HEMATOPOYESIS*
Se denomina hematopoyesis a la formación de las células hemáticas (eritrocitos, leucocitos, linfocitos y trombocitos) a nivel de la médula ósea.
De acuerdo a la edad se consideran tres tipos de hematopoyesis:
a).- Hematopoyesis megaloblástica: se lleva a cabo a partir de la 3 semana del periodo embrionario a nivel del mesénquima del saco vitelino y del alantoides en el pedículo de fijación, pero los eritrocitos formados son eritrocitos primitivos que presentan núcleo y se llaman megaloblastos.
b).- Hematopoyesis hepato-esplénica: se da cuando la hematopoyesis megaloblástica declina hacia la sexta semana de periodo embrionario y los eritrocitos formados ya no poseen núcleo y
c).- Hematopoyesis medular: se inicia a partir del 5 mes de desarrollo fetal cuando declina la hepato-esplénica; en esta etapa se lleva por completo también la formación de la serie blanca. En enfermedades de la médula ósea y algunas leucemias la hematopoyesis hepato-esplénica puede reaparecer.
En la hematopoyesis medular del adulto cumplen una función fundamental las citocinas; las cuales son glicoproteínas sintetizadas por células de órganos hematopoyéticos y no hematopoyéticos, las cuales tienen mecanismo de acción similar a las hormonas encontrándose algunas que actúan en forma autocrina (actúa en la misma célula que la sintetizo) otras tienen mecanismo paracrino (llevan a cabo su actividad biológica en células contiguas a las que la sintetizaron) y otras poseen función endocrina (llevan a cabo su acción en células distantes a las que la sintetizaron las cuales viajan vía torrente circulatorio, pero no son hormonas porque no se almacenan). Las citoquinas que son producidas a nivel de la médula ósea (uno de los órganos sintetizadores) son polimerizadas en los fibroblastos, que forman el tejido conjuntivo reticular de la medula ósea, sintetizan citocinas paracrinas de tipo factores de crecimiento, al igual que las células epiteliales que revisten los sinusoides de la médula ósea, los macrófagos localizados en éste mismo tejido a nivel medular y los Linfocitos T. Es importante resaltar que estas citoquinas también las vamos a encontrar llevando a cabo funciones de activación del sistema inmunitario y también en el mecanismo de la reacción inflamatoria. Las citocinas de importancia en la hematopoyesis tenemos la eritropoyetina, monocitopoyetina, trombopoyetina, las interleucinas y los factores estimulantes de colonias (CFS) como lo son los CFS de los granulocitos y monocitos (CFS-GM), pero existen otras más. Estas citocinas son fijadas a nivel del tejido de la matriz de la médula ósea por los glucosaminoglicanos.
La médula ósea que representa aproximadamente el 5% del peso corporal (3,5 Kg en una persona de 70 Kg aproximadamente) está constituida fundamentalmente por célula madres pluripotenciales, un tejido conjuntivo reticular y sinusoides.
Las Stem Cell pluripotenciales dan origen a células madres multipotenciales hematopoyéticas que se van a diferenciar en todas las células de la sangre, células madres multipotenciales mesenquimáticas que se van a diferenciar en células del tejido conjuntivo o muscular y otras células madres que pueden dar origen a células epiteliales y hepáticas.
El tejido conjuntivo reticular está formado básicamente por fibroblastos que sintetizan, además de las citocinas ya señaladas, el colágeno III el cual va a formar las fibras reticulares que justamente le dan el nombre a este tejido conjuntivo. Además de los fibroblastos también forma este tejido células adipocitos los cuales lógicamente sirven de depósito de lípidos pero además cumplen funciones endocrinas. Otra célula que se encuentra en este tejido conjuntivo reticular son macrófagos que además de tener capacidad fagocítica también sintetizan citocinas tales como factores de crecimiento.
El otro componente importante de la médula ósea son las sinusoides medulares, los cuales son capilares sanguíneos de luz amplia y paredes muy delgadas que no poseen lámina basal, cuyas células endoteliales además producen citocinas. Las paredes de estas sinusoides permiten el paso de las células sanguíneas formadas en la médula ósea en su vía hacia la circulación general.
En los neonatos la médula ósea de todos los huesos realiza hematopoyesis, pero en los adultos esta se limita a la médula ósea de las vértebras, costillas, esternón, coxales y la epífisis proximales del húmero y fémur; en el resto de los huesos su médula ósea es reemplazada por tejido graso formando la llamada médula ósea amarilla, mientras que la que continúa realizando la hematopoyesis en los huesos señalados anteriormente se llama médula ósea roja. Aunque es importante resaltar, que como se explicó antes, la médula ósea roja también posee adipocitos formando el tejido conjuntivo reticular.
La ruta de la hematopoyesis incluye las siguientes etapas: VER GRAFICO 290 CUADERNO ROJO
Primero. Las células madre pluripotenciales medulares se encuentran distribuidas en el tejido conjuntivo reticular de la médula ósea en poca cantidad (de hecho se dice que con solo 450 Stem Cell es suficiente para toda la hematopoyesis lo cual es debido a su capacidad de autorrenovarse como todas las Stem Cell), son relativamente pequeñas (aunque tienen casi el doble del tamaño de un eritrocito maduro alcanzando las 12 μm), con un núcleo central sin lobulaciones con dos o más centriolos y un citoplasma alrededor escaso (similar a la morfología de un Linfocito).
Segundo. La ruta de la hematopoyesis inicia cuando una Stem Cell producto de la aturrenovación es estimulada a iniciar la diferenciación mediante el factor de célula madre (SCF) conduciendo a la diferenciares en un célula progenitora GEMML (célula progenitora de Granulocitos, Eritrocitos, Megacariocitos, Monocitos y Linfocitos), la cual morfológicamente es muy similar a la pluripotencial pero ya está predeterminada en convertirse en una célula hemática.
Tercero. De esta célula GEMML se diferencian luego dos linajes, uno denominado GEMM (célula progenitoras de Granulocitos, Eritrocitos, Megacariocitos, Monocitos), esta célula también es la progenitora de los mastocitos; el otro linaje es el de las células progenitoras L que van a dar origen a los Linfocitos T, B y a los granulares gigantes o células NK.
Cuarto. Las células GEMM son el origen de dos líneas celulares diferentes, una la línea GM que dará origen a los granulocitos y los monocitos y la línea de células EM que dará origen a los eritrocitos y megacariocitos. No se tiene hasta el momento claridad sobre la línea que dará origen a los mastocitos, pareciendo que pueden originar de cualquiera de las dos líneas celulares.
Quinto. Luego la línea de los eritrocitos y megacariocitos (EM) se divide comenzando la eritropoyesis que dará origen a los glóbulos rojos y la trombopoyesis que dará origen a las plaquetas. La línea de los granulocitos y monocitos (GM) dará origen a 2 líneas de células: una línea celular dará origen a los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) y muy posiblemente a los mastocitos (a pesar que no son granulocitos) y otra línea celular dará origen a los mastocitos.
ERITROPOYESIS.
En la ruta a la formación de los eritrocitos, las células progenitoras de eritrocitos y megacariocitos (EM) que van a dar origen a eritrocitos reciben la estimulación de la eritropoyetina (EPO), ésta es una glicoproteína con función de citocina que es sintetizada por las células renales localizadas en la unión de la corteza con la medula a nivel peritubular y también a nivel hepático, aunque en menor importancia su síntesis. Resultado de esta estimulación se forman los proeritroblastos (E1), los cuales tienen capacidad de lanhacer mitosis y luego de realizarla se convierten en eritroblastos basófilos (E2), los cuales ya poseen las primeras moléculas de Hb en su citoplasma. Al seguir la división mitótica se originan los eritroblastos policromatófilos (E3) y de estos los normoblastos policromatófilos (E4) los cuales luego de llevan a cabo la última división mitótica formando los normoblastos ortocromáticos (E5) los cuales ya no se dividirán más sino que solo continúan su diferenciación expulsando el núcleo, desapareciendo sus organelas y llenando todo su citoplasma de hemoglobina. En este estado anucleado y sin organelas ya es un eritrocito pero inmaduro por lo cual se le denomina reticulocito, el cual permanece de 2 a 3.5 días en la médula ósea antes de pasar a la circulación.
Los eritrocitos maduros circulantes poseen la forma típica bicóncava gracias a la interacción de las proteínas espectrina y la actina con el citoesqueleto formando una red la cual se ubica en la cara interna de la membrana celular; esta red se ancla en la membrana a través de otras proteínas (anquirina y la proteína de banda) y la interacción de la red proteica, el citoesqueleto y la membrana celular le da la forma bicóncava, además las proteínas que anclan la red a la membrana actúan como bisagras que permiten al eritrocito deformarse al paso por los microcapilares sin romperse ni obstruir el micro-vaso. La enfermedad esferocitosis se debe precisamente a un defecto congénito en el cual hay alteración de las proteínas que le dan la forma bicóncava y al contrario toma forma esférica.
Cuando un glóbulo rojo cumple su vida útil (120 días aproximadamente) su membrana celular se deforma o pierde la elasticidad lo cual es detectado por los sinusoides del bazo; cuando esto sucede es atrapado por los macrófagos de este órgano y lisados. Cuando falta este órgano esta función es tomada por las células de Kupffer del hígado.
En el extendido de sangre periférica se puede presentar normalmente hasta un 2% del total de los eritrocitos en forma de reticulocitos, los cuales son eritrocitos inmaduros que se llaman de esta forma debido a que tienen un reticulado de color basófilo que corresponde a ribosomas que aún no han desaparecido.