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LEUCEMIAS AGUDAS:

Se caracterizan por:

  • Inicio abrupto.
  • Predominan las formas inmaduras (blastos) porque se ha producido un bloqueo en algún punto de la diferenciación.
  • Son el 35% de las leucemias de la infancia.
  • De las leucemias agudas, la Leucemia linfoblástica aguda es la más común (el 85% casos).

 

LEUCEMIA MIELOIDE AGUA (LMA) O LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA:

.- La LMA es más común en los adultos que la leucemia linfoide aguda.              

.- El 85% de las LMA se suceden en adultos.

.- La edad más frecuente de aparición es entre los 60 a 65 años.

.- Relación 5:3 entre hombres: mujeres.

.- Incidencia de 3 a 5 casos/100.000 habitantes/año.

.- Las células neoplásicas predominantes son blastos de la serie mieloide tanto en MO como en SP.

 

Existen dos clasificaciones de las LMA, una es la FAB (French – American – British) llamada también Franco-Anglo-Americana y otra clasificación dada por la OMS.

 

.- Clasificación FAB de las LMA:

  • LMA - M0          LMA indiferenciada o mínimamente diferenciada.
  • LMA – M1         LMA sin maduración o escasa maduración.
  • LMA – M2         LMA con maduración, presenta abundantes bastones de Auer, por t (8; 21).
  • LMA – M3         LA pro-mielocítica, presentan frecuentemente los bastones de Auer, se debe a la t (15; 17), tiene buen pronóstico. Esta mutación consistente en la translocación entre el gen que codifica para el receptor del ácido retinoico denominado RARα y el gen que codifica para la proteína denominada pro-mielocítica denominada PML, formado un complejo molecular llamado PML-RARα, complejo este que impide la maduración de la serie mieloide.
  • LMA – M4         LA mielomonocítica, variante con eosinofilia M4Eo, debida a la inv (16).
  • LMA – M5         LA monoblástica.
  • LMA – M6         Eritroleucemia.
  • LMA – M7         LA megacariocítica.

 

Las variantes M2, M3 y M4 tienen buen pronóstico, mientras que las variantes M0, M5, M6 y M7 son de mal pronóstico.

 

Los bastones de Auer significa que son mieloperoxidasa positivos, lo cual hace lógicamente dx de la serie mieloide, luego todas las LMA tienen bastones de Auer, lo que pasa es que las variantes M2 y M3 los tienen más abundantes.

 

Clasificación de las LMA según la OMS:

La OMS realiza la clasificación de las LAM teniendo en cuenta criterios citogénicos y clínicos con significancia pronostica, que incluso incluye algunas de la clasificación FAB:

.- LMA con anomalías genéticas recurrentes

  • LMA con t (8; 21) (q22; q22.1); RUNX1-RUNX1T1
  • LMA con inv (16) (p13.1q22) o t (16; 16) (p13.1; q22); CBFB-MYH11
  • LPA (leucemia pro-mielocítica aguda) con PML-RARA
  • LMA con t (9; 11) (p21.3; q23.3); MLLT3-KMT2A
  • LMA con t (6; 9) (p23; q34.1); DEK-NUP214
  • LMA con inv (3) (q21.3q26.2) o t (3; 3) (q21.3; q26.2); GATA2 , MECOM
  • LMA (megacarioblástico) con t (1; 22) (p13.3; q13.3); RBM15-MKL1
  • LMA con NPM1 mutado
  • LMA con mutaciones bialélicas de CEBPA

.- LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia (SMD, mixto SMD/NMP) o sin antecedentes.

.- LMA y SMD o mixto SMD/NMP secundaria a tratamiento de Qt o Rt.

.- LMA, no incluida en otras categorías, incluyendo variantes descritas en la clasificación FAB:

  • LMA indiferenciada o mínima diferenciación.
  • LMA sin maduración o escasa maduración.
  • LMA con maduración
  • Leucemia aguda mielomonocítica.
  • Leucemia aguda monoblástica / monocítica.
  • Leucemia aguda eritroide (eritroleucemia).
  • Leucemia aguda megacarioblástica.
  • Leucemia aguda basofílica.
  • Panmielosis aguda con mielofibrosis

.- Sarcoma mieloide (granulocítico).

.- Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down

  • Mielopoyesis anormal transitoria (TAM)
  • Leucemia mieloide asociada con el síndrome de Down

 

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) O LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA:

.- Las células neoplásicas predominantes son los blastos de la serie linfoide tanto en MO como en SP.

.- L linfoblásticas pueden ser por precursores de LB (pre-B) y por precursores de LT (pres-T).

.- La LLA o linfoblástica es más frecuente en menores de 15 años que la leucemia mieloide (85% de los casos de las LLA se suceden en < 15 años, o sea que 3 de cada 4 niños con leucemia aguda tienen leucemia linfoblástica).

.- Su etiología citogenética es variada, las que llevan a trastornos en la regulación, expresión y función de factores de trascripción que causa el bloqueo de la maduración de las células progenitoras de los linfocitos.

  • Hiperploidia, son las más frecuentes y de mejor pronóstico.
  • Hipoploidía, se asocia con mal pronóstico.
  • Translocaciones (9;22) o cromosoma Filadelfia, la cual es típica de las LMC cuando es la causa de la LLA le confiere peor pronóstico y en la LLA se presenta más en los adultos.
  • Translocaciones (12:21) origina el gen de fusión TEL/ALM-1, frecuente en niños y es de buen pronóstico.
  • Translocación (4:11) típicas infantil y corresponde a la LLA-B1 o pro-B, es de mal pronóstico.
  • Translocación (1:19) típicas infantil y es de mal pronóstico.
  • Translocación (8;14) corresponde al Burkitt o variada LLA-B4
  • Deleciones

 

Clasificación morfológica de las LLA (básicamente por el tamaño):

  • L1 o de blastos pequeños (frecuente en niños).
  • L2 o de blastos grandes (frecuente en adultos).
  • L3 o tipo Burkitt (citoplasma vacuolado con imagen histológicas de “cielo estrellado”)

 

Clasificación inmunológica de las LLA (otra diferente a la morfológica) según sea de células B o T:

.-  Inmunofenotipo de las LLA de células B:

  • LLA B1: pre-B o pro-B positividad TdT+ y CD34+, negatividad CD20 y CD10.
  • LLA B2, positividad marcador CALLA O CD10.
  • LLA B3.
  • LLA B4, Ig de superficie positiva y negativa TdT + positiva CD20+, que corresponde siempre a la variedad morfológica L3 o tipo Burkitt.

.- Inmunofenotipo de las LLA de células T:

  • Son TdT + y se corresponde con la clasificación morfológica L1 y L2.

 

DIAGNÓSTICOS DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS (LINFOBLÁSTICAS Y MIELOBLÁSTICAS)

1).- Historia clínica en las leucemias agudas.

1.1).- Anamnesis (MC+ EA)

Inicio abrupto de los síntomas con nemotecnia HIFA: Hemorragia y Hematomas, Infiltraciones e Infecciones, Fiebre y Anemia.

 

­.- Síntomas generales inespecíficos (HIFA):

  • Similar a los  síntomas B de los linfomas: Fiebre baja, diaforesis nocturna y pérdida inexplicable de peso.
  • Cansancio: por la hiperproliferación e hipermetabolismo  de las células neoplásicas.
  • Síntomas de anemia inexplicables: astenia, debilidad, cansancio.
  • Síntomas de leucopenia: infecciones a repetición.
  • Síntomas de trombocitopenia: hemorragias y hematomas.

.- Síntomas por infiltración de tejidos y órganos:

  • Infiltración de la médula ósea: causa el ahogamiento de las todas las líneas celulares normales llevando a pancitopenia.
  • Infiltración a órganos linfoides: adenopatías generalizadas y esplenomegalia, común en LLA.
  • Infiltración bazo: esplenomegalia, común en la LLA.
  • Infiltración del timo: principalmente en LLA pre-T.
  • Infiltración ósea: dolor óseo.
  • Infiltración hígado: hepatomegalia, común en la LLA.
  • Infiltración a piel y encías, común en la LMA (M4 y M5)
  • Infiltración a SNC, común en la LLA.
  • Infiltración a gónadas, en LLA.
  • Infiltración articular.

.- Síntomas por leucostasis:

  • Consiste en un Sd de hiperviscosidad por hiperleucocitosis (>100.000 u/mm3) que lleva a la obstrucción de los capilares, la cual es una complicación catalogada como emergencia oncológica, más frecuente con la leucemia mieloide aguda  (LMA) que también se llama leucemia mieloblástica; presentándose más frecuentes en pulmón, SNC, riñón, retina y cardiovascular.
  • Leucostasis pulmonar: desde disnea a distrés respiratorio severo, que en los Rx puede ser desde imágenes normales hasta infiltrado intersticial o alveolar difuso.
  • Leucostasis cerebral, con alteraciones cualitativas de la conciencia como la confusión o alteraciones del nivel de conciencia desde la somnolencia hasta el coma.
  • Leucostasis renal, con trombosis de las venas renales.
  • Leucostasis sistema cardio-vascular: IAM, isquemia en extremidades, hemorragia retiniana.
  • CID: es la principal complicación de la LMA variedad M3 o promielocítica (y en menor proporción también se presenta en la variedad M5 o LAM monoblástica), que puede llevar a hemorragia cerebral. Característicamente responde muy rápido al tratamiento con ácido Transretinoico (ATRA), que es el tratamiento para esta LMA-M3.

 

2).- Laboratorios en leucemias agudas:

2.1).- Biometría hemática.

  • Pancitopenia (leucocitos pueden estar normales o elevados =  leucemias aleucémicas).
  • Blastos en SP > al 20% (es un criterio diagnóstico).

EN LAS LEUCEMIAS CRONICAS SIEMPRE HAY LEUCOCITOSIS, MIENTRAS QUE EN LAS AGUDAS LA MAYORIA DE LAS VECES HAY LEUCOPENIA, PERO NO ES REGLA (PUEDE SER VARIABLE).

 

2.2).- Ácido úrico:

  • Hiperuricemia, luego de  la Qt, debido a la muerte celular con liberación de ácidos nucleicos y por tanto purinas, lo cual puede ser la primera manifestación de un Sd de lisis tumoral.   

 

2.3).- LDH elevada:

También es un indicador de una posible lisis tumoral.

 

3).- Otras ayudas diagnósticas:

 

3.1).- BMO y AMO:

.- Mielograma por microscopia, con blastos > 20%  (es un criterio diagnóstico).

.- CMF.

.- Inmunohistoquímica.

.- Citogenética convencional

.- Citogenética molecular.

 

Criterios de remisión completa de las leucemias agudas, cuando:

  • PLT > 100.000 u/mm3
  • Neutrófilos > 1.500 u/mm3
  • % de blastos en MO < 5%.
  • Desaparición de Sg y St.

 

Actualmente se deben aplicar criterios genéticos e inmunofenótipicas para identificar presencia de enfermedad mínimamente residual, principalmente en LMA-M3 y en las LLA.

 

Factores pronósticos desfavorables de las LMA:

  • Leucocitosis al dx > 20.000 u/mm3.
  • MEG (mal estado general).
  • Variantes clasificación FAB: M0, M5, M6 y M7.
  • Edad > 60 años.
  • LMA secundarias.
  • No alcanzar remisión completa con el primer ciclo de inducción.

 

Factores pronósticos citogenéticos que mejor predicen la respuesta al tratamiento en las LMA:

  • Pronóstico favorable: t(8;21) o M2, la t(15;17) o M3, la inv (16) o M4, cariotipo normal con mutación FLT3 negativa y mutación NPM positiva, cariotipo con mutación CEBPA positiva.
  • Pronostico desfavorable: inv (3), t(3;3), t(6;9), t(v;11), o reordenamiento del gen MLL diferente a t(9;11), alteraciones de displasia (-5, 5q-, -7, 17p-, t(9;22) y sobre todo el cariotipo complejo.
  • Pronostico intermedio: resto de alteraciones.

Factores pronósticos desfavorables de las LLA:

  • Leucocitosis en LLA-B > 30.000 u/mm3 y LLA-T > 100.000 u/mm3.
  • Blastos al 14 día de tratamiento >10%.
  • < 1 año y > 9 años.
  • Adultos > 30 años.
  • Respuesta lenta en el día +14 y al final de la inducción.
  • Enfermedad residual positiva tras el tratamiento.
  • Alteraciones genéticas: t(9;22), t(4;11), t(1:19), hipoploidía, reordenamiento del MLL (11q23), cariotipo complejo.

 

TRATAMIENTO DE LA LMA:

.- Etapa de inducción: AntC y ARA-C, no se requiere neuroprofilaxis, excepto para M4 y M5.

  • AntC: Anti-ciclina, el cual es un anticuerpo monoclonal que bloquea la proteína CDK-2 la cual es una kinasa  importante en el ciclo celular, bloqueando en la fase G2.
  • ARA-C: Arabinósido de citocina: análogo de la citocina (pirimidina) que actúa como antimetabolito bloqueando la síntesis del ADN por inhibición competitiva de la ADN polimerasa. También usada como tratamiento del LH, LNH y tumores meníngeos.

 

.- Etapa de consolidación: igual a la de inducción o con solo ARA-C a altas dosis.

 

.- Etapa de intensificación:

  • LAM de buen pronóstico t(8;21) e inv(16): ARA-C altas dosis.
  • LAM de pronóstico desfavorable: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
  • LAM M3: ATRA + Qt tipo antraciclinas o con citarabina (2 años)

 

Antraciclina: un grupo de medicamentos de tipo antibiótico pero que también son Qt  formados por daunorrubicina, la doxorrubicina (adriamicina) y la epirrubicina, cuyo mecanismo de acción consiste en actuar como agentes intercalantes que se insertan y unen a la doble hélice del DNA interfiriendo con la replicación, transcripción y reparación del ADN, siendo su actividad lógicamente en la fase S del ciclo celular. Pueden generar radicales libres hidroxilo que ocasionan la ruptura del DNA, efecto alquilante y peroxidación de los lípidos celulares (relacionado con la cardiotoxicidad). Además, alteran la estructura helicoidal del ADN dependiente de la inhibición de la Top2. Las antraciclinas alteran las membranas celulares uniéndose a fosfolípidos e interaccionan con las vías de señalización intracelular, contribuyendo al efecto antitumoral.

 

ATRA (Ácido trasretinoico total o tretinoina): el cual es citotóxico.

 

Citarabiana: Tiene como mecanismo de acción la inhibición de la ADN polimerasa, bloqueando la fase S e impidiendo la progresión a fase G2.

 

TRATAMIENTO DE LA LLA:

.- Etapa de inducción: Requiere Qt de inducción con Vincristina + prednisona + L-asparginasa + antraciclinas.

  • Vincristina: Los alcaloides de la vinca son clásicos venenos del huso, que se unen a los microtúbulos de la proteína tubulina y bloquean las células durante la metafase debido a que evitan la polimerización de la formación de los microtúbulos de tubulina y van induciendo la despolimerización de los microtúbulos formados.
  • L-asparaginasa: tiene por mecanismo de acción inhibir la activación de la asparagina por medio de una catalización hidrolítica.

 

.- Etapa de consolidación con remisión completa: MTX + ARA-C

  • Metotrexate: inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzima responsable de convertir el ácido fólico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en muchas reacciones metabólicas.

 

.- Etapa de mantenimiento: 6-mercaptopurina + MTX.

Asociación de 6-MCP + MTX y ocasionalmente vincristina y prednisona por 2 años.

 

En la LLA siempre se debe realizarse neuroprofilaxis con cada ciclo de Qt con Qt intratecal con MTX, ARA-C y esteroides, porque sin ésta se producirá recidivas meníngeas hasta en un 50% de los casos, porque los Qt no atraviesan la BHE y entonces persisten las células neoplásicas leucémicas en el SNC. Con neuroprofilaxis la recidivas del SNC son solo del 3%.

 

En LLA debida a cromosoma Filadelfia t(9;22), que es rara y del mal pronóstico, la cual se da más en las LLA en adultos que en niños, se debe asociar imatinib u otro inhibidor de la Tirosina Kinasa. También está indicado en esta LLA de mal pronóstico el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos.

 

Otros fármacos usados en LLA tenemos:

 

  • Rituximab (AcMo CD20).
  • Epratuzumab (AcMo CD22).
  • Alemtuzumab (AcMo CD52).
  • Hipometilantes (azacitidina, decitabina)

 

Imatinib: Inhibidor de la tirosina kinasa (ITK), proteína que es producida en forma anormal por el cromosoma de Filadelfia. También inhibe el receptor tirosina-kinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), para el factor de células troncales (SGF), c-Kit, e inhibe los procesos celulares mediados por ambos factores de crecimiento. También inhibe la proliferación e lleva a apoptosis de células tumorales del estroma gastrointestinal (GIST), quienes expresan una mutación KIT activa.

 

Rituximab (AcMo CD20): Es un Ab monoclonal contra la proteína de superficie CD20 que se expresa en los LB normales y malignos, pero no en células progenitoras hematopoyéticas, pro-células B, células plasmáticas normales y otros tejidos normales. El complejo AcMo CD20 + AgCD20 no se internaliza ni se desprende de la  superficie celular. Al unirse el dominio Fab o variable del rituximab con la proteína de superficie - antígeno CD20 de los linfocitos B, media la lisis de células B vía dominio invariable o Fc. Al parecer el mecanismo que media la lisis celular se debe a citotoxicidad vía complemento-dependiente mediado por el factor C1q, y también por citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente  mediada por uno o más receptores Fc de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK. Luego de una dosis de rituximab el conteo de LB no regresa a valores normales antes de 6 meses (normalmente entre los 9 y los 12 meses luego de terminado el tratamiento).

 

Alemtuzumab (AcMo CD52): Mecanismo de acción similar al rituximab pero sobre la proteína de superficie CD52, presente en los LT y NK, por tanto se indica en LLA por LT o NK.