AUMENTO DE NIVELES DE AMPc.
Las moléculas que causan un aumento de los niveles de AMPc son moléculas con acciones de aumento de la actividad cardiaca, de vasodilatación, de relajación de la musculatura lisa, de actividad antitrombótica etcétera, dependiendo de la célula donde aumenten las concentraciones de AMPc.
1).- AGONISTA DE RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS PERIFÉRICOS D1A Y D2A: dopamina e Ibopamina.
La Dopamina es una catecolamina, sintetizada a partir de la L-tirosina. La Dopamina en las neuronas adrenérgicas se convierte en la noradrenalina en reacción catalizada por la enzima dopamina B- hidroxilasa, pero en las neuronas dopaminérgicas por carecer de este aparato enzimático no se sintetiza la noradrenalina.
Recordemos que las células diana de la dopamina, las cuales pueden ser neuronas (como en el SCN), músculo liso (como la vasculatura de arterias), células de las glándulas (como las del páncreas), hematopoyéticas (como las plaquetas) entre otras, poseen receptores para la dopamina del grupo de la familia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) o sea son receptores serpentina o de 7 dominios trasmembrana (7TM) los cuales se denominan D1, D2, D3, D4, D5, D6 y D7. Recordemos que los D1 y D5 están acoplados a proteína Gs o sea que activan la adenilciclasa y por tanto utilizan como segundo mensajero el AMPc y por medio de este la PKA; y los receptores tipo D2, D3 y D4 están acoplados a proteína Gi o sea que inactivan la adenilciclasa y por tanto inhiben la síntesis del segundo mensajero AMPc. Todos estos receptores se localizan tanto a nivel del SNC como a nivel periférico.
Los D1 localizados en el SNC son postsinápticos y tienen actividad estimulatoria mediada por el AMPc vía PKA, localizándose en núcleos del cuerpo estriado (putamen, caudado y accumbens), sistema límbico (amígdala, hipocampo), el hipotálamo, tálamo, tubérculo olfatorio y corteza cerebral. Los D2 localizados en el SNC son postsinápticos y presinápticos; tienen actividad inhibitoria, localizándose en los mismos núcleos que los D1 pero además los encontramos en el globo pálido y la adenohipófisis. Los D3 (inhibitorios ligados a proteína Gi) se localizan principalmente en el núcleo accumbens. El D4 (inhibitorios ligados a proteína Gi) se localiza principalmente a nivel de córtex frontal, cerebro medio, amígdala, médula espinal y en menor proporción en los núcleos basales. Como podemos observar los receptores para la dopamina tanto estimulatorios como inhibitorios están localizados en los mismos centros y núcleos, entonces la respuesta a la dopamina en cada núcleo o centro del SNC depende del tipo de receptor que sea mayoritario y del receptor que presente más sensibilidad ante la dopamina, pareciendo ser que los receptores D1 (estimulatorios) son mayoría en los tractos nigroestriado y mesolímbico y que los D2 (inhibitorios) son mayoría en el tracto mesocortical.
Las neuronas dopaminérgicas tienen gran importancia a nivel del SNC hasta el punto que más del 50% de los neurotransmisores del SNC es Dopamina, lo cual permite decir que la dopamina es el neurotransmisor más importante en el SNC, localizándose principalmente en 4 sistemas: el nigroestriado (grupo de neuronas que se localizan en la zona compacta de la sustancia nigra, los núcleos caudado y putamen del cuerpo estriado y los haces de fibras que los comunica formando el tracto nigroestriado los cuales modulan la actividad locomotriz. El núcleo estriado es el núcleo donde se encuentra la mayor cantidad de dopamina, representando el 80% del total de dopamina del SNC; esto explica porque en la enfermedad de Parkinson al degenerar este tracto nigroestriado repercute en la concentración de dopamina en el estriado dando la sintomatología típica); sistema mesolímbico (tracto formado por núcleos mesencefálicos como el núcleo rojo, sustancia nigra y áreas tecmentarias mesencefálicas que proyectan fibras hacia estructuras límbicas como amígdalas, núcleo accumbens, hipocampo y parte anterior del hipotálamo; este sistema tiene modulación sobre la respuesta afectiva, en el reforzamiento positivo de la conducta y cognitiva); tracto mesocortical (tracto formado por núcleos mesencefálicos que proyectan fibras hacia la corteza interna y áreas prefrontales principalmente; tracto este que modula la capacidad de proporción y juicio) y tuberoinfundibular (neuronas que se localizan en el núcleo arcuato y periventricular del hipotálamo y que proyecta a la adenohipófisis cumpliendo función de inhibir la liberación de prolactina o sea una función de regulación endocrina). En resumen podemos deducir que la dopamina a nivel del SNC estimula la modulación de la actividad locomotriz y refuerza la respuesta afectiva, cognitiva y de gratificación (porque los receptores D1 son mayoría en los tractos nigroestriados y mesolímbicos); mientras que inhibe la capacidad de proporción y juicio (porque los receptores D2 son mayoría en tracto mesocortical). Además de estos sistemas también encontramos interneuronas dopaminérgicas a nivel de bulbo olfatorio y retina, de cuya función poco sabemos aún; sin embargo estas neuronas descritas a nivel de SNC no tienen actividad directa sobre el sistema vasomotor y por tanto cuando nos referimos a los agonistas de receptores dopaminérgicos con actividad vasodilatadora nos referimos a los receptores de localización periférica.
Los D1 a nivel periférico son postsinápticos y tienen actividad estimulatoria mediada por el AMPc vía PKA, localizándose en el músculo liso vascular de los vasos sanguíneos de cerebro, corazón, riñón y mesenterio, y por tener el mismo mecanismo de acción que los receptores β-adrenérgicos igualmente causan vasodilatación arteriolar. Por tanto causan a nivel renal el aumento de la tasa de filtración glomerular, a nivel del páncreas aumenta la secreción de insulina, entre otros efectos.
Los D2 localizados periféricamente son presinápticos (autoreceptor) y tienen actividad inhibitoria, localizándose en las terminaciones nerviosas autonómicas posganglionares simpáticas y por tanto inhiben la liberación de catecolaminas.
Los receptores periféricos de la dopamina, denominados D1A y D2A son activados por la dopamina y la ibopamina.
La dopamina tiene la característica que no atraviesa la barrera hematoencefálica o sea que su acción es solo a nivel periférico, por esta razón no se usa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (se debe usar la L-dopa – carbidopa, la cual si atraviesa la barrera hematoencefálica) y solo puede ser usada en forma IV siendo en la forma oral inefectiva. Su acción depende de la dosis así:
- Bajas dosis: Solo estimula receptores de dopamina, tanto D1 postsinápticos como D2 presinápticos. Los primeros localizados en el musculo liso vascular, como ya se dijo, lleva a vasodilatación renal (aumentando el flujo renal, la TFG y la excreción de sodio), vasodilatación coronaria y mesentérica. Los segundos localizados a nivel presináptico de las neuronas posganglionares simpáticas, causando la inhibición de la liberación de catecolaminas y por tanto actuando como simpaticolítico.
- Dosis moderadas: activa los receptores β-1 adrenérgicos, causando tropismos cardiacos positivos lo cual mejora el gasto cardiaco por aumento de la frecuencia cardíaca y el volumen latido, Conllevando a aumento de la presión arterial.
- Dosis altas: activa los receptores α-1, generando vasoconstricción con aumento de la presión arterial.
Por lo anterior el efecto vasodilatador (objeto de estudio en este momento) solo se logra a bajas dosis, por eso esta indicación solo se da en la ICC por su efecto útil sombre la mejor perfusión renal, pero se debe evitar el inotropismo excesivo y la taquicardia, por tanto se debe usar a dosis bajas en esta indicación. A dosis moderadas y altas su efecto es un aumento del gasto cardiaco (por inotropismo positivos) y aumento de la presión arterial, por eso su indicación como como primera línea en el shock cardiogénico y séptico, ya que lleva a una mejor perfusión de los órganos vitales.
La ibopamina, Es un derivado tipo Ester de la N-metil-dopamina, que si puede ser administrada por vía oral, la cual a nivel del tracto gastrointestinal se hidroliza por esterasas intestinales, hepáticas y plasmáticas, formado la epinina.
La acción de la ibopamina también es dosis dependiente (como la dopamina) así:
- A bajas dosis solo activa los receptores dopaminérgicos D1A y D2A, causando igual acción farmacológica que la dopamina a nivel de las arterias renales, cardiacas, mesentéricas.
- A dosis superiores produce una activación sobre los receptores beta y alfa-adrenérgicos, pero sin que se alteren la frecuencia cardíaca.
2).- ADENOSINA y PGI2 (Ilaprost y cisaprost ®)
La Adenosina (9-β-D-Ribofuranosiladenina), es un autacoide cuya molécula es un nucleósido formado por la adenina (una purina) y la ribosa (una pentosa), la cual puede desempeñarse como un neurotransmisor en el SNC.
Metabolismo de la adenosina. La adenosina es sintetizada tanto a nivel intracelular como a nivel extracelular y luego de sintetizada puede difundir de un lado de la membrana a otro por medio de un sistema de transporte de nucleósidos. En un lado u otro de la membrana el sustrato para la síntesis de la adenosina es el ATP, el cual es hidrolizado hasta adenosina por aparatos enzimáticos o sea que la adenosina es un metabolito del ATP. La hidrólisis del ATP se lleva a cabo con el fin de liberar energía en reacciones celulares y extracelulares y por tanto la biosíntesis de la adenosina se lleva a cabo cuando la célula realiza su actividad metabólica y por eso en situaciones que aumenten la actividad metabólica celular como la isquemia y la hipoxia aumenta la síntesis de adenosina. VER GRAFICO 238 CUADERNO NEGRO.
Recordemos que el ATP es sintetizado en la MMI de las mitocondrias en la fosforilación oxidativa y de acá difunde al citosol para llevar a cabo su aporte energético en las reacciones que participa y también puede difundir al espacio intersticial; entonces para la síntesis de la adenosina tenemos las siguientes tres vías citosólicas:
a).- La primera vía sintética citosólica, se inicia cuando el ATP citosólico participa en reacciones en donde por acción de la enzimas hidrolasa ATPasa sufre la hidrólisis con liberación de un grupo fosfato convirtiéndose en el ADP. Luego el ADP sufre una nueva hidrólisis catalizada por la enzima adenosina difosfatasa convirtiéndose en AMP. Luego este AMP sufre una hidrólisis adicional por acción de la enzima 5’ nucleotidasa sintetizándose finalmente la adenosina. Esta es la principal ruta sintética de la adenosina.
b).- La segunda vía sintética citosólica de la adenosina se lleva a cabo cuando el ATP es transformado en AMPc por acción de la adenilciclasa para participar en diferentes vías de señalización celular y luego este AMPc es hidrolizado hasta 5´AMP por las fosfodiestereasas tipos 1 a 11. Luego el AMP obtenido por esta vía igualmente es hidrolizado liberando el grupo fosfato y sintetizándose la adenosina, en catálisis realizada por la misma enzima 5’ Nucleotidasa.
c).- La tercera vía citosólica sintética de la adenosina, se lleva a cabo en el metabolismo del aminoácido metionina en el cual el ATP en reacción que cataliza la enzima metionina adenosil trasferasa da origen al donador de grupos metilo, el S-Adenosilmetionina (SAM). Luego este SAM por reacción catalizada por una metiltransferasa se convierte en el S-Adenosilhomocisteina (SAH). Este SAH luego es hidrolizado por la enzima S-Adenosilhomocisteina hidrolasa liberando homocisteina y la adenosina. Recordemos que la homocisteina luego es metilada convirtiéndose nuevamente en metionina, la cual puede reingresar al ciclo nuevamente. VER GRAFICO 101 CUADERNO HELM2.
La vía sintética de la adenosina que se lleva en el espacio extracelular, igualmente posee como sustrato el ATP (que se sintetizó a nivel mitocondrial, que luego difundió al citosol y de acá al espacio extracelular). La síntesis de la adenosina extracelular solo posee una sola ruta catalizada por las siguientes enzimas: cuando el ATP citosólico difunde al espacio extracelular para llevar a cabo su actividad fisiológica participa en reacciones en donde por acción de la enzimas hidrolasa ecto-ATPasa sufre la hidrólisis con liberación de un grupo fosfato convirtiéndose en el ADP. Luego el ADP sufre una nueva hidrólisis catalizada por la enzima ecto-adenosina difosfatasa convirtiéndose en AMP. Luego este AMP sufre una hidrólisis adicional por acción de la enzima ecto- 5’ nucleotidasa sintetizándose finalmente la adenosina.
Los receptores para la adenosina son denominados receptores purinérgicos debido a que posee como ligandos derivados de la purina adenina: el nucleósido adenosina y los nucleótidos de adenina ATP, ADP y AMP. Si el receptor posee mayor afinidad por la adenosina que por los nucleótidos de adenina se denomina P1; mientras que si posee mayor afinidad por los nucleótidos de adenina se denomina receptor purinérgico P2 (por esta razón a éstos últimos también se les denomina receptores de ATP). Los receptores P1 se subdividen en cuatro subtipos A1, A2A, A2B y A3. A su vez los tipos P2 se subdividen en 2 subtipos los P2X y P2Y.
Los receptores P1 subtipo A1, A2 y A3 son receptores acoplados a proteína G; los A1 y A3 acoplados a proteína Gi (inhiben la adenilciclasa) y los A2 acoplados a proteína Gs (activan la adenilciclasa).
El receptor A1 (acoplado a proteína Gi) se localiza en:
.- SNC en todas las neuronas y en la glía tanto a nivel presináptico como postsináptico, pero con mayor concentración en: Médula espinal, Cerebelo, Tálamo, Glándula pituitaria, Hipocampo y Corteza cerebral.
.- Corazón y aorta,
.- Bazo,
.- Glándula suprarrenal,
.- Sistema GI en: hígado, estómago, intestino delgado,
.- Sistema GU en: riñón, vejiga, testículos, y
.- Tejido adiposo.
El receptor A2 (acoplado a proteína Gs) se localiza en:
.- SNC limitados a cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio.
.- CMLV de vasos cerebrales, coronarios, esplácnicos y cutáneos.
.- Plaquetas.
.- Mastocitos.
Los receptores P2X son canales iónicos activados por ligandos y los P2Y son receptores trasmembrana serpentina o acoplados a proteína G (GPCR).
Para describir la actividad biológica de la adenosina se debe tener en cuenta el tejido en análisis, por cuanto su actividad es muy variada dependiendo del receptor presente en el tejido estudiado. VER GRAFICO 238 CUADERNO NEGRO.
Acción de la adenosina sobre la actividad del SNC. La potente actividad depresora a nivel del SNC se debe a que los receptores A1 acoplados a proteína Gi son mayoritarios en el este sistema; estos receptores median la inhibición de la transmisión sináptica porque al localizarse en forma presináptica inhiben la liberación de neurotransmisores catecolaminérgicos (NA y Dopamina), la Ach, el glutamato, el aspartato, la serotonina y el ácido Gamma Aminobutírico (GABA), esto explica porque tiene acción:
- Sedante y depresora.
- Disminución de la concentración y la agresividad.
- Analgesia.
- Anorexígena e
- Hipotérmica.
- Anticonvulsivantes.
Acción de la adenosina sobre la actividad cardiaca:
La actividad antiarrítmica secundario a su actividad cronotrópica y dromotrópica negativa de la adenosina, se debe a que posee receptores A1 (acoplados a Proteína Gi y por tanto disminuyendo niveles de AMPc y PKA) en los nodo sinusal (SA), aurículoventricular (AV) y en los miocardiocitos auriculares, pero no se encuentran presentes en los miocardiocitos ventriculares. La actividad cronotrópica y dromotrópica negativa resultado de la unión de la adenosina con los receptores A1 parece debida a que activan canales de K del sarcolema los cuales son canales de salida de K idénticos a los activados por acetilcolina liberada por el nervio vago parasimpático y por tanto estabilizan la membrana celular teniendo como efecto neto el enlentecimiento de la frecuencia sinusal, depresión del potencial de acción del nodo AV llevando al retraso e incluso bloqueo de la conducción y al acortamiento del potencial de acción auricular. La liberación de la adenosina causante de estas actividades fisiológicas se da en presencia de hipoxia e isquemia.
Acción de la adenosina sobre la actividad del músculo liso de pared de vasos sanguíneos:
El efecto vasodilatador en los vasos sanguíneos cutáneos, esplácnicos, cerebrales y coronarios se debe a la presencia de receptores A2 en el sarcolema de los miocitos vasculares de los vasos de estos tejidos, causando la vasodilatación los altos niveles de AMPc y PKA que se sintetizan al activar al adenilciclasa por la proteína Gs acoplada a los receptores A2. En procesos de hipoxia e isquemia cardiaca se aumenta la síntesis de adenosina, por mayor actividad metabólica dependiente de ATP como ya se explicó, y esta adenosina sintetizada causa la vasodilatación coronaria con el fin de aumentar el flujo sanguíneo en forma compensatoria a la injuria que está sufriendo el miocardiocito.
Acción de la adenosina sobre la actividad renal:
Tiene actividad antidiurética ya que a nivel de los vasos sanguíneos renales – a diferencia de los vasos sanguíneos de gran parte del organismo - encontramos localizados predominantemente receptores A1 acoplados a proteína Gi lo cual lleva a vasoconstricción arteriolar con reducción del flujo renal con disminución del filtrado glomerular.
Acción de la adenosina sobre la actividad Bronquial:
Causa broncoconstricción, pero no por acción directa sobre el músculo bronquial, sino por la activación de receptores A2 de las membranas plasmáticas de los mastocitos (células cebadas) presentes a nivel pulmonar, las cuales son activadas a la liberación de mediadores de la inflamación como la histamina, Pg, leucotrienos e interleuquina, por eso se ha evidenciado la relación de altos niveles de adenosina con la hiperreactividad bronquial.
Acción de la adenosina sobre la actividad del musculo liso de paredes viscerales:
Causa contracción de esta musculatura a nivel de la pared visceral de vejiga y útero causa contracción por presencia de receptores A1.
Acción de la adenosina sobre el tejido adiposo:
El efecto sobre este tejido es de inhibición de la lipólisis mediando por receptores A1 o sea que su mecanismo de acción es disminuyendo las concentraciones de AMPc y PKA, por cuanto estos son necesarios para la lipólisis.
Acción de la adenosina sobre la actividad plaquetaria:
La actividad antitrombótica plaquetaria se debe a que en las plaquetas existen receptores A2 para la adenosina que llevan a aumentar las concentraciones intraplaquetarias de AMPc y PKA; y es precisamente ésta última la que fosforila proteínas necesarias para la secreción de los gránulos plaquetarios inactivándolas y por tanto inhibiendo la activación plaquetaria y por tanto la hemostasia primaria plaquetaria o sea los mismos receptores (A2) que en los Mastocitos causan degranulación en las plaquetas impiden la secreción plaquetaria.
Las xantinas, como la cafeína y la teofilina, son inhibidores competitivos de la adenosina, uniéndose competitivamente a los receptores purinérgicos de la adenosina tipo P1, siendo los tipo P2 insensibles a las xantinas (específicamente las xantinas tienen gran afinidad por los receptores A1).
El Dipiridamol bloquea la enzima adenosina desaminasa localizada en muchas células, como por ejemplo la membrana celular de los glóbulos rojos, y de esta forma evita que se metabolice a inosina y de esta forma aumenta su disponibilidad.
Existe adenosina sintetizado por la industria farmacéutica de administración endovenosa con indicación como antiarrítmico para las taquicardias supraventriculares, la cual tiene una vida media de 10 segundos; la acción vasodilatadora no tiene indicación clínica.
También encontramos en la industria farmacéutica el ATP, el cual actúa como profármaco por cuando se administra también en forma endovenosa (con la misma indicación que la adenosina), este ATP se hidroliza rápidamente hasta adenosina.
En resumen la actividad biológica de la adenosina:
- Depresora a nivel de SNC (mediados por receptor A1).
- Depresora a nivel cardiaco (mediados por receptor A1).
- Contracción músculo liso visceral (mediados por receptor A1)
- Antidiurético por vasoconstricción renal (mediados por receptor A1).
- Inhibe la lipolisis (mediados por receptor A1)
- Vasodilatación arteriolar sistémico (mediados por receptor A2).
- Broncoconstricción por acción sobre el mastocito (mediados por receptor A2).
- Antiagregante plaquetario (mediados por receptor A2)
La Prostaciclina o PI2, es un potente vasodilatador que hace parte de la familia de los prostanoides. Se sintetiza principalmente en las células endoteliales y en los mastocitos a partir de la PGH2 por catálisis de la enzima prostaciclina sintasa. Una vez sintetizada y liberada actúa sobre receptores IP localizados el musculo liso vascular. Estos receptores IP son receptores acoplados a proteína Gs o sea que activan la adenilciclasa con el correspondiente incremento del nivel de AMPc y PKA, cuyo mecanismo causante de vasodilatación ya ha sido descrito en varias ocasiones.
Los análogos sintéticos de uso clínico de la prostaciclina son el Ilaprost y el cisaprost, cuya vías de administración por inhalación y endovenoso respectivamente con indicación terapéutica como vasodilatador en hipertensión pulmonar y en enfermedad vasoespásmica periférica con el Síndrome de Raynaud.