FÁRMACOS VASODILATADORES ARTERIOVENOSOS.
1).- INHIBIDORES NEUROHUMORALES.
1.1).- SIMPATICOLÍTICOS:
Son fármacos que actúan inhibiendo la actividad del sistema nervioso simpático, de ahí su nombre de simpaticolíticos o también llamados bloqueantes adrenérgicos o incluso adrenolíticos.
Recordemos que el sistema nervioso simpático posee control sobre:
- Músculo liso unitario o sincitial o visceral: que forman las paredes de la vasculatura arterio-venosas y de las paredes de las vísceras (tracto gastrointestinal, bronquios, uréteres, vejiga –detrusor y trígono-, esfínteres, útero, próstata, etcétera).
- Músculo liso multiunitario: como el músculo piloerector, músculo ciliar, músculo detrusor o dilatador de la pupila (fibras radiales del iris), conducto deferente y epidídimo.
- Músculo estriado visceral o cardiaco.
- Tejidos glandulares: Como las glándulas salivales, bronquiales, traqueales, hígado, páncreas, aparato yuxtaglomerular etcétera.
- Tejido adiposo.
Así mismo recordemos que en todos estos tejidos existen a nivel de las membranas celulares receptores para las catecolaminas denominados receptores α y β; y que a su vez se subdividen en 9 subtipos: α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C, β1, β2 y β3. Que estos receptores son receptores trasmembrana de 7 hélices denominados serpentina o 7TM, los cuales en el lado citoplasmático están acoplados a proteínas G y por esta razón también se les llama Receptores Acoplados o Ligados a Proteína G con sigla en inglés de GPCR ó GPLR según sea acoplado o ligado. Cuando a estos receptores GPCR se les une el ligando o primer mensajero (o sea la catecolamina) en su dominio extracelular, sufren cambios conformacionales que transmiten a su dominio citoplasmático convirtiéndolos en factores intercambiadores de nucleótido de guanina (GEF por la sigla en inglés de Guanina Exchange factor) y de esta forma activando la proteína G que posee asociada. Recordemos que la receptores β poseen asociada la proteína Gs (activadora de adenilatociclasa), los receptores α2 poseen asociados la Proteína Gi (inhibitoria de la adenilatociclasa) y los receptores α1 poseen asociados la Proteína Gq (activadora la fosfolipasa C). Recordemos que la activación de la adenilatociclasa cataliza la síntesis del segundo mensajero AMPc y la activación de la fosfolipasa C lleva a la síntesis de los segundos mensajeros IP3 y 1,2 DAG, los cuales son los que en última instancia llevan a cabo la actividad biológicas de las catecolaminas de acuerdo al tejido donde se liberen. Finalmente recordemos que el AMPc activa la PKA y el 1,2 DAG la PKC, quienes son las que llevan a cabo la fosforilación de las proteínas efectoras blanco.
Los simpaticolíticos o bloqueantes adrenérgicos se dividen en dos clases: los antagonistas de los receptores adrenérgicos y los bloqueantes de las neuronas adrenérgicas. La diferencia entre unos y otros es que los antagonistas de los receptores adrenérgicos actúan boqueando la interacción entre las catecolaminas (y la dopamina) y sus receptores, mientras que los bloqueantes de las neuronas adrenérgicas impiden la síntesis, almacenamiento o liberación de las catecolaminas (y de la dopamina). Es importante señalar que los bloqueantes de los receptores de la dopamina a nivel periférico no tienen importancia farmacológica, lo cual si poseen a nivel de SNC donde tiene una utilidad en la psicofarmacología.
1.1.1)- BLOQUEANTES α-ADRENÉRGICOS:
Recordemos que los receptores α adrenérgicos son de dos clases los α1 y los α2 y por tanto poseemos bloqueantes α adrenérgicos no selectivos y bloqueantes α adrenérgicos selectivos de uno de estos tipos de receptores, los cuales pueden ser reversibles o irreversibles. La actividad farmacológica de este tipo de fármacos bloqueantes α adrenérgicos va dirigida hacia la disminución de la resistencia vascular periférica al actuar sobre las arteriolas y a disminuir el retorno venoso al actuar sobre las vénulas por aumento de la capacidad venosa. Los fármacos que actúan sobre los receptores α1 desencadenan respuestas más evidentes comparadas con las desencadenadas por los bloqueantes α2. Todos los fármacos bloqueantes α1 adrenérgicos selectivos y los no selectivos, tienen como inconveniente que provocan taquicardias reflejas debido a que desencadenan una respuesta simpática mediada por los baroreceptores por la hipotensión dada por el bloqueo α1.
1.1.1.1)- Bloqueantes α-adrenérgicos no selectivos: Fentolamina y fenoxibenzamina.
Indicaciones de los bloqueantes α-adrenérgicos no selectivos:
Las indicaciones terapéuticas de estos fármacos están dada por la acción biológica que bloquean en cada uno de los tejidos donde están presentes los receptores α1 y α2, siendo los principales:
- Hipertensión arterial. Al causar el bloqueo de los receptores α1 arterio-venosos, los cuales están localizados en todos las arteriolas y vénulas del organismo excepto en las arterias del tejido cardiaco, del músculo esquelético y de la piel.
- Manejo de crisis hipertensivas causadas por interrupción brusca de clonidina y por interacción medicamentosa con los IMAO.
- Feocromocitomas: en forma prequirúrgica y en tratamiento crónico.
- Arteriopatías periféricas por fenómenos de vasoespasmo como el Síndrome de Raynaud o por congelamiento.
- Trastornos de la micción en la vejiga neurógena y la Hipertrofia Prostática Benigna (HPB): Al causar un aumento de la velocidad del flujo urinario, porque al bloquear los receptores α1 y α2 localizados en el trígono, el cuello y el esfínter de la vejiga así como los α2 localizados en los músculos de los uréteres y la próstata, se produce la relajación de estos órganos.
Efectos secundarios de los bloqueantes α-adrenérgicos no selectivos:
- Taquicardia y palpitaciones: Lo cual es debido a que como ya se explicó se produce en parte por el reflejo de los baroreceptores mediado por la hipotensión causada por el bloqueo α1; pero además se produce por el aumento en la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas de las neuronas adrenérgicas debido a que bloquean los receptores α2 presinápticos, los cuales tienen por función mediar la retroalimentación negativa en estas neuronas para disminuir la liberación del neurotransmisor, entonces al bloquearse estos receptores α2 presinápticos se aumenta la liberación de la noradrenalina fenómeno conocido como “sobreflujo” de neurotransmisores (“overflow”) la cual actúa como ligando de receptores β1 cardiacos que no se encuentran bloqueados, los cuales tienen efecto inotrópico, cronotrópico, dromotrópico y batmotrópico positivos.
- Miosis: Por la inhibición de los receptores α1 localizados en el detrusor de la pupila.
- Obstrucción nasal: Por vasodilatación en la mucosa nasal.
- Alteración en la eyaculación.
La diferencia entre la fentolamina y la fenoxibenzamina es que la segunda realiza un bloqueo irreversible de los receptores y se administra por vía oral.
1.1.1.2).- Bloqueantes α1 selectivos: Prazosina, Doxazocina, Terazocina, Silodosina, Tamsulosina, Alfuzosina e Indoramina.
Indicaciones de los bloqueadores α1 selectivos:
a).- Las mismas que los no selectivos, excepto en feocromocitomas
- HTA: prazosina (Minipres ®)
- HTA e HPB: Doxazocina y Terazocina.
- Trastorno flujo urinario asociado a HPB y vejiga neurógena: Tamsulosina, Alfuzosina y Silodosina, porque son bloqueadores selectivos para receptores α1A los cuales se localizan en el músculo liso de la próstata, con mínimos efectos sobre la vasodilatación arteriovenosa, por cuanto a nivel de vasculatura los receptores presentes son de tipo α1B.
- Crisis hipertensiva de rebote por suspensión de clonidina y por interacción con IMAO,
- Crisis de vasoespasmo periféricos.
b).- ICC refractaria, porque disminuye la poscarga (vasodilatación arterial periférica) y la precarga (venodilatación).
Efectos secundarios de los bloqueantes α1 selectivos:
Se diferencian de los no selectivos en que generan en menor intensidad taquicardia y palpitaciones, al no inhibir los receptores α2 presinápticos de las neuronas adrenérgicas.
1.1.1.3)- Bloqueantes α2 selectivos: Yohimbina y Rauwolscina.
No existe indicación terapéutica aprobada para estos fármacos en humanos, porque a bajas dosis iniciales produce vasodilatación por bloqueo de los receptores α2 postsinápticos arteriovenosos, pero al incrementar las dosis causa bloqueo de los receptores α2 presinápticos (receptores con función de retroalimentación negativa sobre la neurona adrenérgica que inhibe la liberación de catecolaminas) llevando a un aumento en la liberación de la noradrenalina.
Sin embargo las únicas indicaciones son:
- Alteraciones por deficiencias autonómicas del SNS, porque a dosis alta causa liberación de noradrenalina (bloqueo de los receptores α2 presinápticos).
- Intoxicaciones con Amitraz en equinos (en veterinaria).
- La vasodilatación inicial los haría útiles en pacientes con neuropatía diabética e impotencia.
1.1.2)- BLOQUEANTES β-ADRENÉRGICOS:
Los receptores β adrenérgicos son receptores trasmembrana de 7 hélices que están acoplados a proteína Gs (GsPCR), proteína Gs que tiene como proteína diana la adenilciclasa y por tanto las catecolaminas cuando actúan como ligandos de éstos receptores realizan su actividad biológica a través del segundo mensajero AMPc y por consiguiente a través de la PKA. VER GRAFICO 195 CUADERNO NEGRO.
Receptores Beta-1 (B1):
Se localizan en:
.- Células con actividad de exocitosis, estos receptores se localizan en las membranas celulares y cuando son activados por las catecolaminas activan la PKA la cual fosforila proteínas necesarias para la exocitosis, entre estas células tenemos:
- Células de las glandulares exocrinas salivales, lo cual causa la exocitosis de sus gránulos ricos en proteínas y otros contenidos que dan origen a una saliva espesa.
- Células yuxtaglomerulares (células granulares de Ruyter) del AYG: secretando renina, por esto la activación del SNS causa retención hidrosalina.
- Pinealocitos de la glándula pineal, secretando la melatonina.
.- Células del tejido marcapaso, tejido de conducción y muscular cardiaco: causando estos receptores B1 efecto cronotrópico, dromotrópico, batmotrópico e inotrópico positivos.
.- Membrana celular de los adipocitos (junto a receptores B3): cuya activación y posterior aumento de los niveles de PKA causan la fosforilación de la lipasa hormonosensible (LHS) activándola y a las perilipinas desactivándolas, resultado de lo cual la LHS desensambla los triglicéridos almacenados en el adipocito iniciándose la lipólisis. (VER GRAFICO 20 CUADERNO ROJO).
Receptores Beta-2 (B2):
Se localizan en:
.- En el sarcolema las CMLV de los lechos arteriovenosos coronarios y del músculo esquelético: llevando a vasodilatación por aumento de la concentración de PKA, la cual fosforila proteínas que llevan a la relajación muscular, por los siguientes 4 mecanismos:
- Disminución de la concentración citosólica de calcio al sacarlo al medio extracelular: por activación de la bomba de 3Na+/1Ca++ dependiente de gradiente electroquímico que saca calcio al espacio extracelular.
- Disminución de la concentración citosólica de calcio al aumentar su recaptación por el RS: al activar las bombas SERCA-2 ATPasa dependientes de la membrana de esta organela.
- Hiperpolarizando el sarcolema por activación de los canales de K: los cuales son dependientes de ATP y al activarse sacan K del sarcoplasma al espacio extracelular.
- Inactivación de la Kinasa de la cadena ligera de miosina (CLMK): Lo cual impide la activación de la Cadena Ligera de Miosina (CLM) y por tanto no se produzca la interacción CLM con la actina.
Aclarar que los lechos arteriovenosos de las coronarias cardiacas y del tejido muscular esquelético que son los únicos lechos arteriovenosos que poseen receptores β2, ya que los vasos de la piel tienen receptores muscarínicos M3 (acoplados a proteína Gq, que causan vasoconstricción) y los del resto del cuerpo o sea las CMLV de los lechos arteriovenosos de las vísceras tienen receptores α (en mayor proporción tipo α1B, acoplados a proteína Gq), los cuales también causan vasoconstricción.
.- En el sarcolema de los miocitos de las paredes de las vísceras: cuya activación de estos receptores β2 llevan a relajación muscular, igualmente por aumento de la concentración de PKA, la cual fosforila proteínas que llevan a la relajación muscular, por los mismos 4 mecanismos descritos que llevan a vasodilatación.
- Bronquios: broncodilatación.
- TGI: enlentecimiento hasta parálisis del TGI hasta el íleo.
- TGU: relajación uterina, relajación detrusor de la vejiga.
- Músculo ciliar (a pesar de no ser una víscera): relajación.
.- En el sarcolema de los miocitos del músculo estriado PERO CUMPLIENDO FUNCIÓN METABÓLICA: Los receptores B2 también se localizan en el sarcolema de los miocitos esqueléticos pero cumplen función metabólica y no contráctil, de tal suerte que cuando se activan causan la activación de la PKA la cual va a fosforilar y por tanto activar a la enzima fosforilasa kinasa, la cual una vez activa igualmente fosforila y activa a la glucógeno fosforilasa (b) la cual inicia el proceso de la glucogenólisis muscular (VER GRAFICO 71 CUADERNO HELM2). La catecolamina que activa estos receptores es la adrenalina de origen suprarrenal pues el músculo esquelético no posee inervación simpática, sino que el SNS activa a la médula suprarrenal para sintetizar y liberar la adrenalina cuando existe la necesidad de disponer glucosa a partir del glucógeno por ejemplo en el caso del ejercicio. Como nemotecnia podemos decir que cuando se hace ejercicio se activa el SNS y este causa vasodilatación de los vasos sanguíneos musculares por acción de la NA sobre los receptores B2 de la membrana celular de las CMLV y al mismo tiempo se activa la médula suprarrenal (que se comporta como una neurona postsináptica simpática) liberando A que actúa vía sanguínea sobre los receptores B2 del sarcoplasma estriado iniciando la glucogenólisis para aportar glucosa como sustrato energético.
.- En la membrana celular de los hepatocitos CUMPLIENDO FUNCIÓN METABÓLICA: Los receptores B2 también se encuentran en la membrana celular de los hepatocitos llevando idéntica función metabólica que en el musculo estriado esquelético o sea induciendo la glucogenólisis.
.- En los botones presinápticos de las neuronas posganglionares simpáticas: Los receptores B2 también se encuentran a nivel presináptico, en los botones sinápticos de las neuronas posganglionares simpáticas, (igual que también encontramos receptores α2), los cuales al activarse inducen la liberación de catecolaminas (o sea lo contrario de los α2 presinápticos que inhiben la liberación). Recientemente se ha visto la relación de una respuesta anormalmente activa de estos receptores β2 presinápticos a la adrenalina, relacionada con la génesis de la hipertensión arterial. Así mismo utilizando estos receptores existen fármacos bloqueadores β2 presinápticos útiles en el manejo de la HTA.
Receptores Beta-3 (B):
Los recetores B3 se localizan en la membrana celular de los adipocitos llevando a cabo la misma actividad biológica que los receptores B1, pero al parecer es más importante su participación que los B1 en el proceso lipolítico. (VER GRAFICO 20 CUADERNO ROJO). Estos receptores al igual que los B1 del adipocito son activados por la adrenalina de origen suprarrenal, pues el tejido adiposo no posee inervación simpática.
En resumen los receptores B se localizan principalmente en: VER GRAFICO 195 CUADERNO NEGRO.
Receptor B1
- Células con actividad exocíticas: Glándulas salivales, células YG, pinealocitos, con actividad biológica de exocitosis del sus contenidos (proteínas salivales, renina, melatonina).
- Tejido marcapaso, de conducción y contráctil cardiaco: causando cronotropismo, dromotropismo, batmotropismo e inotropismo positivo.
- Tejido adiposo: induciendo el desensamble de los TG iniciando la lipólisis.
Receptor B2
- Sarcolema de las CMLV de vasculatura coronaria y esquelética: causando vasodilatación.
- Sarcolema de miocitos de paredes viscerales: causando relajación (broncodilatación, parálisis de TGI, relajación uterina y órganos GU, relajación del músculo ciliar)
- Sarcolema de miocitos esqueléticos: con función metabólica induciendo la glucogenólisis.
- Membrana celular de los hepatocitos: con función metabólica induciendo la glucogenólisis.
- Botones presinápticos de neuronas SNS: actividad Feekback positivo aumentando la liberación del NTR.
Receptor B3
- Tejido adiposo: induciendo el desensamble de los TG iniciando la lipólisis.
Los fármacos bloqueantes β-adrenérgicos se absorben muy bien por vía oral, excepto el nadolol, pero se degradan en un alto porcentaje en el primer paso hepático, por eso el uso IV es muy peligroso.
Resaltamos que los fármacos β-Bloqueadores son incluidos en este apartado de medicamentos cardiovasculares más por ser simpaticolíticos que por su actividad vasodilatadora, por cuanto su indicación nunca tendrá como fundamento la necesidad de causar vasodilatación en nuestro paciente, pues NO SON AGENTES VASODILATADORES PROPIAMANTE DICHOS, por cuanto la acción vasodilatadora que posee lo realizan en forma indirecta al inhibir la liberación de renina (bloqueando receptores β1 de las células yuxtaglomerulares del aparato del mismo nombre) y al bloquear los receptores β2 adrenérgicos presinápticos, que como se explicó poseen actividad de retroalimentación positiva en la liberación de catecolaminas.
Acción farmacológica generales de los β – Bloqueadores:
a).- Efecto cardiacos:
.- Poco evidente en personas sin alteración de la función cardiaca.
.- Disminución de la actividad cardiaca, cuando esta se encuentra aumentada en:
- Estados de hiperactividad simpática fisiológicos: estrés, ejercicio-
- Taquicardias: por su efecto cronotrópico negativo.
- Arritmias por focos ectópicos o extrasístoles: por su efecto batmotrópico negativo.
- Insuficiencia cardiaca sistólica: por su efecto inotrópico negativo.
.- En dosis inadecuadas puede desencadenar:
- Bloqueos AV: por incremento del periodo refractario del nodo AV y por su efecto dromotrópico negativo sobre el sistema de conducción.
- Agravar la ICC por el efecto inotrópico negativo.
- Agravar el edema agudo de pulmón, por el efecto inotrópico negativo.
b).- Efecto sobre la hemodinámica:
.- Disminución del gasto cardiaco (disminución del volumen minuto), a consecuencia de la disminución de la frecuencia cardiaca, por el efecto cronotrópico negativo, con disminución del flujo sanguíneo en todos los órganos incluyendo el flujo coronario, pero exceptuando el flujo cerebral.
.- Disminución del consumo de oxigeno cardiaco, a consecuencia de disminución de la contracción por el efecto inotrópico negativo, principalmente en los estados de estrés y el ejercicio (respuestas simpáticas), este efecto es útil en pacientes con insuficiencia coronaria o con angina de pecho estable, por cuanto estos pacientes al someterse a ejercicio se le aumenta la actividad cardiaca pero el aporte de oxigeno se ve limitado por el estrechamiento de las coronarias, entonces es útil disminuir el consumo de oxigeno cardiaco por los efectos sobre el corazón de tipo negativos de los β bloqueantes.
c).- Efectos sobre los bronquios:
.- Broncoconstricción: Lógicamente el efecto de los β bloqueadores es la broncoconstricción, siendo mayor en los no selectivos y menor en los β1 selectivos, porque la selectividad no es absoluta y de todos modos se presenta broncoconstricción incluso con los cardioselectivos.
d).- Efectos metabólicos:
.- Bloqueo de la glucogenólisis a nivel hepático y a nivel de músculos estriado esquelético: Este efecto los hace potencialmente peligrosos en pacientes con tratamiento con insulina e hipoglucemiantes orales, porque se puede generar hipoglicemia marcada (por bloqueo de la glucogenólisis), la cual no se corrige mientras los receptores β2 estén bloqueados.
.- Bloqueo de la lipólisis: De otra parte también los β bloqueantes impiden la lipólisis a nivel del adipocito, asociándose a hiperlipidemias.
e).- Efectos sobre la síntesis de humor acuoso con disminución de la presión intraocular: no se sabe el mecanismo de acción, pero al aplicar localmente en conjuntiva el timolol logra este efecto sin afectar la acomodación (recordemos que el musculo ciliar posee receptores β2).
f).- Efecto anti hiperactividad simpática:
Es útil en casos de ansiedad, temblor y taquicardia de este origen.
1.1.2.1)- Bloqueantes β no selectivos: Propanolol, Pindolol, Penbutolol, Nadolol, Sotalol y Timolol.
El pindolol puede tener algún efecto agonista al actuar sobre receptores β2 presinápticos y por tanto aumentar la liberación de catecolaminas.
El nadolol no atraviesa la barrera hematoencefálica.
1.1.2.2)-Bloqueantes β1 selectivos (cardioselectivos): Atenolol, Acebutolol, Bisoprolol, Betaxolol, Esmolol y Metoprolol.
El atenolol no tiene una selectividad absoluta por los receptores β1 y por tanto también bloquea aunque en muy poca efectividad los β2.
El Atenolol no atraviesa la barrera hematoencefálica.
1.1.2.3)-Bloqueantes β2 selectivos: Butoxamiona, α-metilpropranolol.
No poseen utilidad clínica.
Indicaciones de los β – Bloqueadores:
a).- Hipertensión arterial:
Puede ser indicado como monoterapia en HTA leve, pero en las moderadas o graves debe darse en asocio con un diurético de tipo tiazidas (hidroclorotiazida, clorotiazida o clortalidona), los cuales bloquean los canales de cotrasporte Na+/Cl- de la luz de la porción proximal del tubo contorneado distal hacia las células epiteliales y con vasodilatadores arteriales como el minoxidil (agonista de canales de K del sarcolema del miocito vascular arterial). Su efecto antihipertensivo se evidencia en 2 a 3 semanas.
El mecanismo de acción del efecto antihipertensivo no es bien claro y por el contrario es confuso, pero podría explicarse por los siguientes mecanismos:
- Reducción del gasto cardiaco (inotrópico y cronotrópico negativo).
- Disminución de la poscarga (por disminución de la resistencia vascular periférica) a pesar que NO SON VASODILTADORES, y por tanto el mecanismo de acción es desconocido.
- Inhibición de la secreción de renina,
- Inhibición de los receptores β2 presinápticos.
b).- Angina de pecho estable o arterioesclerótica.
Porque reducen el consumo de oxígeno en ejercicio o estrés por el efecto cronotrópico e inotrópico negativo (disminución de la frecuencia cardiaca y fuerza de la contracción); así mismo el batmotropismo negativo generado ocasiona un retraso en la conducción con una mayor duración de la diástole con un mayor tiempo de relajación miocárdica que lleva a un mayor tiempo de perfusión coronaria eficaz. Sin embargo están CONTRAINDICADOS en la angina inestable, en la vasoespásmica o variante y la de Prinzmetal porque pueden agravar el vasoespasmo por inhibición de los receptores β2 de las arterias coronarias que son vasodilatadores.
c).- Arritmias cardiacas por aumento de la frecuencia y extrasístoles.
Por su efecto dromotrópico negativo (automatismo negativo) a nivel del nodo SA, AV, el tejido de conducción y los focos ectópicos, así mismo por el batmotropismo negativo (disminución de la conductividad) con un aumento del periodo refractario de los nodos. Incluso son útiles en las arritmias inducidas por digitálicos. Están CONTRAINDICADOS en arritmias con disminución de la frecuencia cardiaca (bradiarritmias) y no son útiles en las arritmias ventriculares complejas de causa orgánica.
d).- Infarto de miocardio.
Su uso previene la mortalidad y los reinfartos durante el año siguientes al primer infarto, al parecer por su efecto antiarrítmico, disminución del consumo de oxígeno miocárdico y mejor tiempo de perfusión coronaria por periodo refractarios mayores.
e).- Miocardiopatía obstructiva hipertrófica.
Facilitan el vaciado ventricular, disminuyendo la taquicardia, las palpitaciones, el dolor anginoso y la muerte súbita por fibrilación.
f).- Enfermedad de la valvular mitral por prolapso.
Al ser antiarrítmico.
g).- Aneurisma disecante aguda de la aorta.
Por la disminución de la frecuencia cardiaca, la fuerza de contracción y el volumen minuto.
h).- Feocromocitoma.
Reduce la actividad simpática en particular previene las arritmias. Deben usarse en asocio con antagonistas α adrenérgicos.
i).- Intoxicación digitálica.
Para prevenir las arritmias por aumento del automatismo digitálico.
j).- Síndromes de QT largo.
Como en la tetralogía de Fallot, en la atresia y la estenosis pulmonar.
k).- Inhibición de respuesta hipertensiva simpática:
Por maniobras como la intubación endotraqueal, endoscopia etcétera.
l).- Hipertiroidismo.
En el hipertiroidismo existe una mayor actividad catecolaminérgica cardiaca, por aumento del receptores β.
m).- Disminución de la presión intraocular.
Por disminución de la síntesis del humor acuoso, sin efecto sobre el músculo ciliar. El β-bloqueador usado es el timolol tópico en colirio.
n).- Profilaxis de la migraña.
ñ).- Estados de ansiedad y pánico por hiperactividad simpática.
En situaciones estresantes como pruebas académicas etcétera se puede desencadenar una hiperactividad simpática con taquicardia, temblor, insomnio y tensión nerviosa. El Propanolol es el β- bloqueante útil en este estado.
o).- Intoxicaciones por fármacos que aumentan la actividad simpática y en síndrome de abstinencia al alcohol y otros psicofármacos.
Entre este grupo de moléculas tenemos las drogas sintéticas denominadas anfetaminas, entre las que tenemos la D-anfetamina, la L-anfetamina, la metanfetamina (análogo metilado de la D-anfetamina) y el metilfenidato (Ritalina ®) tienen un mecanismo de acción complejo y múltiple consistente en inhibición de la recaptación de las catecolaminas (dopamina, NA y A) y serotonina por parte de la neurona presináptica alterando la bomba Na/K ATPasa que aporta la energía para este proceso de recaptación (porque recordemos que se hace en contra del gradiente de concentración), inhibición de la enzima MAO y actúa como agonista de los receptores 5 HT para la serotonina. Por su parte la cocaína inhibe la recaptación de los neurotransmisores serotonina, DA, NA y A en la hendidura sináptica por parte de la membrana del botón presináptico, al unirse y luego bloquear la proteína transportadora de estos neurotransmisores, dependiente de la bomba Na/K ATPasa, a través de la membrana del botón sináptico. Por lo anterior el grupo de drogas denominadas anfetaminas y la cocaína causan una hiperactividad simpática en la cual es útil el manejo de los β-bloqueadores como medicamentos coadyuvantes en la terapia.
También los β-bloqueadores son medicamentos coadyuvantes en el control de los síntomas catecolaminérgicos desencadenados por los síndromes de abstinencia por alcohol y otros psicofármacos, tales como taquicardia, temblor, ansiedad, etcétera.
Efectos adversos y contraindicaciones generales de los β – Bloqueadores:
Los efectos adversos de todos los β – Bloqueadores son relativamente comunes a todos ellos presentándose en intensidad moderada y dependiendo en gran medida de la dosis administrada, presentándose en un 20% de los pacientes.
Los principales efectos adversos son:
Efectos adversos cardiacos:
Por el efecto cronotrópico negativo puede desencadenar bradicardia sinusal; por su efecto dromotrópico y batmotrópico negativo pueden desencadenar bloqueos AV (por aumento del periodo refractario del nodo AV) y arritmias cuando el bloque es completo; y por su efecto inotrópico negativo puede desencadenar o agravar la insuficiencia cardiaca o el edema agudo de pulmón.
Efectos adversos sobre la hemodinamia:
Al disminuir la frecuencia cardiaca (cronotropismo negativo) causa una disminución del volumen minuto y esto lleva a una disminución del flujo sanguíneo sobre todos los órganos, excepto el cerebro, causando a nivel cardiaco un agravamiento de la angina de pecho inestable y la de Prinzmetal, a nivel periférico puede agravar o desencadenar arteriopatías periféricas (Síndrome de Raynaud, claudicación intermitente) así como sensación de extremidades frías e hipotensión.
Efectos adversos sobre los bronquios:
Causa broncoespasmo incluso causado por β – Bloqueadores cardioselectivos cuando se administra en dosis altas y los de uso tópico como el Timolol. Algunos β – Bloqueadores como el practocol, acebutolol y pindolol se han asociado con fibrosis quística y reacciones neumóticas y pleuríticas.
Efectos adversos metabólicos:
Al inhibir la glucogenólisis hepática y muscular, pueden causar hipoglicemia, las cuales pueden ser muy graves en pacientes que tienen terapias con insulina o hipoglucemiantes orales, los sometidos a ayunos prolongados o a ejercicio físico intenso, con el agravante que al estar bloqueados los efectos cardiacos de las catecolaminas se enmascaran los signos de alarma de la hipoglicemia como son la taquicardia con palpitaciones, la sudoración y la palidez mucocutánea. Este efecto sobre la glucogenólisis asociado a un bajo flujo sanguíneo muscular esquelético causa sensación de fatiga y cansancio muscular ante el ejercicio y prolongada sensación de fatiga posterior. También se asocia a hiperlipemias.
Otros efectos adversos pueden ser alteraciones del sueño, alucinaciones auditivas y visuales, cambio del humor y afectivas, desorientación, miotonias, diplopía episódica, aparición o agravamiento de depresión, entre otros.
La suspensión del tratamiento con β – Bloqueadores debe realizarse en forma gradual en un plazo de 15 días, por cuanto en los tratamientos con β – Bloqueadores se presenta una respuesta de mayor expresión genética de estos receptores aumentándose la población de los mismos y por tanto al suspenderse su bloqueo en forma abrupta se activan esta mayor cantidad de receptores presentándose una hipersensibilidad adrenérgica con manifestaciones de hiperactividad simpática que pueden ir desde síntomas menores como palpitaciones, sudoración, temblor hasta casos graves como isquemia coronaria, exacerbación de cuadros de angina inestables, IAM, arritmias severas, hipertensión de rebote e incluso la muerte.
Por su parte la sobredosis y las intoxicaciones con β – Bloqueadores se manifiestan con la exacerbación de las acciones farmacológicas, pudiendo ser desde leves como bradicardia, broncoespasmo, hipoglicemias hasta muy graves como ICC, edema agudo de pulmón, arritmias ventriculares, bloqueos AV en distintos grados, convulsiones, coma y hasta la muerte. El tratamiento de las sobredosis y las intoxicaciones depende de la gravedad de los síntomas para lo cual está indicado el glucagón (para la hipoglicemia), dobutamina (en caso de falla cardiaca severa), atropina, Anticonvulsivantes como el diazepam, isoproterenol, etcétera, pero en ningún caso la hemodiálisis ni forzar diuresis porque estos fármacos son muy liposolubles y están altamente unidos a proteínas.
1.1.3)-Bloqueadores β y α: Labetalol, Carvedilol.
Mecanismo de acción del carvedilol:
El carvedilol es un bloqueador no selectivo de los receptores postsinápticos β1, β2 y α1, así como bloqueador de receptores presinápticos β2.
Indicaciones del carvedilol:
.- Indicación clara en insuficiencia cardiaca (pocos β-B tienen esta indicación), porque:
- No activa el SRAA, porque al bloquear los recetores postsinápticos α1 no permite la disminución de la función renal (otros B-bloqueadores si lo hacen).
- Disminuye la RVP,
- Disminución de la actividad cardiaca, evitando el remodelamiento cardiaco.
.- Actividad antioxidante: debido al componente carbazolico de su estructura química, que reduce la formación de radicales libres y aumenta su eliminación a través de las enzimas superóxido dismutasa y glutatión reductasa.
El Labetalol es un bloqueador no selectivo de los receptores postsinápticos β1, β2 y α1, y agonista de los receptores presinápticos β2 (recordemos que estos receptores presinápticos β2 llevan a cabo una retroalimentación positiva para la liberación de catecolaminas). Tiene presentaciones en ampollas de uso EV y en tabletas.
Indicaciones del Labetalol:
.- HTA crónica.
- Emergencias y crisis hipertensivas,
.- Preeclampsia y
.- Feocromocitomas
1.1.4).- Agonistas α2-adrenergicos presinápticos centrales: Clonidina, α-metil-dopa, Guanabenz y Guanfacina.
Muchas áreas, centros y núcleos del nivel central poseen neuronas adrenérgicas sintetizadoras de noradrenalina y también neuronas que poseen receptores adrenérgicos, entre los que tenemos:
.- Neuronas sintetizadoras de NA:
- En el tallo cerebral el locus coeruleus, principal núcleo sintetizador, con receptores α2A y α1C (presinápticos).
- En el tallo cerebral el núcleo solitario, con receptores α1C presinápticos.
- En el sistema límbico en la amígdala, el hipocampo (con receptores α2A presinápticos y β2) y el septum.
.- Neuronas receptoras de NA:
- En el tallo cerebral la formación reticular, con receptores α1B y α1C.
- En el diencéfalo el hipotálamo y tálamo, con receptores α1A, α2B y β1.
- En la corteza cerebral a nivel prefrontal, con receptores α1A, α1D, β1 y β2.
Los receptores α2C presinápticos se encuentran ampliamente distribuidos a nivel del SNC y los receptores β3 no se tiene una localización conocida.
De estos receptores, los localizados a nivel presináptico son fundamentalmente de tipo α2A y α2C, los cuales cuando se activan por la misma noradrenalina, tienen como función inhibir la liberación del mismo neurotransmisor de las vesículas localizadas en los botones terminales presinápticos o sea que tienen una función de retroalimentación negativa. Esta función de retroalimentación negativa es el mecanismo utilizado por los fármacos agonistas α2 presinápticos del nivel central, para lograr el control de la PA mediante la inhibición de la respuesta simpática (simpaticolítico) a nivel central por parte de los centros reguladores de la presión arterial, centros esto que responden a impulsos enviados por los baroreceptores. Entre los medicamentos más representativos de este grupo de fármacos agonistas α2 presinápticos del nivel central en primer lugar tenemos la clonidina (Catapresan ®), el cual pertenece al grupo de derivados imidazolínicos y la alfa-metil-dopa llamada también α-metil-dihidroxifenilalanina (Aldomet ®), pero también tenemos otros fármacos con mecanismo de acción similar tales como la guanabenz y la guanfacina.
La clonidina es un fármaco selectivo para estos receptores porque en primer lugar es liposoluble y puede por tanto atravesar la barrera hematoencefálica y en segundo lugar porque tiene afinidad por los receptores α2C, los cuales son los de localización presináptica del nivel central. La clonidina tiene especial afinidad por estos receptores localizados en el tracto solitario, en la formación reticular, el locus coeruleus y en las vías que comunican estos centros vasomotores de regulación central de la presión arterial.
La actividad de la clonidina como agonistas α2 presinápticos del nivel periférico no es muy importante, sin embargo coadyuva al control de la PA cuando su elevación se escapa al control de los centros de control vasomotor del tallo cerebral en respuesta a los estímulos enviados por los baroreceptores.
Efectos secundarios de la clonidina:
.- Bradicardia, que se produce por dos mecanismos;
- Bloqueo simpático a nivel central por agonismo sobre los receptores α2 presinápticos principalmente a nivel del núcleo solitario, sustancia reticular y locus coeruleus, lo cual lleva a que el parasimpático se libere a través del nervio vago generando la bradicardia.
- Por agonismo α2 presinápticos periférico a nivel de corazón y por tanto inhibe la liberación de noradrenalina llevando a más bradicardia.
.- Sedación y agravamiento de cuadros depresivos, que se produce por dos mecanismos:
- Por agonismo de receptores α2 presinápticos localizados a nivel de áreas relacionadas con el estado de ánimo (causando igualmente la disminución de la liberación de NA) y
- Inhibición por agonismo de los receptores α2 presinápticos a nivel del locus coeruleus de las vías adrenérgicas que llevarán la información al tálamo y corteza cerebral.
.- Sequedad en boca y
.- Efecto rebote por supresión brusca del tratamiento, por la la hiperactividad de las neuronas del locus coeruleus luego de la desinhibición que causaba la clonidina.
El α-metil-dopa (VER GRAFICO 190 CUADERNO NEGRO) su mecanismo de acción se basa en que al ser administrado se distribuye ampliamente incluso atravesando la BHE y sufre el proceso de recaptación de las catecolaminas a nivel neuronal, lo cual sucede entre otros lugares en las neuronas adrenérgicas del tracto solitario (sin embargo como se dijo se distribuye ampliamente, pero en este núcleo su acción farmacológica es muy importante). Debido a que este fármaco es un homólogo de la DOPA (dihidrofenilalanina), una vez en el citoplasma de las neuronas del núcleo solitario esta molécula es “confundida” por el aparato enzimático que participa en la vía biosintética de las catecolaminas, particularmente por la enzima DOPA descarboxilasa y la utiliza como sustrato descarboxilándola en α-metil-dopamina. Luego esta α-metil-dopamina ingresa a las vesículas sinápticas (al igual que la DOPAMINA) para ser convertida en α-metil-noradrenalina por acción del enzima vesicular Dopamina – β-hidroxilasa. Luego cuando se produce la exocitosis del contenido de las vesículas sinápticas se libera la α-metil-noradrenalina sintetizada, la cual una vez libre en el espacio sináptico es un efectivo agonista α2 adrenérgico presináptico, causando el mismo efecto farmacológico que la clonidina o sea un efecto simpaticolítico central, al inhibir la respuesta de la formación reticular por no estimulación recibida del tracto solitario.
La indicación es como medicamento de segunda línea en hipertensión moderada a grave que no cede con monoterapia. Se debe administrar con diuréticos en particular de tipo tiazidas (recordemos que retiene sodio). Otra indicación es en HTA en embarazadas.
Efectos secundarios de la α-metil-dopa:
.- Cardiovasculares:
- Bradicardia,
- Disminución del gasto cardiaco (volumen minuto): pero en menor grado que la clonidina, sin afectar el flujo plasmático renal ni la filtración glomerular, sin embargo retiene sodio y agua.
- Hipotensión ortostática.
.- Neurológicas:
- Sedación, dificultad para concentrarse y pérdida de memoria, porque las neuronas del área de la memoria a nivel de córtex son dopaminérgicas e igualmente que sucede con la liberación de prolactina, el falso neurotransmisor no puede llevar a cabo su actividad.
- Sd parkinsonianos, por afectar centros dopaminérgicos a nivel del cuerpo estriado.
- Incrementa la prolactina plasmática con hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea, lo cual se debe a que el núcleo arcuato o arqueado o infundíbular del área tuberal o media del hipotálamo es un áreas dopaminérgica que a través de este neurotransmisor inhibe la síntesis de prolactina por la adenohipófisis; entonces estas neuronas del núcleo arcuato captan la α-metil-dihiroxifenilalanina (α-metil-dopa) que descarboxila a α-metil-dopamina, la cual es un falso neurotransmisor que libera sus neuronas sobre la adenohipófisis (en lugar de dopamina) y por tanto no se inhibe la liberación de prolactina dopamina-dependiente llevando a hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea.
- Vértigo,
- Astenia,
.- Reacciones inmunológicas tales como:
- Test de Coombs positivo,
- Anemia hemolítica y
- Leucopenia.
Contraindicaciones de la α-metil-dopa
.- Insuficiencia cardiaca congestiva por la retención hidrosalina que causa.
1.1.5)- Agonistas de receptores imidazolínicos: Moxonidina, Rilmenidina.
Los derivados imidazolínicos son agonistas de receptores α, como la nafazolina que es un vasoconstrictor de la mucosa nasal (descongestionante de uso tópico) que actúa como agonista de recetores α adrenérgicos periféricos.
En el nivel central los receptores imidazolínicos están localizados en la formación reticular y están relacionados con la disminución de la presión arterial, los cuales parecen poseer un ligando endógeno no catecolaminico denominado endolacina o factor desplazante de clonidina. Para estos receptores tenemos agonistas como la Moxonidina y la Rilmenidina. Estos fármacos tienen de ventaja sobre los agonistas α2 presinápticos centrales que no causan sedación, porque este efecto es causado por la acción de estos agonistas sobre receptores α2 corticales.
1.1.6)- Bloqueantes de neuronas adrenérgicas: Reserpina y Guanetidina.
Son medicamentos que causan el efecto simpaticolítico disminuyendo o bloqueando la oferta de catecolaminas, lo cual puede ser por interferencia en la síntesis, en el almacenamiento o en la liberación de los catecolaminas.
La reserpina, es un alcaloide derivado de las raíces de la planta Rawolfia Serpentina, que se une irreversiblemente a la membrana de la vesícula o gránulo presentes en las terminaciones de las neuronas posganglionares simpáticas y en las feocromocitos de la médula suprarrenal impidiendo el almacenamiento de las catecolaminas. Además al no poderse ingresar a los gránulos las catecolaminas recaptadas y las sintetizadas quedan expuestas a la degradación enzimática realizadas por la MAO y la COMT. Debido a que la unión es irreversible los gránulos en los que se bloquea este almacenamiento no pueden almacenar nunca más catecolaminas y deben ser eliminados y reemplazados por otros nuevos con el fin de recuperar la actividad simpática de la neurona. Esta misma acción es desarrollada por la reserpina en las neuronas serotoninérgicas causando gran déficit de serotonina y por esta razón produce depresión incluso con ideas suicidas. Esta acción de bloqueo del almacenamiento de catecolaminas (que incluye a la dopamina) y serotonina se da tanto a nivel central como periférico.
Esta indicado en la hipertensión arterial (por el descenso de la PA a consecuencia de la inhibición del tono simpático por falta de neurotransmisores) en asocio con diuréticos tiazídicos.
La reserpina posee muchos efectos secundarios debido al bloqueo severo del sistema nervioso simpático, tal como:
.- Manifestaciones neuropsiquiatrías:
- Cefalea,
- Sedación, fatiga y depresión psíquica (por depleción de catecolaminas y serotonina),
- Nerviosismo, pesadillas y ansiedad,
- Ginecomastia y galactorrea
- Síntomas de parkinsonismo.
- Aumento del apetito,
.- Manifestaciones cardiovasculares:
- Bradicardia,
- Hipotensión y
- Congestión nasal y obstrucción de las vías respiratorias altas, vasodilatación periférica-
.- Liberación del sistema colinérgico con manifestaciones como:
- Dolores abdominales por espasmo,
- Náuseas y vómitos,
- Miosis y visión borrosa,
- Aumento de secreciones exocrinas.
- Impotencia y disfunción sexual,
La guanetidina, Es una molécula que “engaña” la neurona adrenérgicas utilizando y ocupando la bomba de Na/k/ATPasa de la membrana de sus terminaciones nerviosas posganglionares simpáticas que tiene por función la recaptación de catecolaminas, y una vez que ingresa a la neurona también ingresa a los gránulos ocupando el espacio e impidiendo el almacenamiento de catecolaminas, las cuales al no poder ingresar al gránulo son degradas enzimáticamente por la MAO y COMT. Luego en los procesos de exocitosis el granulo libera el “falso neurotransmisor” lo cual lleva a la no activación de las moléculas diana en los tejidos efectores.