FARMACOS VASODILATADORES

Los fármacos vasodilatadores actúan impidiendo la contracción o causando la relajación del músculo liso vascular y por tanto en primer lugar recordemos la fisiología de la contracción del músculo liso unitario o sincitial o visceral, la cual tiene diferencias con las del músculo estriado voluntario (esquelético) y el músculo estriado visceral (cardiaco)  e incluso con el músculo liso multiunitario, las cuales son:

 

1).- Importancia del calcio en el potencial de acción y la contracción: En el potencial de acción y en la contracción del músculo liso tiene mayor importancia el calcio que el sodio, porque el miocito liso tiene mayor cantidad de canales de calcio (principalmente de tipo L y en menor proporción de tipo T) dependientes de voltaje en el sarcolema del músculo estriado, además el calcio que ingresa del espacio extracelular induce la liberación de más calcio por el RS y activa la calmodulina (CaM).

2).- Posee calmodulina (CaM) en lugar de Troponina: el miocito liso no posee troponinas que actúen como “receptoras de calcio” unidas a las fibras de actina, sino que posee calmodulina que activa a la kinasa de la cadena ligera de miosina (KCLM).

3).- La contracción se da por “iniciativa” de la miosina: la contracción muscular lisa se da por “iniciativa” de la cadena ligera de miosina al ser activada por la kinasa de la cadena ligera de miosina (KCLM),  mientras que en el musculo estriado la contracción se lleva a cabo por exposición de los sitios activos de la actina.

4).- No posee sarcómera: La organización de las proteínas contráctiles también es diferente pues en el músculo liso no posee sarcómera y por tanto los filamentos contráctiles se organizan en forma libre dentro del sarcoplasma.

5).- Generación del impulso causante de la contracción: La despolarización de la célula se desencadena por tres mecanismos: 1).- Mecanismo electromecánico (igual al mecanismo de acople de excitación contracción que se da en al músculo estriado); 2).- Mecanismo farmacomecánico, el cual es un mecanismo único de este tipo de fibras y 3).- Mecanismo similar al de marcapaso o de potencial de acción de onda lenta.

6).- Tipos de potencial de acción: en el músculo liso se producen dos tipos de potenciales de acción uno en espiga (similar al del tejido nervioso) y uno en meseta (similar al del tejido  cardiaco).

 

Mecanismo de acción de los fármacos vasodilatadores:

Entre los principales mecanismos que pueden llevarse en forma individual o combinada tenemos:

 

1.- Disminuyendo la disponibilidad de calcio de origen extracelular en el sarcoplasma, al impedir el ingreso: al inactivar los canales de calcio tipo L del sarcolema.

2.- Disminuyendo la disponibilidad de calcio de origen del retículo sarcoplásmico (RS) en el sarcoplasma al impedir su liberación: inactivando canales de Ca⁺⁺ para el IP3 de la membrana del RS.

3.- Disminuyendo la disponibilidad de calcio en el sarcoplasma al aumentar su salida al espacio extracelular: al activar las bombas intercambio Na⁺/Ca⁺⁺ dependientes de gradiente electroquímico, las cuales ingresan 3 Na⁺ y sacan 1 Ca⁺⁺ del sarcoplasma al espacio extracelular.

4.- Disminuyendo la disponibilidad de calcio en el sarcoplasma al aumentar la recaptación por el retículo sarcoplásmico: al activar las SERCA-2 los cuales son proteínas ATPasa dependientes, las cuales trasportan calcio del sarcoplasma hacia el interior del RS.

5.-  Hiperpolarizando el sarcolema por activación de los canales de K: los cuales son dependientes de ATP y al activarse sacan K del sarcoplasma al espacio extracelular.

6.- Inactivación de la Kinasa de la cadena ligera de miosina  (CLMK): Lo cual lleva a que no se active la Cadena Ligera de Miosina (CLM) y por tanto no se produzca la interacción CLM con la actina.

7.- Activando la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (CLMP): Lo cual lleva a que se escinda el fosfato de la cadena ligera de miosina llevando a la pérdida de la interacción de la CLM con la actina.

8.- Por inhibición de la Rho – Kinasa: Lo cual impide que ésta fosforile a la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (CLMP) y por tanto permanece activa y de esta forma puede realizar el desacople de la actividad ATPasa del a CLM, llevando a la terminación de la contracción.

 

Clasificación de los fármacos vasodilatadores:

De acuerdo al mecanismo de acción del fármaco y a la capacidad para dilatar el lecho venoso, el arterial o ambos tenemos los siguientes grupos de fármacos:

 

1).- FÁRMACOS VASODILATADORES VENOSOS:

1.1).- Nitrito de amilo.

1.2).- Nitrato orgánico (organonitrato) de baja masa molecular:

• Nitroglicerina.

1.3).- Nitrato orgánico (organonitrato)  de alta masa molecular:

• Mononitrato de isosorbide,
• Dinitrato de isosorbide  y
• Tetranitrato de eritritilo.

 

2). FÁRMACOS VASODILATADORES ARTERIALES:

2.1).- Aumento de los niveles de GMPc (PKG):

• Hidralacina.

2.2).- Agonistas de canales de K⁺:

• Minoxidil ,
• Diazóxido y
• Nicorandilo.

 

3).- FÁRMACOS VASODILATADORES ARTERIOVENOSOS.

3.1).- VASODILATADORES ARTERIOVENOSOS INHIBIDORES NEUROHUMORALES.

3.1.1).- SIMPATICOLÍTICOS.

3.1.1.1).- Bloqueadores α-adrenérgicos.

3.1.1.1.1).- Bloqueadores α-adrenérgicos no selectivos.

• Fentolamina.
• Fenoxibenzamina.

3.1.1.1.2).- Bloqueadores α1-adrenérgicos selectivos.

• Prazosina.
• Tamsulosina.
• Alfuzosina.
• Terazosina.
• Doxazosina.
• Silodosina.
• Indoramina.

3.1.1.1.3).- Bloqueadores α2-adrenérgicos periféricos selectivos.

• Yohimbina.
• Rauwolscina.

3.1.1.2).- Bloqueadores β-adrenérgicos.

3.1.1.2.1).- Bloqueadores β-adrenérgicos no selectivos.

• Propanolol.
• Pindolol.
• Penbutolol.
• Nadolol.
• Sotalol.
• Timolol.

3.1.1.2.2).- Bloqueadores β1-adrenérgicos selectivos o cardioselectivos.

• Metoprolol.
• Atenolol.
• Acebutolol.
• Esmolol.
• Bisoprolol.
• Betaxolol.

3.1.1.2.2).- Bloqueadores β2-adrenérgicos selectivos.

• Butoxamiona.
• α-metilpropranolol.

3.1.1.3).- Bloqueadores α y β-adrenérgicos.

• Carvedilol.
• Labetalol.

3.1.1.4).- Bloqueadores de neuronas adrenérgicos.

• Reserpina.
• Guanetidina.

3.1.1.5).- Agonista de receptores α2-adrenérgicos presinápticos centrales.

• Clonidina.
• α –metildopa.
• Guanabenz.
• Gunfacina.

3.1.1.6).- Agonista de receptores imidazolínicos.

• Moxonidina.
• Rilmenidina.

3.1.2).- INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA)

3.1.2.1).- Inhibidores de la renina:

• Enalkireno.
• Remikireno.
• Zankireno.
• Aliskireno.

3.1.2.2).- Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA):

• Captopril.
• Enalapril.

3.1.2.3).- Antagonistas de los receptores para la Angiotensina -II (ARA-II):

• Losartan.
• Valsartan.

3.1.2.4).-Inhibidores de las vasopeptidasas:

• Omapatrilato.

3.1.3).-  ANTAGONISTAS DE LA ENDOTELINA.

3.1.3.1) Antagonista de los receptores ET_A:

• Ambrisentán,
• Sitaxentán.

3.1.3.2) Antagonista de los recepetores ET_A y ET_B:

• Bosentán.

3.2).- VASODILATADORES ARTERIOVENOSOS DE ACCIÓN DIRECTA.

3.2.1).- ANTAGONISTA DE LOS CANALES L DE CALCIO.

3.2.1.1).- Fenilalquilaminas:

• Verapamilo.

3.2.1.2).- Dihidropiridinas:

• Amlodipino,
• Nifedipino,
• Nimodipino,
• Nicardipino,
• Isradipino,
• Felodipino,
• Barnidipino,
• Lacidipino,
• Lercadipino,
• Nisoldipino,
• Nitrendipino.

3.2.1.3) Benzotiacepinas:   

• Diltiazem.

3.2.2).- INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA A NIVEL DE FIBRA LISA VASCULAR (FDE).

3.2.2.1) Inhibidores de la fosfodiesterasa 3 (FDE-3):

• Cilostazol,
• Milrinona,
• Amrinona,
• Enoximona,
• Piroximona, 
• Sulmazol y
• Pimobendán.

3.2.2.2) Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (FDE-5):

• Sildenafilo,
• Vardenafilo y
• Tadalafilo.

3.2.2.3) Inhibidores de fosfodiesterasa inespecífica:

• Teofilina,
• Dipiridamol y
• Papaverina.

3.2.3)- AUMENTAN NIVELES DE AMPc:

3.2.3.1) Agonista de receptores dopaminérgicos periféricos DA1 y DA2:

• Dopamina,
• Ibopamina.

3.2.3.2) Adenosina y PGI_2.

3.2.4)- AUMENTAN NIVELES DE GMPc:

3.2.4.1) Óxido nítrico.

3.2.4.2)  Nitroprusiato de sodio.

3.2.4.3) Análogos de los Péptido natriurético:

• Nesiritide.

3.3).- VASODILATADORES ARTERIOVENOSOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA.

3.3.1).- DIURÉTICOS:

• Tiazídicos,
• De asa y
• Ahorradores de potasio.

(1) Los vasodilatadores venosos disminuyen el retorno venoso, disminuyendo de esta forma la precarga, lo cual lleva a la disminución de la presión venosa central con disminución del volumen final de diástole en el ventrículo izquierdo – volumen telediastólico.

(2) Los vasodilatadores arteriales disminuyen la resistencia vascular periférica llevando a la disminución de la poscarga y de esta forma aumentando el flujo sanguíneo periférico.

(3) Los canales de K también son activados por agonistas endógenos como la acetilcolina, el péptido gastrointestinal vasoactivo y la hipoxia.