ANTAGONISTAS DE CANALES L DE CALCIO (VASODILATADORES ARTERIOVENOSOS DE ACCION DIRECTA).

El potencial de membrana del miocito liso, como el de cualquier célula, está conservado por cargas positivas extracelulares, dada por cationes, como el calcio que posee concentraciones de hasta 10.000 veces mayores en el medio extracelular comparado con el intracelular (2,4 mEq/L y 0.0001 mEq/L respectivamente), además en el potencial de acción del músculo liso es más importante el calcio que el sodio, de tal forma que cuando se genera el potencial de acción, el calcio extracelular ingresa al sarcoplasma del miocito sincitial multiunitario a través de canales de calcio, los cuales son canales dependientes de voltaje denominados canales de calcio tipo L, N, P/Q, R y T. Esta importancia del calcio en la contracción del músculo liso hace que los calcioantagonistas tengan una actividad “selectiva” inhibiendo el potencial de acción en el músculo liso y no en el estriado sea voluntario o visceral como el cardiaco (donde es más importante del sodio para la generación del potencial de acción que el calcio). Estos canales son activados en forma voltaje dependiente (mecanismos electromecánicos mediado por NTR catecolaminas y acetilcolina), como por mecanismos  farmacomecánicos (angiotensina II, serotonina, endotelinas, vasopresina) y físicos (estiramiento, cizallamiento y presión).  En la vasculatura y en el miocardiocito predominan los canales de calcio tipo L y en muy poca proporción los tipos T. El canal de calcio tipo L son proteínas formados por 5 subunidades: α1, α2, β, δ y ϒ; siendo la α2 extracelular, las α1, δ y ϒ son trasmembrana y la β es intracelular. La subunidad α2 se une a la membrana por medio de la subunidad δ formando el complejo α2/δ.

 

La subunidad α1 es la que contiene el poro y el sensor de voltaje del canal el cual se activa cuando el potencial de membrana es de -30 mV. Esta subunidad α1  está formada por 4 dominios homólogos (I, II, III y IV) unidos entre sí, cada uno de los cuales posee 6 segmentos (S1, S2, S3, S4, S5 y S6)  trasmembrana, los cuales poseen los extremos NH2 y COOH intracelularmente. El poro para el calcio es formado mediante el laso que une los segmentos S5 - S6 de cada dominio unido la membrana celular y el sensor de voltaje para la apertura del poro está formado por residuos de lisina y arginina que se encuentran en el segmento S4. Estos canales de calcio tipo L aumentan su número con la edad, con la ingesta de sal y en condiciones patológicas como en la hipertensión arterial y las cardiomiopatías. VER GRAFICO 227 CUADERNO NEGRO.

               

Los canales de calcio tipo L poseen tres estados: inactivo, reposo y activo. Cuando están en estado inactivo y de reposo no permiten la entrada de calcio. Un canal que se encuentra inactivo debe pasar al estado de reposo y luego a activo, pero no puede pasar de inactivo a activo directamente; el estado de inactivo es el estado en que se encuentra el canal luego de la despolarización o cuando la despolarización dada por el potencial de acción es muy prologada y es el estado en que el canal tiene mayor afinidad por los bloqueadores de los canales de calcio, por eso se dice que el bloqueo de los antagonistas de estos canales es dependiente de voltaje. El paso de inactivo a reposo se denomina reactivación del canal. Recordemos que el potencial de acción de las fibras musculares lisas vasculares es mucho más prolongado que las de los miocardiocitos y esto explica porque tienen más afinidad los calcioantagonistas por los canales de calcio de las fibras musculares vasculares que por las de los miocardiocitos y es la razón por la que los calcioantagonistas causan con bajas dosis vasodilatación sin que se afecte la contractibilidad, la frecuencia o la conducción cardiaca o sea que a estas dosis presenta selectividad vascular.

 

Los fármacos antagonistas de los canales de calcio son bloqueadores de los canales tipo L los cuales poseen sus receptores en la subunidad α1, actuando a nivel de lecho arteriovenosos (pero actúan en mayor proporción en el lecho arterial que el venoso) y se clasifican en: 

 

1).- FENILALQUILAMINAS: Verapamilo.

El representante de este grupo es el verapamilo el cual tiene las siguientes características:

• Su receptor se localiza en el componente citoplasmático del segmento S6 del dominio IV.
• A nivel cardiaco presenta bloqueo dependiente de frecuencia,  lo cual se debe a que cuando existe un aumento de la frecuencia cardiaca los canales de calcio permanecen mayor tiempo en estado inactivo y en estado activo y por tanto aumentan la afinidad por el verapamilo, por eso el verapamilo disminuye la frecuencia cardiaca en las taquicardias pero no afecta la frecuencia cardiaca en el ritmo sinusal. De hecho el verapamilo deprimen la conducción AV en las taquicardias supraventriculares y en las de reentrada nodal sin afectar cuando el ritmo es sinusal. Por esta razón es antiarrítmico.
• No activan respuesta simpática refleja por vasodilatación, o sea que no se aumenta la  actividad cardiaca por cuenta de actividad refleja simpática y por el contrario cuando la afecta causa ligera depresión de la actividad cardiaca.

 

2).- DIHIDROPIRIDINAS:

Los representantes de este grupo son el amlodipino, nifedipino, nimodipino, nicardipino, israelipino, felodipino, nitrendipino, nisoldipino, bernidipino, lacidipino y lecardipino; los cuales tienen las siguientes características:

• Su receptor se localiza extracelularmente en los segmento S6 de los dominios III y IV.
• No tienen bloqueo a nivel cardiaco dependiente de la frecuencia, por tanto las dihidropiridinas no son antiarrítmicas.
• Causan una rápida e intensa reducción de las cifras tensionales, lo cual activa en forma refleja los baroreceptores llevando al aumento del tono simpático con liberación de noradrenalina. Esta respuesta refleja simpática causa un aumento de la frecuencia, contractibilidad y conducción cardiaca, la cual contrarresta los efectos contrarios producidos por los calcioantagonistas a nivel cardiaco, llevando como efecto neto a que no se modifique la frecuencia, la contractibilidad ni la conducción cardiaca o que se aumente en muy poca cantidad. Además esta activación del tono simpático lleva a la activación del sistema renina – angiotensina – aldosterona por activación de los receptores β1 adrenérgicos.

 

3).- BENZOTIACEPINAS: Diltiazem.

El representante de este grupo es el diltiazem el cual tiene las siguientes características:

• Su receptor se localiza en el componente intracelular del segmento S6 de los dominios III y IV.
• Es antiarrítmico, porque también posee bloqueo cardiaco dependiente de la frecuencia debido a las mismas razones que el verapamilo.
• No activan respuesta simpática por vasodilatación, por tanto no aumenta la actividad cardiaca dependiente de respuesta neurohumoral simpática refleja y al contrario puede causar una ligera depresión de la actividad cardiaca.

 

Acciones farmacológicas de los calcioantagonistas:

Acción antihipertensiva: Siendo mucho mayor entre más alta sean las cifras tensionales, lo cual depende exclusivamente de la vasodilatación periférica preponderantemente arterial sobre la venosa.

 

Acción antianginosa: debido a la vasodilatación sistémica, que lleva a una reducción de la poscarga y a la vasodilatación coronaria, que lleva al aumento del flujo sanguíneo cardiaco. Lógicamente las derivados dihidropidinas de acción rápida no poseen un adecuado efecto antianginoso, debido a al efecto de la activación neurohumoral que causa su rápida vasodilatación.

 

Acción antiarrítmica: se debe al bloqueo cardiaco “dependiente de la frecuencia” (ya explicado) de las fenilalquilaminas (verapamilo) y de las benzotiacepinas (diltiazem), en los potenciales de acción dependientes de calcio, como el que se da en los nodos AV y SA, llevando a una depresión tanto en la generación de la actividad de estos nódulos como de la conducción. Esto explica porque estos medicamentos no causan disminución de la actividad de los potenciales de acción de las células miocárdicas no marcapasos de las aurículas y ventrículos ya que estos potenciales de acción son dependientes de sodio y no de calcio, ni tampoco alteran la actividad de los nodos AV y SA cuando poseen ritmo sinusal normal. Recordemos que las dihidropiridinas no poseen la propiedad de “bloqueo dependiente de frecuencia” y por tanto no son antiarrítmicos y por el contrario desencadenan una actividad neurohumoral refleja.

 

Acción antimitogénica indirecta: Los antagonistas de los canales de calcio tipo L tienen acción antimitogénica a nivel cardiaco por inhibición de hipertrofia de los miocardiocitos, inhibe la hiperplasia de los fibroblastos e inhibe la síntesis de colágeno extracelular; a nivel de la vasculatura causa inhibición la hipertrofia, la hiperplasia y la migración de los miocitos de la capa media, inhibe la hiperplasia de los fibroblastos e inhibe la síntesis de colágeno. Por lo anterior en pacientes hipertensos los calcioantagonistas disminuyen la hipertrofia ventricular, la fibrosis cardiaca y la hipertrofia de la capa media vascular; o sea que llevan a disminución de la poscarga (por la vasodilatación), y disminución del remodelado cardiaco y vascular. Esta actividad antimitogénica de los calcioantagonistas se debe en forma indirecta, ya que al disminuir de las concentraciones sarcoplasmáticas de calcio causa una disminución de la actividad de agentes vasoconstrictores que además son mitogénicos como la angiotensina II, noradrenalina, endotelinas, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento del fibroblasto entre otros. Esto explica porque los calcioantagonistas que generan una actividad del tono simpático (con aumento de la liberación de noradrenalina y renina), como las dihidropiridinas de acción rápida, no tienen este efecto antimitogénico.

 

Acción antiateromatosa indirecta: La actividad antimitogénica indirecta a nivel de las arterias explica también la actividad antiateromatosa de los calcioantagonistas.

 

Acción natriurética: está dada por la inhibición de la reabsorción de sodio a nivel de túbulo contorneado proximal, el aumento del flujo renal y por tanto de la velocidad de filtración glomerular, pero no modifica la excreción renal de K ni la volemia.

 

El mecanismo de acción de la actividad antiagregante plaquetaria  de los calcioantagonistas no es conocida por cuanto las plaquetas no poseen canales de calcio tipo L, pero causan una disminución de la síntesis de TxA2.

 

En resumen los calcioantagonistas presentan las siguientes actividades:

En resumen todos los calcioantagonistas tienen actividad antihipertensiva, natriurética y antiagregante plaquetaria; pero solo el verapamilo (fenilalquilaminas) y el diltiazem (benzotiacepinas) tiene actividad antiarrítmica, antianginosa y antimitógena, lo cual es dado porque no general respuesta neurohumoral refleja que aumente el tono simpático con liberación de noradrenalina y renina.

 

Farmacocinética de los calcionatagonistas:

• Absorción oral del 90 a 100%: Muy buena.
• Inicio acción VO: 15 – 30 minutos con concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 horas.
• Inicio acción EV: 2 minutos.
• Metabolismo es su primer paso por hígado del 50% cuando es VO: por eso se deben manejar dosis menores en daño hepático. Vía EV es menor su metabolismo hepático de 1 paso.
• Verapamilo y el Diltiazem al metabolizarse producen metabolitos activos.
• Dihidropiridinas sus metabolitos son inactivos, por esta razón las dihidropiridinas tienen una vida más corta y requieren varias dosis al día o se requiere preparados con liberación programada o retardada que permita una sola dosis al día.

 

Efectos adversos cardiacos de los calcioantagonistas.

.- Efectos adversos cardiopresor del Verapamilo y diltiazem:

• Bradicardia,
• Bloqueo AV,
• Disfunción sinusal e
• Insuficiencia cardiaca.

.- Fenómeno de robo coronario, particularmente las dihidropiridinas: consistente en mayor dilatación en el miocardio sano en detrimento del isquémico, lo cual sumado a la disminución de la presión de perfusión coronaria (por vasodilatación periférica) y la respuesta neurohumoral refleja que aumenta la actividad cardiaca con aumento del consumo de oxígeno por el miocardio, hace que estos medicamentos agravan la isquemia miocárdica.

 

Efectos adversos hemodinámicos de los calcioantagonistas:

.- Vasodilatadora potente, principalmente las dihidropiridinas, pueden producir:

• Enrojecimiento cutáneo,
• Congestión nasal e
• Hipotensión, con síntomas como palpitaciones, mareo, cefalea y fatiga.

.- Edema pretibial, no por retención hidrosalina (de hecho los calcioantagonistas son natriuréticos) sino por vasodilatación precapilar con vasoconstricción poscapilares refleja que facilita la extravasación de líquido al intersticio y por tanto este no cede con diuréticos.

.- Efectos adversos nerviosos de los calcioantagonistas:

• Depresión,
• Sedación y
• Parestesias).

.- Efectos adversos digestivos de los calcioantagonistas:

• Estreñimiento,
• Náuseas,  
• Vómito.

 

Interacciones medicamentosas de los calcioantagonistas:

 

Indicaciones de los calcioantagonistas:

1.)- Pacientes hipertensos con las siguientes características:

 No existe diferencia en la actividad vasodilatadora de los diferentes calcioantagonistas pero se prefiere los de acción prolongada, con el fin de lograr mejor adherencia al usar solo una dosis diaria. Las indicaciones están dadas más por las posibles contraindicaciones de otros antihipertensivos y la acción directa sobre los canales de calcio.

• Hipertensos con taquicardia supraventricular SIENDO DE ELECCION EN ESTOS PACIENTES EL VERAPAMILO O EL DILTIAZEM.
• Hipertensos que no reducen la ingesta de sal (aumento de canales de calcio tipo L).
• Hipertensos añosos (por el aumento fisiológico de los canales de calcio tipo L, porque la sensibilidad de los baroreceptores está disminuida lo cual lleva a poca respuesta neurohumoral refleja y además la función hepática está disminuida logrando mejores resultados con bajas dosis).
• Hipertensos con hipertensión sistólica aislada.
• Hipertensos que poseen patologías que contraindiquen los diuréticos como hiperuricemia, hiperlipidemias, diabetes e hipopotasemia, por cuanto lo calcioantagonistas son natriuréticos.
• Hipertensos que poseen patologías que contraindiquen los B-bloqueadores adrenérgicos como asma, vasoespasmo periféricos e hiperlipidemias.
• Hipertensos que poseen patologías que contraindiquen los IECA o los ARA II como  en angioedema, tos, embarazo e hipopotasemia.

En resumen la indicación de los calcioantagonistas en pacientes hipertensos es en un paciente de la tercera edad, que no siga la dieta hiposódica y que presente alguna de las siguientes comorbilidades: taquicardia supraventricular, diabetes, hiperuricemia, hipercolesterolemia,  hipopotasemia, asma, vasoespasmo periférico, angioedema o tos. O también en pacientes hipertensos de predominio sistólico o que esté en embarazo o de raza negra.

SIENDO EL VERAPAMILO Y EL DILTIAZEM LOS ANTIHIPERTENSIVOS DE PRIMERA ELECCIÓN EN PACIENTES CON TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR.

 

2.)- Pacientes con angina de pecho de esfuerzo (estable o arterioesclerótica) y de reposo (inestable):

Por su efecto del vasodilatador coronario y antiremodelado vascular, pero siempre y cuando no exista disfunción ventricular. No se indican las dihidropiridinas en infartos recientes por la actividad simpática refleja y el fenómeno de robo coronario.

 

3.)- Pacientes con arritmias:

El Verapamilo y el Diltiazem están indicados en taquicardia supraventricular por reentrada intranodal y para controlar la frecuencia ventricular en pacientes con taquicardia supraventricular, flutter y fibrilación auricular.

 

4.)- Enfermedad de Raynaud

Indicado el nifedipino y felondipino.

 

5.)- Insuficiencia cardiaca:

No son de elección en insuficiencia cardiaca ya que disminuyen la contractibilidad y la frecuencia cardiaca (verapamilo y Diltiazem) y causan actividad neurohumoral simpática refleja (dihidropiridinas) y por tanto solo se indicarían cuando hay disfunción diastólica por su efecto antimitógeno que favorece la remodelación cardiaca.

 

6.)- Indicaciones no cardiovasculares:

6.1.)- Indicaciones neurológicas:

• Previene los ACV en pacientes hipertensos, porque suprime el vasoespasmo cerebral, la activación plaquetaria con liberación de mediadores e inhibe la agregación plaquetaria,
• Previene el vasoespasmo en la migraña y
• Mejora la perfusión cerebral en el vértigo, sordera y el nistagmo vestibular.

6.2.)- Indicaciones sobre otros músculos lisos:

• Detrusor de la vejiga: causa relajación en este músculo por eso se indica en incontinencia urinaria, enuresis nocturna y la vejiga irritable asociadas a la hiperactividad del detrusor.
• Músculo esofágico: causa relajación del mismo y por tanto se usa en acalasia y espasmo esofágicos.
• Nefrolitiasis ureteral, porque causa relajación de musculo liso ureteral, usándose el nifedipino.

 

Contraindicaciones de los calcioantagonistas:

El verapamilo y el Diltiazem están contraindicadas por su acción cardiopresora  en:

• Bradicardia,
• Bloqueos AV,
• Flutter y la fibrilación auricular asociado a Síndrome de Wolff Parkinson White.
• Disfunción ventricular con fracción de eyección menor al 40%,
• IAM reciente (dihidropiridinas también se contraindican por fenómeno de robo coronario).