INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA A NIVEL DE FIBRA LISA VASCULAR (FDE).
Para entender el mecanismo de acción de los inhibidores de la fosfodiesterasa debemos en primer lugar explicar a qué tipo de enzimas nos referimos y por tanto debemos recordar que según la clasificación EC del Comité de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular existen 6 tipos de enzimas a saber: 1. Las Oxidoreductasas; 2. Las Transferasas; 3. Las Hidrolasas; 4. Las Liasas; 5. Las Isomerasas y 6. Las Ligasas. Las hidrolasas son enzimas que catalizan la rotura de enlaces mediante la reacción con una molécula de agua, molécula de agua que se hidroliza en un hidrogenión (H+) y un oxidrilo (-OH), el cual el uno y el otro se unen a las dos moléculas resultantes (producto) del rompimiento del enlace, con la siguiente reacción general:
A-B + H20 ↔ A-OH + B-H.
Las hidrolasas llevan a cabo su catálisis hidrolizando 13 grupos funcionales o enlaces y dependiendo del enlace que rompa se denominan así: 1. Las que actúan sobre enlaces Ester (estereasas); 2. Las que actúan sobre enlaces glicosídicos (glucosilasas); 3. Las que actúan sobre enlaces éter; 4. Las que actúan sobre enlaces peptídicos (peptidasas); 5. Las que actúan sobre enlaces Carbono - Nitrógeno que no son peptídicos; 6. Las que actúan sobre enlaces de ácidos anhídridos; 7. Las que actúan sobre enlaces Carbono – Carbono; 8. Las que actúan sobre enlaces haluro; 9. Las que actúan sobre enlaces Fosforo – Nitrógeno; 10. Las que actúan sobre enlaces Azufre – Nitrógeno; 11. Las que actúan sobre enlaces Carbono fosfato; 12. Las que actúan sobre enlaces Azufre – Azufre y 13. Las que actúan sobre enlaces Carbono – Azufre.
Las estereasas, entonces hidrolizan enlaces éster, el cual se forma cuando al grupo carboxilo (-COOH) de un ácido orgánico (como los ácidos carboxílicos ejemplo ácido acético, ácido butírico, ácido araquidónico) o inorgánico de tipo oxácidos (como el ácido fosfórico, ácido sulfúrico, porque los ácidos hidrácidos no poseen oxígeno sino que están compuestos por hidrógeno y otro compuesto como el ácido clorhídrico HCl) se le sustituye en su grupo hidroxilo (-OH) el hidrogeno por un grupo alquilo proveniente de un fenol o un alcohol (recordemos que el grupo carboxilo de los ácidos orgánicos está formado por un grupo carbonilo [-C=O] y un grupo hidroxilo [-OH]). Dicho de otra forma en el caso de los ésteres de los ácidos orgánicos el enlace éster está formado por el carbón del grupo carbonilo (-C=O) junto a un enlace éter. Recordemos que un enlace éter es un enlace de dos grupos funcionales a través de un oxigeno (R-O-R´); entonces el R es el grupo carbonilo del ácido orgánico (-C=O), el R´ es el grupo alquilo proveniente del alcohol o fenol y el O es el oxígeno del grupo hidroxilo que formaba el grupo carboxilo. También mencionemos que una de las principales diferencias de los ácidos orgánicos con los inorgánicos es que los inorgánicos no poseen carbones mientras que los orgánicos si, la única excepción es el ácido carbónico que es un ácido inorgánico que posee carbones.
Cuando el ácido del enlace Ester es un ácido inorgánico el enlace toma el nombre del ácido que lo forma ejemplo cuando es el ácido sulfúrico se denomina enlace tioester, cuando es el grupo fosfato se denomina enlace fosfodiester, como en el caso de los nucleótidos, las cuales son las moléculas que nos interesa en este momento.
En el caso de los enlaces fosfoester de los nucleótidos, el enlace se da entre un grupo hidroxilo del grupo fosfato y el grupo hidroxilo del carbono 5 de la pentosa del nucleósidos, formándose de esta forma el nucleótido mediante un enlace éster (P-O- Pentosa). Cuando se polimeriza un ácido nucleico se realiza también por medio de enlaces fosfoester, ahora mediante otro grupo hidroxilo del grupo fosfato de un nucleótido y el grupo hidroxilo del C3 de la pentosa de otro nucleótido. En el caso de los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) la ciclación se realiza por enlaces Ester; el primer enlace Ester es el que forma el nucleótido o sea entre el hidroxilo del grupo fosfato y el grupo hidroxilo del carbono 5 de la pentosa del nucleósidos formando el AMP o el GMP y el segundo enlace que le da el nombre de cíclico también es un enlace Ester, pero ahora se da entre grupo hidroxilo del grupo fosfato del nucleótido y el grupo hidroxilo del C3 de la pentosa del mismo nucleótido.
Entonces en las cadenas de ácidos nucleicos tenemos uniendo dos nucleótidos dos enlaces fosfoester, uno entre el C5 la pentosa de un nucleótido y el grupo fosfato y el otro enlace entre este grupo fosfato y el C3 de la pentosa del siguiente nucleótido, por tanto se llaman enlaces fosfodiester; en los nucleótidos cíclicos también tenemos dos enlaces fosfoester pero dentro de la misma molécula uno entre el C5 la pentosa del nucleótido y el grupo fosfato y el otro enlace entre este grupo fosfato y el C3 de la misma pentosa del mismo nucleótido, y también se denominan enlaces fosfodiester.
Entonces el enlace fosfoester pueden enlazar moléculas (como por ejemplo los nucleótidos que forman los ácidos nucleicos) siendo un enlace Ester de tipo intermolecular; o pueden ser grupos funcionales dentro de la misma molécula como por ejemplo grupos fosfatos o sulfatos (como en el caso de los nucleótidos que poseen un enlace Ester entre la pentosa y el grupo fosfato). Dependiendo el enlace Ester que hidrolice la estereasas se denominará, por ejemplo cuando el enlace que hidroliza es un tioester se llama tioesterasas; cuando el enlace Ester hidrolizado es un fosfodiester se llamará fosfodiesterasa y así sucesivamente.
Las fosfodiesterasas que rompen los enlaces fosfodiester intermoleculares de los ácidos nucleicos se denominan nucleasas (siendo del tipo exonucleasas, endonucleasas, Desoxiribonucleasas o ADNasas, Ribonucleasas o ARNasas etcétera) y las que cataliza la hidrólisis del enlace fosfato interno de un nucleótido monofosfato cíclicos (AMPc y GMPc) se denominan nucleótido cíclico fosfodiesterasas. A estas fosfodiesterasas es que nos referiremos en este apartado de este tipo de vasodilatadores. Tanto las nucleasas como las nucleótido cíclico fosfodiesterasas hidrolizan el enlace fosfoester del carbono 3 de la pentosa, o sea que en el caso de las últimas enzimas catalizan la reacción que hidroliza el AMPc y GMP convirtiéndolo en 5’AMP y al 5’GMP.
Estas enzimas, las cuales como se dijo son hidrolasas de tipo estereasas denominadas nucleótido cíclico fosfodiestereasas o simplemente fosfodiesterasas (PDE), (aunque no es correcto denominarlas de la última forma porque generan confusión con las nucleasas), son una familia que se clasifican en 11 tipos, desde la PDE1 hasta la FDE11, clasificación esta que depende del nucleótido cíclico que hidroliza (AMPc o GMPc), el sitio donde se localiza y a la acción que realiza:
De acuerdo al mononucleótido cíclico con el que presenta más afinidad para realizar su hidrólisis se dividen en tres grupos: las que hidrolizan exclusivamente el AMPc: la PDE 4, 7 y la 8. La que hidroliza el GMPc y en pequeña cantidad el AMPc: 5, 6 y la 9. Y las que tienen una acción dual sobre los dos mononucleótidos cíclicos: 1, 2, 3, 10 y la 11.
Dependiendo la localización éstas PDE se localizan así:
La actividad biológica que conlleva la FDE es lógicamente inversa a la que lleva a cabo el mononucleótido cíclico que hidroliza y por tanto la actividad de los fármacos que inhiben la FDE es la misma actividad el mononucleótido cíclico respectivo.
1).- INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 3 (FDE-3): cilostazol, milrinona, amrinona, enoximona, piroximona, sulmazol y pimobendán.
Recordemos que la FDE3 hidroliza principalmente AMPc y en menor proporción GMPc. Además recordemos que el AMPc es un segundo mensajero que activa la PKA, la cual a nivel de los miocardiocitos desarrolla unas funciones diferente que en las células musculares lisas vasculares (CMLV); ya que en los miocardiocitos la PKA fosforila y de esta forma activa canales de calcio localizados en el retículo sarcoplasmático, llevando a la apertura de los canales con la consiguiente salida de calcio del RS al sarcoplasma del miocardiocito; luego este calcio se une a la Troponina C (TnC) la cual al sufrir los cambios conformacionales ocasiona la rotación de la Tropomiosina lo cual permite que los sitios activos de la actina entren en contacto con la miosina dándose la contracción de la fibra estriada visceral del miocardiocito llevando a una contracción del miocardio o sea que el efecto neto del AMPc a nivel de los miocardiocitos es inotrópico positivo. Por esta razón los inhibidores de la FDE3 son útiles en la insuficiencia cardiaca refractaria.
De otra parte el AMPc a nivel del CMLV causa vasodilatación, lo cual lo logra por tres mecanismos mediados por la PKA así (VER GRAFICO 225 CUADERNO NEGRO): 1. Por disminución de las concentraciones de calcio citoplasmático del miocito de la CMLV (o sea lo contrario de lo que causa en el miocardiocito) lo cual logra por activación de canales de calcio ATPasa dependientes a nivel del sarcolema que trasportan calcio al espacio extracelular y por activación de los canales SERCA del RS, los cuales ingresan calcio al RS, ambas acciones dependientes de la fosforilación dada por la PKA; 2. Por estabilización del potencial de acción al fosforilar la PKA canales de K localizados en el sarcolema, los cuales activa, lo cuales una vez activos trasportan potasio al espacio extracelular polarizando la membrana celular; 3. Por fosforilación dependiente de PKA de la kinasa de la cadena ligera de miosina (CLMK), lo cual causa su inactivación impidiendo de esta forma que se active la cadena ligera de miosina y por tanto no se puede dar la interacción con la actina.
Por otra parte el GMPc también causa a nivel de la CMLV vasodilatación, por cuanto esta GMPc activa la PKG, la cual lleva a vasodilatación por los siguientes mecanismos: 1. Por disminución de las concentraciones sarcoplasmáticas de calcio de la CMLV, lo cual lleva a cabo la PKG al fosforilar e inactivar los canales de calcio tipo L del sarcolema de la CMLV impidiendo la entrada de calcio extracelular; además fosforila e inactiva los canales de calcio del RS (los cuales son receptores para el IP3) impidiendo la salida de calcio del RS al sarcoplasma. 2. LA PKG también fosforila e inactiva la kinasa de la cadena ligera de miosina (CLMK) – igual que la PKA-, lo cual causa su inactivación impidiendo de esta forma que se active la cadena ligera de miosina y por tanto no se puede dar la interacción con la actina; 3. La PKG también fosforila la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MCLP) lo cual causa su activación y esto lleva a que se escinda el fosfato de la CLM perdiendo su actividad ATPasa y por tanto perdiendo la interacción con la actina y 4. La PKG fosforila e inactiva la Rho Cinasa y por tanto esta enzima pierde su capacidad de inactivar la MCLP causando el mismo efecto neto que la anterior función.
En resumen el AMPc causa un efecto inotrópico positivo y un efecto vasodilatador y la GMPc igualmente causa vasodilatación, y por tanto las PDE3 al hidrolizar estos mononucleótidos cíclicos causa un efecto inotrópico negativo y vasoconstricción.
Por lo anterior los fármacos inhibidores de la PDE3 traducen su efecto en un aumento de AMPc y también de GMPc, lo cual lleva a un efecto inotrópico positivo y vasodilatación, llevando a una mejora en el gasto cardiaco y una reducción de la resistencia pulmonar y sistémica (disminuyen la poscarga), lo cual hace que su indicación es en Insuficiencia cardiaca que no responden a tratamientos convencionales con vasodilatadores tipo IECA, diuréticos o digitálicos, pero teniendo en cuenta que el tratamiento debe ser por poco tiempo. Los fármacos inhibidores específicos de la FDE3 con efecto vasodilatador se dividen en cuatro familias:
a).- Derivados quinolínicos: Cilostazol.
El cilostazol además de tener un efecto vasodilatador al actuar sobre la FDE3 localizados en las CMLV también tiene un importante efecto antitrombótico al inhibir la FDE3 localizada en las plaquetas con el correspondiente aumento del AMPc plaquetario, el cual como ya se sabe aumenta la PKA, la cual fosforila importantes proteínas necesarias para la secreción plaquetaria inhibiéndolas y por tanto impidiendo la agregación plaquetaria y los fenómenos trombóticos. En Colombia se encuentra disponible con indicaciones para la claudicación intermitente y por su efecto antitrombótico es útil en la enfermedad arterial oclusiva crónica.
b).- Derivados bipidinicos: amrinona y milrinona.
La amrinona es de uso IV, su efecto se logra a los 10 minutos y puede durar 2 horas. Entre los efectos adversos tenemos las alteraciones hepáticas, fiebre, hipotensión, arritmias ventriculares y trombocitopenia. La milrinona solo se diferencia de la amrinona en que es 15 a 20 veces más potente, teniendo la misma indicación, actividad farmacológica, efectos adversos etcétera.
c).- Derivados imidazólicos: enoximona y piroximona.
La enoximona se diferencia de los derivados bipiridinicos en que puede ser usada vía oral.
d).- Derivados benzimidazólicos: sulmazol y pimobendán.
2).- INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (FDE-5): Sildenafilo, vardenafilo y Tadalafilo.
Estos fármacos inhiben la degradación del GMPc (pero tienen también una pequeña afinidad por el AMPc) y por tanto tienen como efecto neto vasodilatación en las CMLV donde se localizan esta enzima, como es el caso del CMLV de los vasos de los cuerpos cavernosos del pene, CMLV del pulmón, colon, vejiga y plaquetas. Por esta razón a pesar que estos fármacos producen vasodilatación no producen una baja de la presión arterial de importancia clínica por cuanto esta FDE5 se localiza selectivamente en estos vasos sanguíneos (de pulmones y pene) y por tanto su efecto vasodilatador se centra en estos dos órganos. El GMPc no hidrolizado por parte de la FDE5 (que se encuentra inhibido por estos fármacos) se origina en su mayor parte a partir de la activación de la guanilatociclasa soluble o sea que esta activación es dependiente de óxido nítrico principalmente. Para el caso del AMPc que no se hidroliza por acción de la FDE5 (inhibida por estos fármacos) en estas células del MLV de pene y pulmón proviene principalmente de la activación de la adenilatociclasa por parte de PGI2 que se acopló a sus receptores IP localizados en el sarcolema de estas células MLV en pene y pulmón. O sea que en forma indirecta los inhibidores de la FDE5 potencian el efecto vasodilatador del óxido nítrico y la PGI2 al no hidrolizar el GMPc y AMPc que se sintetiza por la activación que estas moléculas realizan sobre la guanilatociclasa soluble y la adenilatociclasa respectivamente.
Las indicaciones de los inhibidores de la PDE5 es la disfunción eréctil de origen orgánico (por HTA, diabetes, dislipidemia, lesión de la médula espinal), disfunción eréctil psicógena (depresión) o por prostatectomía. También el sildenafilo es útil en la hipertensión arterial pulmonar.
La diferencia entre estos fármacos es que la semivida del sildenafilo y vardenafilo es de 4 horas mientras que el del tadalafilo es hasta de 36 horas. Los efectos inician entre 30 y 60 minutos luego de la administración. Se metaboliza a nivel hepático y se elimina por vía renal.
Las reacciones adversas son cefalea, rubor facial, congestión nasal, diarrea y dispepsia. Debido a que el sildenafilo también tiene afinidad por la FDE6 que se localiza en las células fotoreceptoras, la inhibición de esta FDE6 causa alteraciones de la percepción de los colores. El tadalafilo también tiene afinidad por la FDE11 y por eso genera dolor en extremidades y mialgias porque está en músculo esquelético.
Las contraindicaciones son:
- Contraindicación absoluta con los nitratos, causan hipotensión en forma incontrolable.
- Bloqueantes α-adrenérgicos porque potencializan el efecto hipotensor,
- Hipotensión arterial y antecedentes de ACV,
- IAM y angina de pecho, porque aumenta el inotropismo sin vasodilatación coronaria.
- Patologías que predispongan al priapismo como mieloma múltiple, leucemia etc.
- Inhibidores del CYP3A4: porque esta enzima es la que los metaboliza a nivel hepático, como los macrólidos, antifúngico, inhibidores de la proteasa etc.,
3).- INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA INESPECÍFICA: Teofilina, dipiridamol y papaverina.
La teofilina, es un alcaloide de tipo xantina que se encuentra en plantas como el té, con estructura muy similar a la cafeína. Sobre el músculo liso tiene efecto relajante mediado por AMPc y GMPc, los cuales tienen altas concentraciones dependiente de la inhibición de la FDE (al parecer FDE3 y FDE4), causando a nivel vascular vasodilatación (principalmente a nivel de vasos pulmonares), a nivel bronquial genera broncodilatación; a nivel de los miocardiocitos causa efecto inotrópico positivo dependiente de AMPc con aumento del gasto cardiaco; a nivel del SNC causa efecto excitatorio, lo cual se debe a que a nivel del SNC la teofilina antagoniza competitivamente la adenosina al unirse a los receptores A para esta última (debido a su gran similitud de su estructura química) y teniendo en cuenta que la adenosina a nivel del SNC tiene efecto depresor. La administración de la teofilina puede ser en forma oral o IV. Debido al inotropismo positivo causa aumento del consumo de oxígeno miocárdico y debido a que es usado en pacientes con EPOC o asma se puede generar arritmias, por lo cual debe ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria. La utilidad farmacológica de la teofilina es la broncodilatación y no se usa clínicamente con efecto vasodilatador, ni inotrópico positivo y menos como estimulante del SNC, por el contrario son efectos indeseables de este medicamento.
El Dipiridamol, es un fármaco que también causa vasodilatación, pero su indicación terapéutica es antitrombótico. Posee dos mecanismos de acción para llevar a cabo su efecto. El primero consiste en aumentar los niveles de AMPc y el segundo en evitar su degradación. El aumento de los niveles de AMPc lo logra al inhibir la enzima adenosina desaminasa localizada en la membrana celular de los eritrocitos y de muchas otras células, con lo cual se aumentan los niveles de la adenosina porque no se degrada a inosina por esta enzima. Esta adenosina actúa como ligando de receptores tipo A2 acoplados a proteína Gs y por tanto activando la adenilatociclasa, sintetizándose por tanto AMPc. También el dipiridamol evita la degradación del este AMPc por medio de la inhibición inespecífica de la FDE, la cual degrada al mononucleótido cíclico. De una u otra forma los niveles altos de AMPc causan la vasodilatación de los vasos sanguíneos y evitan la secreción plaquetaria (al activar la PKA que fosforila proteínas necesarias para la secreción plaquetaria y por tanto impidiendo la agregación).
La Papaverina, otro alcaloide que se aisló inicialmente de la planta adormidera, con efectos igualmente dependientes de niveles altos de mononucleótidos cíclicos por cuanto igualmente inhibe inespecíficamente la FDE.
La papaverina es usada como antiespasmódico, en la insuficiencia cerebrovascular y en la enfermedad vascular periférica y como coadyuvante de la terapia vasoespástica.