REFRACTARIEDAD AL RADIOYODO (RAI):

Definición:

Según el consenso del año 2012, para que un CDT sea considerado refractario RAI, se debe cumplir al menos uno de los siguientes tres criterios:

1).- Que el CDT no capte RAI desde el inicio.

2).- Que el CDT pierda la habilidad de captar RAI.

3).- Que al menos una lesión > 1cm no capte RAI luego de una dosis que haya tenido una preparación con una dieta baja en yodo orgánico.

4).- Que a pesar de captar RAI no se logre beneficio con dosis acumuladas superiores a 600 mCi.

5).- Que en una lesión metastásica exista progreso estructural por criterios RECIST 1.1 luego de  12 a 16 meses de una dosis terapéutica de RAI, donde la lesión mostró captación. 

6).- Que el tumor sea considerado irresecables en una valoración interdisciplinaria (conformada por un cirujano de cabeza y cuello + cirujano de tórax + cirujano digestivo + cirujano vascular).

Los CDT pueden presentarse más de un clon de células tumorales y entonces un clon puede ser RAI sensible y otro RAI refractario.

La mayoría de los tumores radiorefractarios poseen la mutación BRAF, por lo cual no expresan genes que codifiquen para proteínas necesarias para transporte y metabolismo de yodo;  por eso los inhibidores del BRAF (dabrafenib) y también los inhibidores MEK (selumetinib) restauran la absorción del yodo por la célula tumoral.

Epidemiología de los tumores radiorefractarios:

• Del 35 al 50% de los pacientes con CDT que presentan N1 o M1 pueden ser radiorefractarios (para algunos autores hasta el 66% se vuelven refractarios al yodo).
• Tienen muy mal pronóstico con sobrevida a 10 años de solo el 10%.
• Tienen un promedio de 3 a 5 años de sobrevida luego del diagnóstico de radiorresistencia.

Fenómeno flip flop en el PET con 18FDG. 

Normalmente el CDT es yodo positivo y 18FDG negativo, pero cuando las células tumorales del CDT se van desdiferenciando, entonces en el PET 18FDG se vuelve hipercaptante y yodo negativo en la GMG, lo cual se denomina “fenómeno de flip flop”; el cual se debe a que las células tumorales dejan de expresar la bomba de yoduros (proteína NIS de la membrana) y en lugar de estos comienza a expresar proteínas trasportadoras de glucosa. O sea que los tumores radiorefractarios son canceres hipermetabólicos a estudios de PET-CT con 18-FDG.

 Tratamiento de la enfermedad avanzada del CDT refractario al yodo radiactivo con ITK:

Mecanismo de acción de los inhibidores de la Tirosina Kinasa (ITK): lo desarrollan al actuar sobre receptores que se expresan anormalmente o hiperactivos en las células de los tumores avanzados tiroideos o sobre vías de señalización celular, siendo los principales:

.- Receptores RET/PTC. Los ITK que actúan como sus ligandos son:

• Vandetanib (aprobado Solo para CMT).
• Sorafenib (aprobado FDA solo para CDT).
• Lenvatinib

.- Receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Los ITK que actúan como sus ligandos son:

• Vandetanib.
• Sorafenib.
• Lenvatinib.
• Pazopanib.
• Axitinib.
• Carbozantinb.

.- Receptores de factor de crecimiento endotelial (EGFR). Los ITK que actúan como sus ligandos son:

• Vandetanib.
• Genfitinib.

.- Receptores del factor de crecimiento plaquetario (PGFR) de los pericitos:

• Lenvatinib.
• Pazopanib.
• Axitinib.

.- Acción sobre las vías de señalización indiferenciada celular RAS – BRAF – MEK - ERK:

• Sorafenib.
• Vemurafenib.

De todos estos ITK el único aprobado por la FDA para CDT es el sorafenib, el cual tiene la siguiente indicación:

• Enfermedad avanzada de CDT refractaria al RAI, progresiva y/o sintomática que no pueda ser resuelta con una modalidad de tratamiento local.

El estudio que avala el tratamiento con sorafenib (400 mg c/12 horas) en la enfermedad avanzada  con refractariedad al RAI del CDT (denominado DECISION TRIAL, 2009), reporta:

• El sorafenib no logra respuesta completa (criterio RECIST 1.1).
• El sorafenib solo logra respuesta parcial (criterio RECIST 1.1).
• Logra una sobrevida libre de progresión (SLP) de 10.8 meses (en grupo placebo fue de 5.8 meses).

El sorafenib se administra por todo el tiempo que el paciente permanece libre de progresión (cerca de 11 meses) y se mantiene hasta que la progresión alcanza nuevamente su condición basal o sea se pierde la reducción mayor al 30% que había logrado en la respuesta parcial (lo cual sucede aproximadamente a los 18 meses), y en este momento se suspende y se pasa a la segunda línea de quimioterapia en estos pacientes, que en los EUA es el Embatinb (en Colombia no está aprobado y por tanto en este caso se usan fármacos off-label);

Antes de iniciar el tratamiento con el ITK se debe evaluar:

• Tipo de metástasis.
• Comorbilidades.
• Adherencia al tratamiento, para manejo de efectos adversos.
• Equipo de salud disponible para el seguimiento.
• Definir entre enfermedad progresiva Vrs progresiva indolente (define el momento del inicio del ITK)
• No iniciar el tratamiento con el ITK muy temprano (por efectos adversos por mucho tiempo), ni muy tarde (se está definiendo en este momento el time exacto mediante el estudio RIFTOS MKI)

Para definir si continuar o discontinuar el tratamiento se debe tener en cuenta:

• Beneficio de mantenerlo: enfermedad estable o lenta progresión.
• Magnitud de la reducción tumoral: Si respuesta objetiva inicial y progresión lenta, plantear mantener el tratamiento si hay beneficio clínico.
• Tamaño y localización de la lesión metastásica: Evaluar riesgo de enfermedad sintomática si progresión.

Efectos adversos del sorafenib:

.- Efectos cardiovasculares: HTA (40%).

.- Efectos TGI: anorexia (30%), náuseas (20%), diarrea (segunda más frecuente en el 68% de los casos).

.- Efectos dermatológicos: Sd mano pie (efecto más frecuente en el 75% de los casos), rash (50%), descamación (50%), prurito (21%), estomatitis.

.- Otros efectos: elevación de la TSH (33%), Hipocalcemia (18%), Alopecia (67% casos), fatiga (49%), pérdida de peso (46%).