FÁRMACOS VASODILATADORES VENOSOS:

Los vasodilatadores venosos están formados por tres grupos de moléculas derivadas del óxido nítrico, siendo todos profármacos, que una vez ingresan a la circulación se descomponen liberando óxido nítrico (como el nitroprusiato de sodio descrito más adelante); siendo el óxido nítrico el responsable de llevar a cabo la vasodilatación de los organonitratos.

Los tres tipos de nitritos y nitratos orgánicos son:

.- Nitrito de amilo.

.- Nitratos orgánicos de baja masa molecular:

• Nitroglicerina.

.- Nitratos orgánicos de alta masa molecular:

• Mononitrato de isosorbide
• Dinitrato de isosorbide y
• Tetranitrato de eritritilo.

La diferencia entre estos nitratos orgánicos y el nitroprusiato de sodio, es que son moléculas más estables y por tanto requieren reacciones enzimáticas para la liberación del mismo óxido nítrico contenido en sus moléculas, mientras que el nitroprusiato de sodio lo libera espontáneamente (como se verá más adelante).

Mecanismo de acción de los nitratos orgánicos:

El mecanismo de acción de todos los organonitratos es igual, dado por la liberación del óxido nítrico contenido en sus moléculas, el cual es el que lleva a cabo la vasodilatación.

Debido a que todos los organonitratos son profármacos, éstos deben liberar el óxido  nítrico para lo cual deben reaccionar con grupos sulfhidrilo (–SH) presentes en el organismo como por ejemplo el de la cisteína (en reacción catalizada por la enzima Glutatión S transferasa), convirtiéndose en S-nitrosotioles, los cuales cuando ingresan al miocito liberan el óxido nítrico; pero no está totalmente claro este mecanismo. Sin embargo este mecanismo explicaría la “tolerancia” inducida por el uso de los nitratos orgánicos, la cual se debería al agotamiento de las reservas de grupos tioles en la célula y por eso al suspenderse temporalmente el suministro del nitrato orgánico se “restablece” la actividad vasodilatadora del nitrato orgánico. De todas formas el Óxido Nítrico (NO) liberado es la molécula que se encarga de llevar a cabo la acción vasodilatador por medio del mecanismo de acción ya conocido del óxido nítrico (sea de origen endógeno o exógeno), o sea utilizando como segundo mensajero al GMPc sintetizado por la guanidilciclasa soluble (a la cual activa) a partir del GTP. Luego este GMPc activa la PKG la cual causa la vasodilatación por 5 mecanismos: 1).-  Disminución de la disponibilidad del calcio citosólico de origen extracelular: por bloqueo de  los canales de calcio tipo L del sarcolema del miocito (actuando como un calcioantagonista); 2).-  Disminución de la disponibilidad del calcio citosólico de origen del RS,  por bloqueo de los receptores del Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) que actúan como canales de calcio en la membrana del retículo sarcoplasmático, 3).- Inhibición de la activación por fosforilación de la kinasa de la cadena ligera de miosina (CLMK) lo cual impide la interacción de la cadena ligera de miosina (CLM) con la actina, 4).- La activación por fosforilación de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (CLMP) lo cual lleva a que se escinda el fosfato de la CLM perdiendo su actividad ATPasa y 5).- Inhibición de la Rho-cinasa, la cual no podrá inhibir la CLMP y por tanto permitiéndose que esta lleve a cabo su actividad biológica. VER GRAFICO 225 CUADERNO NEGRO.

Se clasifican este grupo de fármacos como vasodilatadores venosos, porque es donde presenta un mayor efecto (inclusive a bajas dosis), pero es importante aclarar que estos fármacos también poseen efecto vasodilatador sobre las arterias. Esta característica los hace especialmente útiles en el manejo de las crisis de angina de pecho, porque por esta característica se reducen los requerimientos de oxígeno miocárdico porque su principal efecto es la disminución de la precarga por disminución del retorno venoso (venodilatación) y de esta forma disminuyendo la tensión sobre los ventrículos; pero también se da una disminución leve de la poscarga (por vasodilatación arterial) que no alcanza a generar respuesta neurohumoral refleja por parte de los baroreceptores y entonces no aumenta significativamente la actividad miocárdica, incluso el caso de la nitroglicerina no disminuye significativamente la tensión arterial (por eso ésta no es útil en el manejo de las crisis hipertensivas).

Contraindicación de los vasodilatadores venosos:

Por su gran efecto de disminución de la precarga, todos los nitratos orgánicos están contraindicados cuando hay disminución del retorno venoso como por ejemplo en:

• IAM con elevación del ST.
• Tensión sistólica por debajo de los 90 mmHg o
• Uso concomitante con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (FDE5) como el Sildenafilo, el Vardenafilo y el Tadalafilo.

1).- Nitrito de amilo.

Vasodilatador potente y muy rápido en forma líquida pero que es muy volátil y por tanto su uso es inhalado. La intensa vasodilatación la logra gracias a que en su estructura posee un óxido nítrico el cual libera. La fórmula molecular del nitrito de amilo es C₅H₁₁NO₂ y la semidesarollada es (CH₃)₂-CH-(CH₂)₂-O-NO, el cual es conocido como Popper. VER GRAFICO 229 CUADERNO NEGRO.

Mecanismo de acción del nitrito de amilo.

Una vez que ingresa a la circulación general libera el óxido nítrico, al parecer por el mismo mecanismo que todos los organonitratos ya explicado: éste NO una vez liberado lleva a cabo el mecanismo de acción vasodilatador por medio del mecanismo de acción del óxido nítrico (sea de origen endógeno o exógeno), o sea utilizando como segundo mensajero al GMPc sintetizado por la guanidilciclasa soluble (a la cual activa) a partir del GTP. Luego este GMPc activa la PKG la cual causa la vasodilatación por 5 mecanismos, como ya se explicó antes. VER GRAFICO 225 CUADERNO NEGRO.

Farmacocinética del nitrito de amilo.

Se administra por inhalación con efecto a los 10 segundos.

Efectos secundarios del nitrito de amilo:

• Síntomas de vasodilatación intensa sobre todo en cuello y cabeza: sudoración, vómito, rubor facial, congestión nasal.
• Reacciona con el grupo hemo de la hemoglobina convirtiéndola en metahemoglobina o sea que el hierro pasa de forma ferrosa a férrica. La utilidad de la formación de la metahemoglobina es dada cuando hay presencia de cianuro y este se une a la metahemoglobina formando la cianometahemoglobina, acumulando de esta forma el cianuro en los glóbulos rojos. Luego esta cianometahemoglobina se disocia lentamente liberando el cianuro que es eliminado por reacción con grupos sulfatos donadores de azufre sean endógenos (tiocisteina) o exógenos (tiosulfato de sodio) al formar el tiocianato en reacción catalizada por la enzima rodanasa (VER GRAFICO 129 CUADERNO HELM2). El problema es que la metahemoglobina posee gran afinidad por el oxígeno causando hipoxia porque no lo libera en los tejidos.

Contraindicación e interacción medicamentosa del nitrito de amilo:

La interacción con los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (Sildenafilo, Vardenafilo y Tadalafilo) es fatal.

Indicaciones del nitrito de amilo.

• Angina de pecho, en el tratamiento agudo, pero no como primera elección.
• Antídoto para la intoxicación con cianuro, pero no como primera elección, ya que se prefiere el nitrito de sodio al 3% el cual es de uso IV, su utilidad es la facilidad de su uso por lo cual solo se indica mientras se prepara el nitrato de sodio, se puede inhalarse el nitrito de amilo.
• Crisis de cólicos renales y biliares: En crisis aguda pero no como primera elección.

2).- Nitratos orgánicos de baja masa molecular: Nitroglicerina (Trinitrato de glicérido – TNG-).

La nitroglicerina llamada también trinitrato de glicérido o TNG es un vasodilatador potente y muy rápido de forma líquida. La fórmula molecular de la nitroglicerina es C₃H₅N₃O₉, el cual se obtiene químicamente de la mezcla de glicerina,  3 moléculas de ácido nítrico y ácido sulfúrico VER GRAFICO 229 CUADERNO NEGRO.

Mecanismo de acción de la TNG:

El mecanismo de acción de la nitroglicerina es igual al de los demás nitratos orgánicos o sea liberando óxido nítrico por acción de los grupos sulfhidrilo y éste óxido nítrico es el que lleva a cabo la acción vasodilatadora, exactamente igual como se explicó para el nitrito de amilo. Sin embargo produce una vasodilatación mucho más intensa que otros organonitratos debido a que posee 3 moléculas de óxido nítrico en su estructura.

La nitroglicerina al igual que los demás nitratos orgánicos  causan mayor venodilatación que dilatación arterial (pero también la causan en menor proporción) por esta razón son muy útiles para disminuir la precarga y de esta forma disminuir la presión al final de la diástole y por tanto reducen en consumo miocárdico de oxígeno; pero adicionalmente causan vasodilatación arterial moderada que disminuye la poscarga con poco efecto neurohumoral reflejo y por esta razón no aumentan la frecuencia cardiaca.

Uno de los inconvenientes del uso es que desarrolla tolerancia a su uso o taquifilaxis, como todos los nitratos orgánicos.

Farmacocinética de la TNG:

Es una molécula en forma líquida que se administra sublingual, oral, trasdermica o EV.

Indicaciones de la nitroglicerina:

El Trinitrato de Glicerina también es considerado como un nitrato de duración corta y por tanto no se usa en tratamientos permanentes sino en estados agudos de crisis o para prevenirlos:

• Angina de pecho estable, siendo el medicamento de elección del tratamiento agudo, particularmente en forma sublingual.
• Síndrome coronario agudo sin elevación de segmento ST,  incluyendo la angina inestable y en la angina variante, debida a que posee como característica adicional causan una dilatación coronaria.
• Falla cardiaca sistólica aguda.
• Hipertensión pulmonar aguda.

Administración y dosis de la nitroglicerina:

Se recomienda que la administración de la nitroglicerina sublingual sea con el paciente sentado, ya que cuanto se está de pie puede causar síncope y cuando está en decúbito se aumenta el retorno venoso (perdiendo parte de su efecto de disminuir la precarga).

La dosis es una tableta sublingual cada 5 minutos hasta que el dolor seda, pero con un máximo de 5 tabletas sublinguales.

3).-  Nitratos orgánicos de alta masa molecular:

En este grupo de fármacos tenemos los denominados nitratos de isosorbide cuyos más conocidos representantes son el dinitrato y el mononitrato de isosorbide y el tetranitrato de eritritilo (éste último no se encuentra disponible en Colombia).

El isosorbide es una molécula de origen biológico que se obtiene por una serie de reacciones químicas, las cuales inician con una hidrogenación  de la glucosa obteniéndose el polialcohol denominado sorbitol y luego a este sorbitol se le realiza una doble deshidratación obteniéndose en primer lugar el intermediario 1,4 anhidrosorbitol y luego con la segunda deshidratación se obtiene el isosorbide. Este isosorbide es un diurético que puede ser usado para el tratamiento de glaucoma y para la hidrocefalia. Para la elaboración de los nitratos de isosorbide luego se sustituye uno o los dos grupos hidroxilos localizados en el carbono 2 y 5 del isosorbide, por iones de óxido nítrico obteniéndose el 2-mononitrato de isosorbide o el 5-mononitrato de isosorbide según el grupo hidroxilo reemplazado o el dinitrato de isosorbide si se reemplazaron los dos grupos hidroxilos. Uno de los principales problemas en el uso de los nitratos orgánicos (incluyendo lógicamente a los de alta masa molecular) es la taquifilaxis o “tolerancia” por su uso continuo, (la cual en realidad es el agotamiento de los grupos sulfhidrilo –SH necesarios para la formación de los S-nitrosotioles, compuesto que en última instancia es el que libera el óxido nítrico a nivel del miocito liso) y para sortear esta taquifilaxis se han creado nuevas moléculas utilizando como base el mononitrato de isosorbide, al cual se le sustituye el grupo hidroxilo libre por grupos derivados del aminopropanol o del ácido acetilsalicílico formando nuevos nitratos de isosorbide (incluso con funciones anti-activación plaquetaria como el último, precisamente por el ácido acetilsalicílico). De todas formas para evitar la taquifilaxis de los nitratos se requiere que la dosis de éstos se suprima por más de 8 horas diarias. VER GRAFICO 230 CUADERNO NEGRO.

Cuando se administra dinitrato de isosorbide por vía oral, al darse el “primer paso” por el hígado, se metaboliza un 20% a 2 mononitrato de isosorbide, un 20% a isosorbide y un 60% a 5 mononitrato de isosorbide, como se había dicho antes al reaccionar con grupos sulfhidrilo (-SH) en reacción catalizada por la enzima Glutatión S- Transferasa.

Indicaciones de los nitratos de alta masa molecular:

• Angina de pecho en estado agudo, administrado en forma sublingual, cuando no sea posible usar la nitroglicerina o el paciente sea insensible o intolerante a la nitroglicerina.
• Angina de pecho tratamiento crónico, administrado en forma oral, en esta presentación los nitratos de isosorbide poseen una vida media más larga y por eso se denominan también de esta forma y por tanto son usados para tratamientos crónicos de la angina de pecho.