cerebral, de la corteza límbica (en particular el hipocampo), en el bulbo raquídeo, en las astas posteriores de la médula espinal y en los plexos nerviosos; todas neuronas relacionadas con las vías del dolor. También se sintetiza extra-neuronalmente en la médula suprarrenal (aunque las células cromafines de la médula suprarrenal se consideran neuronas sin axones pertenecientes al SNS), y también se sintetiza en las glándulas exocrinas intestinales.

b).- Las endorfinas:

Se sintetizan en la pars distalis o adenohipófisis, en la eminencia media hipofisaria, en el núcleo del tracto solitario y extra-neuronalmente en las  células pancreáticas.

Receptores opioides y mecanismo de acción:

Los opiáceos, los opioides exógenos y los opioides endógenos se unen en forma específica a unos receptores opioides que se localizan en la membrana celular de  neuronas del SNC diana (principalmente localizados en la materia gris periacueductal y a lo largo de la médula espinal) y de neuronas de la periferia (principalmente en los plexos mientéricos) y en otras células diana como por ejemplo miocitos del TGI o células del sistema inmune (ver adelante).

Los receptores opioides, que como se dijo atrás fueron descubiertos en 1973, se subdividen en cuatro grupos: mu (µ), delta (δ), Kappa (k) y los de tipo nociceptina/orfanina o llamado también receptor ORL. De los tipo µ y δ se conocen 2 subtipos de cada uno y de los k  se conocen 3 subtipos. Todos son recetores trasmembrana de 7  dominios (TM7) acoplados a proteínas G inhibitoria (Gi) y por tanto todos inhiben la actividad de la adenilciclasa con reducción de la concentración de AMPc y lógicamente con la disminución de la activación de la PKA. Estos receptores se localizan tanto presináptico y postsináptico.

Entonces el mecanismo de acción de todos los opioides (y los opiáceos también) se basa en la activación de sus receptores presinápticos o postsinápticos, lo cual tiene como efecto neto la disminución de la concentración de AMPc que lleva a la imposibilidad de activarse la PKA y por tanto no llevándose a cabo la fosforilación de importantes proteínas a nivel presináptico y postsináptico así:

a).- Disminución de fosforilación de proteínas neuronales a nivel presináptico, necesarias para la liberación de neurotransmisores inhibiéndolas (las cuales se activan con la fosforilación) y por tanto la no fosforilación causan la inhibición de la liberación de los neurotransmisores con el correspondiente efecto inhibitorio sobre la neurona que posee este tipo de receptor.

b).- Bloqueo de canales de calcio a nivel presináptico: A nivel presinápticos el bajo nivel de PKA lleva al cierre de los canales de calcio (porque para su apertura se requiere ser fosforilados) y esto contribuye aún más a la reducción de liberación de neurotransmisores. Los receptores localizados a nivel presináptico que causan el cierre de los canales de calcio son de tipo Kappa.

c).- Apertura de canales de Potasio a nivel presináptico y postsináptico: Cuando el receptor se localiza a nivel presináptico y postsináptico el déficit de PKA también permite la desfosforilación de los canales de K, lo cual causa su activación, contrario a lo que pasa con los canales de calcio presinápticos, y esta apertura de los canales de K con la correspondiente salida del catión causa la hiperpolarización de la membrana neuronal y como consecuencia una reducción de su activación.  Los receptores localizados a nivel pre y postsinápticos que causan la apertura de los canales de potasio son de tipo mu y delta.

Células diana de los péptidos opioides.

El aparato genómico que permite la síntesis de los receptores opioides se localizan a nivel neuronal y en algunos células extra-neuronales, en los cuales median acciones inhibitorias sobre las neuronas que los poseen y por tanto si la neurona es glutaminérgica causa en ella una acción inhibitoria que no permite la liberación de glutamato y por consiguiente inhibe la actividad propia de este neurotransmisor, igual situación pasa si la neurona es dopaminérgica o GABAérgica o adrenérgica o serotoninérgica o histaminérgica o liberadora de sustancia P (esto último explica el efecto analgésico de los opiáceos y de los opioides con actividad intrínseca agonista).

Localización de los receptores opioides a nivel neuronal:

  • Córtex cerebral: Receptor delta en capas II, III, V y VI; Receptor kappa en capa IV menos frontal.
  • Corteza límbica: Todos los receptores en amígdala e hipocampo.
  • Caudado – putamen: Todos los receptores.
  • Accumbens: Receptores Kappa.
  • Tálamo: Receptor mu y Kappa.
  • Tubérculo olfatorio: Receptor delta y Kappa.
  • Mesencéfalo: Todos los receptores en la sustancia gris periacueductal,
  • Sustancia negra: Receptores Kappa.
  • Núcleos del Rafe: Receptor mu
  • Área postrema: Receptores mu.
  • Médula espinal: Receptor mu en láminas de Rexed I a VI, Receptor delta en láminas Rexed I a VIII y X; y Receptores Kappa en láminas de Rexed I, II,  III y X.
  • Ganglios espinales raíz dorsal: Todos los receptores.
  • Neuronas periféricas sensitivas donde bloquean la liberación de la sustancia P.

Localización de los receptores opioides a nivel extraneuronal:

  • Células de defensa inmunológica: Linfocitos T y B, monocitos y macrófagos.
  • Terminaciones nerviosas periféricas.
  • Miocitos de TGI.
  • Miocitos bronquiales.
  • Miocitos de la trompa de Falopio.
  • Miocitos del sistema urinario (vejiga, uréter y esfínter).

Entonces todos los receptores opioides pertenecen a la familia de los receptores GPCR de tipo Gi, la diferencia está en que unos poseen afinidad por unos ligandos y otros por otros ligandos y su acción depende de la neurona o célula diana donde se localice, siendo que de acuerdo a las neuronas donde se localizan se producirán sus efectos biológicos.

Es importante decir que la administración continuada de opioides produce cambios moleculares y de la expresión génica de las neuronas que poseen dichos receptores, responsables de los fenómenos de tolerancia, dependencia y abstinencia.

FARMACOCINÉTICA DE LOS OPIÁCEOS Y OPIOIDES:

Los opiáceos y los opioides exógenos se absorben rápidamente por todas las vías sea inhalada, parenteral, intratecal, epidural, oral, sublingual, rectal y trasdermica. La vía parenteral tiene la ventaja de la rapidez del inicio de la acción; la forma sublingual (buprenorfina) tiene la ventaja de evitar el primer paso hepático y por tanto logra una mejor eficacia, la vía trasdermica (parches de fentanilo y buprenorfina) tiene la ventaja de la larga acción de hasta 3 días pero tiene la desventaja de la intoxicación y la dependencia. La vía EV debe ser de aplicación lenta porque si es rápida manifiesta RAM tipo N/V. Todos atraviesan la BHE siendo la que menos lo hace la morfina, por ser la menos lipofílica. La mayoría se metaboliza por glucoronidación a nivel hepático y se eliminan en forma inactiva en un 90% por la vía renal.

La Actividad Intrínseca Relativa (AIR), es la capacidad de los ligandos (opioides y opiáceos), de producir un efecto en el receptor. Por ejemplo la morfina (opiáceo) y la metadona (opioide) son agonistas puros que tienen la misma especificad por el receptor opioide y tienen el valor máximo del AIR, por eso en principio producen el mismo efecto, la diferencia se explica por el comportamiento farmacocinético que es distinto para cada sustancia, depende de la capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), en la distribución en los diferentes compartimentos (plasma, tejido del SNC, órganos internos) y finalmente dependen del metabolismo y la excreción.  

FARMACODINAMIA DE LOS OPIÁCEOS Y OPIOIDES (OC&OD):

Las acciones farmacológicas de los opiáceos y opioides exógenos (Oc&Od) dependen de la localización del receptor sobre el cual poseen más afinidad y de la acción sobre esos receptores sea de agonismo o de antagonismo (bloqueo), pudiéndose dar el caso que un Oc&Od puede ser agonista solo para los receptores mu, otro puede serlo para los mu y los kappa, otro puede ser agonista para uno y antagonista para el otro y existiendo otras formas de combinar su actividad biológica como primer mensajero. Siendo que el principal efecto farmacológico surge de su interacción con el receptor mu. Además debemos tener en cuenta que la morfina es la molécula de referencia para medir la acción de todos los demás y por tanto para hacer la descripción de la acción farmacológica de los Oc&Od lo haremos con la morfina y luego se realiza una breve descripción de las correlaciones farmacológica específica de otros Oc&Od de importancia clínica.

Analgesia: Es el principal efecto farmacológico de utilidad clínica, la somnolencia, la modificación del estado de ánimo y la depresión respiratoria son los otros tres efectos importantes pero lógicamente no tienen utilidad clínica y en lugar de esto se consideran efectos secundarios indeseables. El mecanismo de acción de la analgesia esta mediado por la activación fisiológica del sistema opioide endógeno al estimular cualquiera de los receptores de este sistema (mu, delta o kappa) pero en particular el receptor más importante para esta acción es el receptor mu. Estos receptores mu (µ) son abundantes en las astas posteriores de la médula espinal a nivel presináptico de las primera neurona de las vías espinotalámica y espinoreticular (que también llega al tálamo), recordando que la activación de estos receptores mu (y también delta y kappa pero en menor medida), impiden la liberación del NTR sustancia P. Además del bloqueo del dolor también los Oc&Od disminuyen las sensación de sufrimiento causada por el dolor por lo cual mejora el estado de ánimo y la actitud (creo que esto se debe al bloqueo del sistema espinoreticular lo cual impide que esta información llegue a los núcleos inespecíficos intralaminares talámicos y por tanto no se activa la vía del dolor protopático (Ver núcleos del tálamo).

Efecto psicomimético: El efecto psicomimético significa la capacidad de una sustancia de desencadenar una reacción similar a una psicosis (psicotomiméticos) o sea que pude producir alucinaciones (alucinógeno), o alterar la  mente (psicodislépticos), o que favorecen actitudes místicas o religiosas (entéogenos) o sea sustancias que hacen cambiar la realidad o reemplazan la realidad por una ilusión (ilusinógenos). Los Oc&Od tienen la capacidad de desencadenar este efecto psicomimético, el cual depende de factores individuales y de que al momento de la administración no haya dolor (o sea si se administra en pacientes con dolor es muy probable que este efecto psicomimético no se produzca). Este efecto parece relacionado con la activación de los circuitos de la recompensa con liberación de Dopamina o sea con la activación del tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens y la región ventral del cuerpo estriado. Los opioides causan en forma indirecta la liberación de Dopamina por el núcleo accumbens, lo cual se explica de la siguiente forma: Las neuronas del núcleo accumbens reciben inervación de neuronas GABAérgicas del área tegmental ventral, las cuales lógicamente cuando liberan el GABA en la hendidura sináptica causan la inhibición de la liberación de Dopamina por el núcleo accumbens; de otra parte estas neuronas GABAérgicas poseen receptores para opiáceos y cuando se activan inhiben la liberación de GABA por parte de estas neuronas y por consiguiente liberando el núcleo accumbens lo cual causa la liberación de Dopamina. Otra estructura que se relaciona con el estado de ánimo es el locus coeruleus, que está formado por neuronas noradrenérgicas que poseen receptores opioides y por tanto al unirse a estos sus ligandos se bloquea la liberación de NA por las neuronas del locus coeruleus.

Como uso hedonístico los opioides y opiáceos son usados debido a los cambios que ocasionan en el estado de ánimo consistente principalmente en desaparición de las sensaciones de miedo, ansiedad y aprehensión; llevando el consumidor a un estado de tranquilidad, de desinhibición, con elevación del tono vital, placer profundo e intenso ímpetu, que van seguidos de un periodo de sedación, somnolencia y aparición del síndrome de abstinencia que obliga a consumir nuevamente.

 

Su efecto sobre la liberación de la Dopamina parece ser la causa de la adicción (deseo incontrolable de consumir la sustancia) pero esta se presenta principalmente en el uso hedonístico y no en uso analgésico, así sea de uso crónico. Igual situación se presenta con el S. de abstinencia, el cual en el uso analgésico no es problema si se va disminuyendo gradualmente por 4 a 5 días luego que seda el dolor, no así en el caso del uso hedonístico donde el síndrome aparece de 6 a 8 horas después de suspender el consumo.

La somnolencia, el estado de ensoñación y las disforia son reacciones adversas que se presentan al inicio del consumo y cuando es de tipo hedonistas y son de poca importancia en dosis terapéuticas analgésicas.

Depresión respiratoria: La causa de muerte en la intoxicación con opiáceos se debe a depresión respiratoria que lleva a paro respiratorio, pero cuando se usa en dosis analgésicas es muy rara a no ser que se asocie con patologías que afecten la función respiratoria o en la interacción con otros  medicamentos depresores como el alcohol, anestésicos o tranquilizantes. La causa de la depresión respiratoria es por disminución de la sensibilidad de la PCO2 por los centros bulbares por activación de receptores mu, pero también se asocia a causas de origen periférico como por ejemplo la parálisis de los músculos respiratorios en el uso de algunos opioides potentes como el fentanilo.

 Antitusígeno: Este efecto se debe al bloque del centro de la tos a nivel del bulbo raquídeo. Recordemos el reflejo de la tos inicia en unos receptores localizados a nivel traqueobronquial, cuyos impulsos viajan en forma aferente por fibras del nervio vago hasta un centro integrador a nivel bulbar (encima del centro respiratorio) denominado centro de la tos bulbar. De este centro de la tos bulbar salen fibras que igualmente viajan con el nervio vago con el fin de desencadenar las tres etapas de la tos. El efecto antitusígeno de los opiáceos no se relaciona con el efecto analgésico ni con el depresor respiratorio. Los opioides más usados son la codeína, la dihidrocodeina (paracodina ®) y el dextrometorfano (Bisolvon antitusivo ®).

Efectos cardiovasculares (hipotensión ortostática): En pacientes normotensos y a dosis analgésicas no tienen efectos cardiovasculares, pero a altas dosis o en pacientes lábiles causa depresión bulbar del centro regulador cardiaco dependiente de quimio-estímulos por parte de los baroreceptores y entonces no se desencadena los efectos vasoconstrictor y por tanto se desencadena vasodilatación periférica con disminución de la resistencia vascular periférica llevando a hipotensión ortostática.

Los opioides igualmente inducen la liberación de histamina, lo cual amen de causar urticaria y también llevan a vasodilatación por activación de los receptores H1.

El efecto cardiaco directo es nulo, sin embargo debido a que reducen el consumo de oxígeno tienen un efecto cardioprotector cuando se usa en enfermedad coronaria. Mientras que se CONTRAINDICA su uso en trauma craneal debido a que por la hipercapnia secundaria a la depresión respiratoria causa vasodilatación cerebral, lo cual lleva a que se aumente la presión intracraneana y se favorezca el edema cerebral.

Efectos gastrointestinales:

  • Bloqueo de la fase cefálica de la secreción gástrica: Porque disminuye la exocitosis de Ach por las terminaciones nerviosas del nervio vago a nivel de las células de la mucosa gástrica, impidiendo de esta forma la activación en forma directa las células parietales oxínticas, y en forma indirecta al no activar la secreción de histamina por las células enterocromafines oxínticas, así como tampoco la induce indirectamente al inhibirse la secreción de gastrina por las células G pilóricas. Recordemos que la histamina activa receptores H2 en la célula parietal que también activa la bomba de protones.
  • Disminución de secreción de moco: por parte de las células mucosas del cuello de las glándulas oxínticas de la mucosa gástrica.
  • Disminución de secreciones intestinales, pancreáticas y biliares.
  • Aumenta el tono de la musculatura lisa gastrointestinal: Los receptores presentes en los miocitos incrementan los movimientos no propulsivos y reducen los propulsivos lo cual trae como consecuencia el aumento del tono de la musculatura desde el estómago hasta el colon. Este aumento del tono con disminución de los movimientos peristálticos propulsivos llevan al estreñimiento propio de los opioides y opiáceos y a hacer que se CONTRAINDIQUEN en el cólico biliar, porque contraen el esfínter de Oddi. También este aumento del tono con disminución de movimientos propulsivos hacen que se disminuya el vaciamiento gástrico y se reduzca el tránsito intestinal (que aumenta el estreñimiento) porque favorece la reabsorción de agua a nivel de colon.

Efecto de náuseas y vómito: Se debe a la activación de receptores mu localizados en el área postrema.

Efectos sobre el sistema genitourinario: Al igual que en el TGI aumentan el tono vesical, ureteral y de los esfínteres con disminución del reflejo de vaciamiento vesical, lo cual llevan a retención urinaria.

Efectos sobre el sistema inmunológico: Como en casi todos los sistemas causa su depresión con disminución de la respuesta inmune por parte de las células que poseen sus receptores como los LT, LB, monocitos y macrófagos.

Otros efectos:

  • Rigidez muscular.
  • Hipotermia, por desregulación hipotalámica.
  • Miosis o pupilas puntiformes. Se debe a que el núcleo de parasimpático del III para craneal (núcleo de Edinger Wesphal) es desinhibido. Este efecto es común a casi todos los opioides y no presenta tolerancia y por esos es útil para confirmar uso reciente de opioides y en intoxicaciones. En caso de hipoxias graves se transforma en midriasis. Esta miosis es revertida con antagonistas opioides y con antimuscarínicos (atropina).
  • Convulsiones.
  • Urticaria y prurito: son frecuentes pero no graves y se deben a la liberación de histamina que inducen.
  • Acciones neuroendocrinas: Al actuar sobre el eje hipotálamo - hipófisis, causan la liberación de la hormona del crecimiento, con  inhibición de secreción de ACTH, la β-MSH, la hormona vasopresina TSH, las gonadotropinas (LH y FSH).

CORELACIONES FARMACOLOGICAS DE LOS OPIACEOS Y OPIODES:

Indicaciones terapéuticas de los principales opiáceos y opioides:

Opiáceos y opioides agonistas puros:

  • La morfina: analgésico del dolor agudo y crónico de intensidad moderada a severo, no hay buena respuesta en el dolor neuropático o regional complejo, tiene de ventaja que disminuye el gasto de oxígeno por disminución del estrés por lo cual se indica en SCA y en distrés respiratorio. Presentaciones:

         .-Sol. oral al 3% frasco x 30 ml donde 1 gota = 1.25 mg. 4 gotas = 5 mg. 24 gotas=1 cc= 30 mg.

         .- Solución inyectable en ampolla de 10 mg/ml.

         Dosis:

Adultos: 0.05 mg/Kg IV en 10 minutos, con dosis máximas de 2,5 a 10 mg dosis IV, IM o SC (iniciando con la mínima dosis) y puede repetirse cada 2 a 6 horas (vida media de 4 horas).

Dosis en gotas inicial de 3 mg hasta máximo 20 mg y se puede ir aumentando la dosis cada 6 horas según la respuesta.

Lactantes y niños: 0.08 – 0,1 mg/kg cada 4 horas.

  • La heroína (diacetilmorfina): Sin utilidad clínica por el alto poder adictivo.
  • La codeína analgésica: En su forma natural derivado del opio es inactiva en forma de metilmorfina, la cual el 10% de la administrada se biotrasforma en morfina, por eso su efecto analgésico es 10 veces menor que la morfina y por eso su uso como antiinflamatorio requiere siempre potenciarse mediante la asociación con AINES.

Presentaciones analgésicas compuestas: 8 o 30 mg de codeína + 500 mg de acetaminofén con nombre comerciales de Winadeine simple y Winadeine F ® o Aprix y Aprix F.

Presentaciones analgésicas compuestas: 15 o 30 mg de codeína + 500 mg de acetaminofén con nombre comerciales de Algimide y Algimide F.

Presentaciones analgésicas compuestas: 50 mg de codeína + 50 mg de diclofenaco con nombre comerciales de Combaren ® y Lertus forte ®.

Dosis de codeína + acetaminofén es de 1 a 2 tab c/6 a 8 horas según dolor y si es de 8 o 30 mg.

Dosis de codeína + diclofenaco es de 1 c/8 horas según dolor.

CONTRAINDICACION: Ulcera péptica, daño renal o hepático.

  • La Codeína antitusígena: Cuando no se asocia con AINES su utilidad es como antitusígeno de acción central; se encuentra en asocio con feniltoloxamina (antihistamínico H1) 70 mg + codeína 220 mg en suspensión de 100 ml (0.7 / 2.2 mg/ml) como Lodipront ®

Dosis:

.- Niños de 1 a 3 años: 2.5 ml/c 12 horas.

.- Niños de 3 a 6 años: 5 ml/c12 horas y

.-  Mayores de 6 años: 10 ml/c 12 horas.

CONTRAINDICADO: Menores de 1 año y asma.

  • La Dihidrocodeina:

Presentaciones en forma de genérico o paracodina ®

.- Jarabe de 12,1 mg/5ml (2.42 mg/ml) y

.- Gotas 1 ml (30 gotas) contiene dihidrocodeína bitartrato 13,6 mg o sea que cada gota contiene 0.45 mg de dihidrocodeina.

Dosis de la solución oral o gotas:

.- Niños: 0,6 a 0,8mg/kg/día repartida en 3 o 4 tomas. Es decir, 1 gota por kg de peso al día, repartidas cada 6 a 8 horas.

.- Adultos: la dosis usual es de 40 gotas, 3 veces al día.

Dosis en jarabe

.- Niños 2 a 6 años: ¼ a ½ cucharadita, 3 veces al día. Es decir, 1,25ml a 2,5ml, 3 veces al día.

.- Niños 6 a 12 años: ½ a 1 cucharadita, 3 veces al día. Es decir, 2,5ml a 5ml, 3 veces al día.

.- Mayores de 12 años: 1 cucharadita, 3 veces al día. Es decir, 5ml, 3 veces al día.

.- Adultos: 1 a 2 cucharaditas, 3 veces al día. Es decir, 5ml a 10ml, 3 veces al día.

CONTRAINDICADO: Menores de 1 año y asma.

  • La hidromorfona: Derivado de la morfina 10 veces más potente que ella (1 mg de hidromorfona equivale a 5 mg de morfina).

Presentaciones

.- Tab. de 2,5 y 5 mg, ampollas de 2 mg/ml.

Dosis 1 tab de 2,5 o 5 mg c/4 a 6 horas según el dolor.

 CONTRAINDICACIONES: Alteraciones hepáticas y renales.

  • Oxicodona: Derivado de la tebaína, de uso analgésico en dolor severo que tiene la ventaja de una buena disponibilidad VO, donde 1 mg de oxicodona equivale a 2,5 mg de morfina.

Presentaciones como genérico o como percodan ®

.- Tableta de 10, 20 y 40 mg,

.- Tableta de liberación prolongada como oxicontín ® en tab. de 10, 20 y 40mg.

Dosis 10 mg c/12 horas que se puede ir aumentando de acuerdo a la tolerancia. CONTRAINDICADO: Alteraciones renales, hepáticas, arritmia cardiaca, ulcera péptica, embarazo, lactancia y menores de 6 años.

  • Hidrocodona: Derivado de la codeína, analgésico dolor moderado.

Presentaciones combinadas:

Hidrocodona 5 mg + ibuprofeno 200 mg en Dovir ® frasco x 10 y 30 tab.

Hidrocodona 5 mg + acetaminofén 500 mg en Sinalgen ®.

Dosis: 1 tab c/6 horas.

  • Metadona: Tiene uso analgésico cuya ventaja es su larga vida (13 a 36 horas) y por esta razón la principal indicación es la terapia de deshabituación.

Presentación en forma de methadose tab. de 10 y 40 mg (frasco por 20 tabletas).

Dosis 2,5 a 10 mg c/6 horas.

  • Meperidina (petidina): Analgésico similar a la morfina (pero menos potente ya que 10 mg de meperidina corresponde a 1 mg de morfina), con la ventaja sobre la morfina que no desencadena depresión respiratoria ni altera la motilidad intestinal, pero con la desventaja que es PROCONVULSIVANTE no reversible con naloxona.

Presentaciones:

Ampollas de 100 mg en 2 ml como Demerol ®.

Dosis en adulto de 1 a 2 mg/kg de peso/dosis cada 2,5 a 4 horas.

Dosis en niños 0.5 a 1.8 mg/kg peso/dosis cada 2,5 a 4 horas.

En lesión renal disminuir la dosis del 50 al 75%.

CONTRAINDICADO en falla renal terminal.

  • Difenoxilato: Dericado de la meperidina que solo tiene efecto antidiarreico potente.
  • Loperamida (lomotil ®): de indicación en diarrea aguda y crónica de muy baja absorción.

Presentación:

Tabletas de 2 mg.

Dosis:

Mayores de 15 años en diarrea aguda: 4 mg después de la primera evacuación y continuar con 2 mg después de cada evacuación. En diarrea crónica: Iniciar con 4 mg, seguidos de 2 mg después de cada evacuación. La dosis de mantenimiento es de 4 mg a 8 mg al día dividida según las necesidades. La dosis máxima es de 16 mg por día.

Niños de 6-8 años: 2 mg, 2 veces al día.

Niños de 8-12 años: 2 mg, 3 veces al día.

  • Dextropropoxifeno: Por su baja actividad analgésica se usa en asocio con AINES en dolores moderados.

Presentaciones:

Forma simple: tabletas de 65 mg y ampollas de 75 mg/2ml

Asociado dextropropoxifeno 98 mg + ibuprofeno 400 mg o dextropropoxifeno 50 mg + dipirona 1500 mg.

Dosis:

VO  60 a 120 mg c/6 horas

IM o IV máximo 1 ampolla cada 6 horas.

  • Tramadol: Es un análogo sintético de la codeína, que además aumenta los niveles de serotonina porque impide su recaptación (igual que los IRS y los IMAO) y además aumenta su liberación, además inhibe la recaptación de NA y se une a receptores alfa-2 adrenérgicos, por eso está CONTRAINDICADO con estos medicamentos. Tiene poca posibilidad de desencadenar tolerancia, dependencia y depresión respiratoria, pero es proconvulsivante. Se indica en dolores moderados, igual que la codeína. 

Presentación simple

.- Gotas 100 mg/ml frasco x 10 ml donde 1 gota = 2,5 mg;

.- capsulas de 50 mg y ampollas de 50 mg/ml en ampolletas de 1 y 2 ml.

Presentaciones con asociaciones

.- Tabletas con acetaminofén 325 mg + tramadol 37.5 mg  con varios nombres comerciales como Duodol ®, Tramact ®, Zaldiar ® y Tralex ® (capsula de gelatina)  en cajas x 10 tab.

Asociación de  25 mg de tramadol + 25 mg de diclofenac (Dicasen ®)

Asociación en jarabe acetaminofén 325 mg + tramadol 37.5 mg  frasco x 120 ml con nombre de Fastfen ®.

Dosis IM o IV lenta diluida = 100 mg c/6 a 8 horas.

Dosis gotas= 20 gotas c/4 horas (máximo 600 mg/día o sea 6 ml).

CONTRAINDICACION: IRS, IMAO, epilepsia, embarazo y lactancia.

  • Fentanilo y su familia: El fentanilo es un analgésico 100 veces más potente que la morfina. Todos la principal indicación es la analgesia tanto operatoria en forma EV o ambulatoria en forma de parches. Su inconveniente es la depresión respiratoria en la analgesia intraoperatoria y la dependencia en el uso crónico.Presentación en parches Durogesic ® 12, 25, 50, 75 y 100 micro-gr/h para cambiar cada 72 horas.
  • Levorfanol: Analgésico que no tiene reacción cruzada con la morfina por lo cual se usa cuando se presenta tolerancia.
  • Dextrometorfano: antitusivo que carece de efecto analgésico, como genérico en jarabe de 1.5 mg/ml y comercial como Bisolvon antitusivo ® a 2 mg/ml

Dosis:

.- Mayores de 12 años: 5 a 10 ml c/4 horas.

.- Niños de 6-11 años: 2,5 a 5 ml c/4 horas.

.- Niños de 2-6 años: 1,25 a 2,5 ml c/4 horas.

CONTRAINDICADO: en menores de 2 años:

Opiáceos y opioides agonistas parciales:

Son agonistas parciales de receptores mu y antagonista de los Kappa. Tienen la característica de antagonizar los efectos de un agonista puro cuando se administran concomitantemente. Entre estos tenemos:

  • Buprenorfina: derivado de la tebaína, mucho más potente que la morfina.

Presentación comercial:

.- Parches de Transtec ® parches de 25 cm2 que contienen 35 micro-gr (correspondientes a 60 mg de morfina).

Dosis se inicia con ¼ de parche y luego se va aumentando de acuerdo a la tolerancia. El parche se cambia cada 3,5 dias.

Opiáceos y opioides antagonistas puros:

Son los que al unirse al receptor lo bloquean; además bloquean la acción de los agonistas puros y lógicamente carecen de efecto analgésico, por esta razón son usados como antídotos de la intoxicación con opiáceos y opioides exógenos. Entre estos tenemos:

  • Naloxona: Recordar que su vida media es muy corta de 30 a 45 minutos y por eso en la intoxicación de opiodes (lo cual es su antídoto), debe usarse repetidamente hasta que desaparezcan los síntomas en particular cuando el tóxico es de larga vida. Tienen como efectos secundarios a tener en cuenta su efecto cardiovascular de aumento del tono simpático que puede llevar a arritmia y edema pulmonar.
  • Naltrexona: igual indicación que la naloxona con la ventaja que se puede usar via oral y su vida media es de 24 horas y el doble de la potencia. La indicación es tratamiento de las adicciones.

En resumen los principales opiáceos y opioides de uso más cotidianos y su indicación son:

Analgésicos: Morfina, codeína, oxicodona, meperidina, tramadol, dextropropoxifeno, buprenorfina, levofarnol.

Analgésicos operatorios: Fentanilo y su familia.

Terapia de deshabituación: Metadona.

Disminución del gasto de oxígeno (IRA e IAM): Morfina.

Antitusivo: Codeína, dihidrocodeina (Paracodina ®), dextrometorfano (Bisolvon antitusivo ®)

Antidiarreico: Papaverina, loperamida (Lomotil ®), difenoxilato.

Antidisneico: Morfina.

 

Interacciones medicamentosas de los opiáceos y opioides:

a).- Inductores enzimáticos (fenobarbital, alcohol): disminuyen su efecto principalmente a los que dependen de la formación de metabolitos activos (meperidina), o de su transformación (codeína) o de su larga acción (metadona).

b).- Depresores del SNC (anestésicos generales, neurolépticos, alcohol, etc.): Potencian el efecto depresor central.

c).- Inhibidores de los receptadores de serotonina (IMAO, IRS): porque el Tramadol o meperidina también inhiben la recaptación.

d).- Potencian su efecto:

  • AINES.
  • Anestésicos locales usados para bloqueo regional nervioso.
  • Inhibidores glutaminérgico a nivel de asta posterior de la médula (carbamacepina, Fenitoina, Valproico, gabapentina, lamotrigina, ketamina.
  • Potencializadores del efecto GABAérgico a nivel de asta posterior de la médula (BZD, baclofeno, fenobarbital, valproico).