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LEUCEMIAS CRONICAS:

Se caracterizan por:

  • Las células malignas corresponden a células de la línea mieloide o de la línea linfoide que se encuentran completamente diferenciadas.
  • Su curso es lento e indolente.
  • Las que se deben a la proliferación de la línea mieloide se denominan leucemias mieloides crónicas (LMC) o leucemias mielocíticas.
  • Las que se deben a la proliferación de la línea linfoide se denominan leucemias linfoides crónicas (LLC) o leucemias linfocíticas.
  • Las leucemias crónicas son más frecuentes en los adultos que en los niños.
  • La LLC su edad de aparición promedio en los adultos es a los 72 años. Es muy rara en niños.
  • La LMC es menos frecuente que la LLC.

 

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA O LEUCEMIA MIELOCITICA

.- Está incluida entre las neoplasias mieloproliferativas.

.- Debuta normalmente entre los 30 y 40 años.

.- Se debe en el 95% de los casos a la mutación por t (9:22), que se dx por citogenética convencional mediante un cromosoma 22 acortado, que se denomina cromosoma Filadelfia (Ph). En el resto de los caso (5%) solo se evidencia con FISH o PCR para la detección del gen BCR-ABL1. En general, BCR-ABL1 es específico de LMC, pero se han descrito pacientes poco frecuentes que expresan tanto BCR-ABL1 como una mutación JAK2.

.- Es una leucemia asociada a factores de riesgo adquiridos como son: radiación ionizante, exposición a derivados del benceno y al tabaquismo.

 

DIAGNÓSTICO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) O LEUCEMIA MIELOCÍTICA:

1).- Historia clínica: Anamnesis (MC+EEA) + Examen físico.

El cuadro clínico de la LMC tiene 3 fases: a). Fase crónica de duración variable, b). Fase acelerada y c). Fase terminal o “crisis de blastos”.

 

.- Fase crónica de duración variable:

  • Es una fase larvada, lenta: con una supervivencia en promedio de 4 a 6 años.
  • Síntomas inespecíficos: fiebre incluso sin foco evidente, diaforesis nocturna, pérdida de peso, fatiga y disnea.
  • Síntomas trastornos de la coagulación: Hematomas, petequias, gingivorragia, melenas, hematoquecia.
  • Síntomas trastornos inmunidad: infecciones recurrentes y persistentes.
  • Síntomas infiltraciones tejidos: dolor óseo, adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia.

 

.- Fase acelerada:

  • Síntomas constitucionales más floridos: fiebre + diaforesis nocturna + pérdida de peso. Asociado a fatiga crónica (debilidad y baja energía),
  • Síntomas por trastornos coagulación más acentuados: hemorragias + hematomas + petequias.
  • Síntomas por esplenomegalia: sensación de plenitud y molestias abdominales.
  • Síntomas infiltraciones tejidos: dolor óseo, artralgias, adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, mialgias, disnea.
  • La supervivencia en esta fase es menor a 1 año.

 

.- Fase terminal o “crisis de blastos”:

  • En esta fase se aumentan la presencia de blastos o sea se transforma en leucemia mieloide aguda.
  • Síntomas constitucionales más intensos.
  • Mayores signos de infiltración a tejidos: dolor óseo, artralgias, adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, mialgias, disnea, piel y SNC.
  • Síntomas de leucostasis: principalmente a nivel SNC, pulmón y renal.
  • Supervivencia en fase terminal de 3 a 6  meses.

 

2).- Laboratorios:

2.1).- Biometría hemática y FSP:

.- Fase crónica de duración variable de la LMC:

  • Leucocitosis mayor a 150.000 u/cc, a despensa de neutrofilia o eosinofilia o basofilia.
  • A pesar de ser una leucemia crónica donde predominan las formas completamente diferenciadas, también encontramos formas indiferenciadas en particular mielocitos tardíos y metamielocitos.
  • Bicitopenia: anemia y trombocitopenia (por eso los trastornos de la coagulación).

RECORDEMOS QUE LAS LEUCEMIAS AGUDAS CURSAN NORMALMENTE CON LEUCOPENIA (PERO PUEDE TENER NEUTROFILIA O SER NORMALES = LEUCEMIA ALEUCÉMICAS), MIENTRAS QUE LAS LEUCEMIAS CRÓNICAS SIEMPRE CURSAN CON LEUCOCITOSIS.

 

2.2).- Citogenética:

  • Detección del gen BCR-ABL en SP.
  • Identificación del gen Filadelfia.

 

TRATAMIENTO DE LA LMC:

 Recomiendo estudiar este tema en el “MANUAL PRACTICO DE HEMATOLOGIA CLINICA” 5ta edición, de Miguel A. Saenz y Enric  Carreras, el cual en mi concepto es una obra excelente. Se encuentra como aplicación App para smartphones en Play store.  

 

 

LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC) O LEUCEMIA LINFOCÍTICA.

.- Es la leucemia más común del adulto.

.- Sin el 25% de todas las leucemias.

.- El 95% de los casos se debe a LB relativamente maduros pero incompetentes inmunológicamente lo cual genera un estado de hipogammaglobulinemia (no respuesta a estímulos antigénicos) y por tanto nunca van a presentar gammapatías monoclonales (porque no secretan ninguna proteína M o Ig, lo cual hace la diferencia con el MM).

.- La LLC generalmente causa la muerte del paciente a consecuencia de la inmunosupresión (infección) o por el tumor formado por la infiltración de un órgano,

.- Muy raramente se transforma y cuando lo hace se trasforma principalmente en el linfoma difuso de célula grande, situación que recibe el nombre de Sd de Richter;  y menos común en LLA o MM.

.- Característicamente se manifiesta con:

  • Linfocitosis.
  • Adenopatías generalizadas.
  • Esplenomegalia.

 

DIAGNÓSTICO DE LA LLA O LEUCEMIA LINFOCÍTICA.

1).- Historia clínicas: Anamnesis (MC + EEA) + examen físico:

Como todas las leucemias crónicas, el inicio puede ser larvado y asintomático.

 

Existen dos presentaciones: una forma poco activa y otra forma activa agresiva.

 

La forma poco activa se presenta solo con linfocitosis (menor que la de la forma activa agresiva) y adenomegalias, resto asintomático.

 

La forma activa agresiva se presenta con síntomas generales, síntomas por infiltraciones y síntomas por defectos inmunológicos:

.- Síntomas generales de la forma activa agresiva de la LLC:

  • Similares a los síntomas B de los linfomas: fiebre, sudoración nocturna y pedida de peso.
  • Sangrados por la trombocitopenia como epistaxis, gingivorragia, petequias, no formación del trombo plaquetario en heridas.

 

.- Síntomas por infiltración de la MO y extramedular tanto linfoides como extralinfoides, de la forma activa agresiva de la LLC:

  • Infiltración de la MO: Bicitopenia por anemia y trombocitopenia.
  • Infiltración otros órganos linfoides: adenopatías generalizadas, esplenomegalia.
  • Infiltración hepática: hepatomegalia.
  • Infiltración cuero cabelludo y encías.

 

.- Síntomas por defecto inmunológico de la forma activa agresiva de la LLC    :

  • Cuando los linfocitos neoplásicos de la LLC son LB (lo cual es el 95% de las LLC) estos no son inmunocompetentes; (no secretores), causando hipogammaglobulinemia que lleva a infecciones frecuentes, en particular por microorganismo que deben ser opsonificados para poder ser fagocitados  (recordemos que la Ig G una de sus funciones es la opsonificación), tales como el S. aureus, el S. pneumoniae y el H. influenzae. 
  • También en la LLC por LB se altera la activación de la vía del complemento, por cuanto la IgG y la IgM entre sus funciones está activar la vía del complemento.
  • Se asocia con frecuencia a anemia hemolítica autoinmune y a trombocitopenia autoinmune.

 

2).- Laboratorio clínico:

 

2.1).- Biometría hemática:

.- Bicitopenia: Anemia y trombocitopenia.

.- Leucocitosis por linfocitosis. La linfocitosis debe ser > a 5.000 u/mm3.

A DIFERENCIA DE LA LMC EN LA LLC NUNCA EXISTEN BLASTOS EN SP.

 

2.2).- Frotis de sangre periférica:

.- Manchas de Gümprecht o sombras nucleares: debido a la ruptura de células leucémicas.

 

2.3). Inmunohistoquímica:

.- Linfocitos que expresan los siguientes marcadores de membrana:

  • CD5 (es un marcador aberrante de los LB porque este es un marcado de LT),
  • CD19,
  • CD20 (marcador de LB maduros)
  • CD23 (marcador de activación).
  • CD38, predictor de mal pronostico.
  • CD79b.
  • ZAP-70, es un receptor expresado en forma aberrante en los LB (porque es de LT), es predictor de mal pronóstico.

.- Expresión de Ig de superficie monoclonales en forma débil por los LB:

  • IgM
  • IgM + IgD

 

2.4).- Citogenética molecular con FISH:

Se evidencian alteraciones genéticas en el 80% de las LLC, siendo las más comunes:

.- Deleción 13q, es la más frecuente (55%), es de buen pronóstico.

.- Deleción 11q, es de mal pronóstico.

.- Deleción 17p, donde se localiza el gen p53 indica refractariedad a poliquimioterapia.

.- Trisomía 13.

 

3).- Otras ayudas diagnósticas:

 

3.1).- BMO y AMO:

.- Mielograma por microscopia.

.- CMF.

.- Inmunohistoquímica.

.- Citogenética convencional

.- Citogenética molecular.

 

Estadificación de la LLC:

Existen 2 sistemas de estadificación, uno basado en la historia natural de la enfermedad denominada estadificación RAI, y la segunda llamada internacional o Binet.

 

Estadificación  RAI:

Anemia: < 11 g/dl en hombres y 10 g/dl en mujeres.

RAI 0: bajo riesgo con sobrevida de 10 años; 

RAI I y II: riesgo intermedio, con sobrevida de 7 años;

RAI III y IV: alto riesgo, con sobrevida de 1 a 4 años.

 

Estadificación internacional o Binet.

Estadio A: sin anemia ni trombocitopenia y menos de 3 áreas afectadas, sobrevida > a 10 años.

Estadio B: sin anemia ni trombocitopenia, pero con 3 o más áreas afectadas, sobrevida de 7 años.

Estadio C: con anemia y trombocitopenia, sobrevida de 2 años.

 

Las áreas afectadas son cinco (5): hígado, bazo, adenopatía cervical, adenopatía axilar y adenopatía inguinal. Las adenopatías pueden ser uni o bilaterales. La anemia y trombocitopenia tienen los mismos criterios que en la clasificación de RAI.

 

TRATAMIENTO DE LA LLC:

En la mayoría de pacientes en la fase inicial es conducta expectante, porque la quimioterapia no es efectiva, y costo beneficio no se justifica por los efectos secundarios de la Qt. La LLC no se cura.

 

Las opciones de tratamiento dependen de:

  • Edad del paciente
  • Clasificación del riesgo y factores pronósticos  de la enfermedad y
  • De la sintomatología

 

Algunos de los tratamientos comúnmente usados son:

  • FCR: fludarabina (Fludara®), ciclofosfamida (Cytoxan®), y rituximab
  • Bendamustina (a veces con un anticuerpo monoclonal CD20)
  • Ibrutinib
  • FR: fludarabina y rituximab
  • Rituximab y altas dosis de prednisona
  • PCR: pentostatin (Nipent®), ciclofosfamida, y rituximab
  • Alemtuzumab (Campath®) con rituximab

 

Algunos esquemas mezclan Qt con AcMo, los cuales pueden ser:

  • Clorambucil con un anticuerpo monoclonal, como obinutuzumab (Gazyva®).
  • Otras opciones incluyen ibrutinib (Imbruvica®) solo, y rituximab solo o con un corticosteroide como la prednisona. También hay otras opciones.

 

.- Radiación

  • Esplenomegalia o adenomegalia como únicos síntomas.

.- Cirugía

  • Esplenomegalia muy sintomática.

.- Leucoféresis

  • Cuando existe leucostasis.
  • Previo a la Qt para prevenir el síndrome de lisis tumoral cuando la linfocitosis es muy alta.

.- Trasplante:

En LLC de alto riesgo.

 

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA PARA LA CLL

En caso de recaída.

.- Si la respuesta al tratamiento inicial fue buena y la recaída fue tardía se puede repetir esquema.

.- Si la recaída fue temprana se debe cambiar el esquema; para lo cual se usan AcMo solos o en combinación con Qt.

.- El trasplante de células madre puede ser una alternativa adecuada.

 

TRATAMIENTO ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL:

La respuesta es buena pero se encuentra evidencia de la presencia de células leucémicas en SP, la médula ósea o los ganglios linfáticos.

.- Alemtuzumab, es un AcMo CD52 (LT)