AUMENTO DE NIVELES DE GMPc: Óxido Nítrico, Nitroprusiato de sodio y Nesiritide.                          

Todos estos fármacos vasodilatadores tienen un mecanismo de acción igual, consistente en la activación de la Guanilatociclasa, la cual cataliza la síntesis de GMPc, el cual activa por fosforilación la proteína Kinasa G (PKG), la cual es la que lleva a cabo potente acción vasodilatadora por 5 mecanismos, como se explicó cuando se describió la hidralazina. Recordemos que dos de los mecanismos es por la disminución del calcio citosólico (uno por inhibición de los canales de calcio tipo L del sarcolema y el otro por inhibición de los receptores para el IP3 del retículo sarcoplasmático, impidiendo la entrada de calcio del espacio extracelular e inhibiendo la liberación del RS respectivamente), el tercer mecanismo es por la inhibición de la MCLK, el cuarto por la activación de la CLMP y el quinto por la inhibición de la Rho-Kinasa. VER GRAFICO 225 CUADERNO NEGRO.

1)- Óxido Nítrico (ON).

Recordemos que el óxido nítrico endógeno que causa vasodilatación a nivel de la vasculatura no se sintetiza en los miocitos, sino en las células endoteliales, lo cual es llevado a cabo por la enzima Óxido Nítrico Sintasa endotelial (eONS) llamada también ONS3, la cual catalizar la reacción de desaminación por oxido-reducción de la L-Arginina; desaminación llevada a cabo en el grupo amino del grupo guanidino terminal, con productos finales de óxido nítrico y citrulina. VER GRAFICO 172 CUADERNO HELM2 Esta enzima ON Sintasa es una flavohemoproteína calmodulina dependiente o sea que la síntesis del ON en el endotelio y en todas las células del cuerpo donde se sintetiza, es dependiente de calcio.

Luego el ON difunde a través de la membrana celular de la célula endotelial (por ser una molécula pequeña y polar) e ingresa a los miocitos donde activa directamente la guanilatociclasa soluble, a la cual se une por la afinidad que posee el ON con los grupos hemo (recordemos que la guanilatociclasa es una hemoproteína).

El mecanismo de acción del ON se lleva a cabo mediante la activación en forma directa de la enzima Guanilatociclasa soluble, llevando a la síntesis del segundo mensajero GMPc, este a su vez por fosforilación activa la PKC quien lleva a cabo la actividad vasodilatadora, como se explicó en la introducción de este tipo de fármacos. VER GRAFICO 221 CUADERNO NEGRO.

Farmacocinética del óxido nítrico.

El óxido nítrico exógeno de uso clínico es igualmente un gas (anteriormente llamado factor relajante del endotelio),  cuya vía de administración es por inhalación y por tener esta vía su administración y dada su corta vida media, de solo 3 segundos, la actividad farmacológica se da a nivel de la vasculatura pulmonar causando vasodilatación. Cuando alcanza la circulación general es inactivado inmediatamente por la hemoglobina, porque como se dijo antes posee gran afinidad por el grupo Hemo, uniéndose al hierro.

Indicaciones del óxido nítrico.

• Hipertensión pulmonar persistente neonatal: caracterizada por resistencia vascular pulmonar aumentada con cortocircuito derecha a izquierda cardiaco por ductus arterioso y agujero oval.
• Enfermedades congénitas que cursan con hipertensión pulmonar.

Efectos secundarios del óxido nítrico.

• Metahemoglobinemia al suministrar dosis elevadas o tratamientos mayores a 4 días.
• Edema pulmonar, por eso su uso en adultos es mínima.

2)- NITROPRUSIATO DE SODIO (NPS).

El Nitroprusiato de sodio, con sigla NPS como lo llamaremos en lo sucesivo, es un compuesto inorgánico aniónico (-2) conocido también con el nombre de Nitroferricianuro de sodio conformado por un átomo de hierro que posee 5 ligandos de cianuro y uno de óxido nítrico, con fórmula molecular Na₂[Fe(CN)₅NO]H^-2,  VER GRAFICO 228 CUADERNO NEGRO.

Mecanismo de acción del NPS:

Una vez en la circulación se descompone liberando el óxido nítrico (no se conoce con exactitud la reacciones bioquímicas que llevan a esta liberación en la circulación pero parece ser una reacción espontánea); y una vez liberado el ON activa la guanilatociclasa soluble para que catalice la conversión del GTP en GMPc, luego este segundo mensajero activa por fosforilación la PKG, la cual es la que lleva a cabo la acción vasodilatadora, como se explicó en la introducción de este tipo de fármacos y para el Óxido Nítrico. VER GRAFICO 221 CUADERNO NEGRO.

Actividad biológica del NPS:

Es un potente vasodilatador arterial y venoso, de la circulación pulmonar y sistémica, que causa:

• Disminución de la precarga: por la venodilatación causa una disminución del retorno venoso que lleva a una disminución de la tensión del ventrículo al final de la diástole lo cual lleva a disminuir el consumo de oxígeno miocárdico, lo cual lo hace útil para el manejo de la angina.
• Disminución de la poscarga: por la vasodilación arteriolar sistémica que lleva a disminución de la resistencia vascular periférica. La vasodilatación arterial también se da a nivel coronario, lo cual lo hace útil en vasoespasmo coronario.

Farmacocinética del nitroprusiato de sodio.

Su vía de administración es IV con vida media de 1-3 minutos y su efecto se  mantiene por 3-5 minutos, por eso se aplica en forma de infusión endovenosa continua. Luego el NPS se rompe liberando los 5 ligandos de iones cianuro. Los iones cianuro son luego reducidos a nivel hepático al reaccionar con la tiocisteina o con donadores de grupos sulfatos como el tiosulfato (S₂O₃^2-)  en reacción catalizada por la enzima ubicua rodonasa transformándolo en tiocianato (principalmente a nivel de hígado, riñón, pulmón, SNC, estómago y músculo); el cual luego se elimina lentamente por vía renal en un periodo de 3 días, por esta razón el tratamiento no debe ser superior a 3 días. VER GRAFICO 129 CUADERNO HELM2

Indicaciones del nitroprusiato de sodio.

• EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS (ACV y encefalopatía hipertensiva).
• Angina de pecho.
• Hipertensión maligna.
• Aneurismas disecante de aorta.
• Para generar hipotensión controlada en cirugía.
• Cardiopatías congénitas asociadas a hipertensión pulmonar.
• En ICC grave asociada a aumento de la presión capilar pulmonar + bajo gasto cardiaca + tensión arterial sistémica normal o alta.

Efectos secundarios del nitroprusiato de sodio.

.- Hipotensión severa, con sus manifestaciones:

• Palpitaciones,
• Náuseas,
• Incluso síncope que obliga a suspender la administración.

• .- Intoxicación por cianuro, recordemos que la luz hidroliza el nitroprusiato a cianuro y por eso el equipo de venoclisis de administración debe ser protegido de la luz; y cuando se produce intoxicación se manifiesta con:
• Acidosis metabólica a consecuencia de la inhibición de la cadena transportadora de electrones,
• Mareos,
• Náuseas,
• Arritmias y
• Síntomas neurológicos como: confusión, psicosis.
• Síntomas de hipotiroidismo: debido a que el tiocianato, resultado de la unión del cianuro con grupos sulfato en reacción catalizada por la enzima rodanasa, interfiere en el trasporte del yodo.

Contraindicaciones del nitroprusiato de sodio.

• Embarazo.
• EPOC avanzado, porque la hipoxia de esta enfermedad produce una vasoconstricción compensatoria en las zonas mal ventiladas y al administrarse el nitroprusiato se inhibe esta vasoconstricción hipóxica en esta zona causando un aumento de la hipoxemia.

3)- ANÁLOGO DE LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS: Nesiritidi.

Es un medicamento que produce una gran vasodilatación por aumento de los niveles de GMPc al ser un análogo de los péptidos natriuréticos auricular y cerebral (NP-A y NP-B); recordemos que los péptidos natriuréticos auricular y cerebral (Brain) actúan como primeros mensajeros (ligandos) sobre receptores trasmembrana asociados a proteína G (GPCR) denominados NPR-A y NPR-B, los cuales activan la proteína G cuya fracción α con actividad GTPasa activa la guanilatociclasa, llevando a la síntesis de GMPc; éste GMPc activa a la PKG la cual es el segundo mensajero que lleva a cabo la actividad biológica desencadena por los péptidos natriuréticos a nivel vascular (y también del óxido nítrico y nitratos porque estos también activan la guanilatociclasa soluble en forma directa) y del nesiritide (por ser un análogo de los NP-A y PN-B) llevando a la vasodilatación por los siguientes mecanismos: a) Por disminución del calcio sarcoplasmático por cuanto impide su ingreso del espacio extracelular al fosforilar e inactivar los canales de calcio tipo L del sarcolema y también impide la liberación del calcio que se encuentra en el retículo sarcoplasmático al fosforilar e inactivar los receptores del IP3, los cuales son canales de calcio; b) Por impedir la interacción de la CLM con la actina, al inactivar por fosforilación la kinasa de la cadena ligera de miosina (CLMK), c) Por incentivar la perdida de la interacción entre la CLM y la actina, al activar por fosforilación la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (CLMP), haciendo que ésta se escinda del fosfato y d) Por inactivar la Rho-Kinasa impidiendo que esta fosforile e inactive la CLMP y por tanto con el mismo efecto neto de actividad de la CLMP. Sin embrago el nesiritide posee grandes efectos adversos en especial una gran hipotensión profunda y por tanto es preferible usar los nitratos a pesar de tener el mismo mecanismo de acción.