ORBITOPATIA DE GRAVES (OG):

DEFINICIÓN:

Es una enfermedad autoinmune que ocurre en los tejido conectivo retrooculares, la grasa orbitaria y  los músculos extraoculares, en pacientes con EGB, por esta razón no debe llamarse oftalmopatía sino orbitopatía.

Aunque en forma rara, la OG puede presentarse en otras patologías tiroideas como en hipotiroidismo primario, tiroiditis de Hashimoto e incluso puede presentarse en paciente eutiroideos.

 

SINONIMIA:

Puede ser llamada orbitopatía asociada al tiroides, orbitopatía distiroidea, enfermedad tiroidea de los ojos, exoftalmos tiroideo u Orbitopatía de Graves.

 

EPIDEMIOLOGIA:

• 33% de los pacientes con EGB presentan algún síntoma o signo de OG.  (1) (2) (3) 
• El 5% de los pacientes con EGB presenten una OG de moderada a severa. (1) (2) (3) 
• El pico de incidencia de la OG se da entre la 5 y 6 década de la vida. (1) (2) (3) 
• Los casos severos son más frecuentemente en personas de edad avanzada. (1) (2) 
• En el 10% de los casos de OG está ausente la EGB y se denomina enfermedad de Graves eutiroidea con orbitopatía.  (4).
• Los pacientes con OG lo manifiestan un 20% de los casos antes que la tirotoxicosis, 40% de los casos al mismo tiempo, 20% después del diagnóstico y un 20% después del tratamiento (en particular cuando es con yodo radiactivo). (5)
• En los casos leves ocurre una mejoría espontánea hasta en el 60% de los casos.
• Más frecuente en mujeres en relación 4:1 con los hombres, pero es más severa en los hombres.

 

FISIOPATOLOGIA DE LA OG:

Los receptores para la TSH se expresan en sitios diferentes a los tirocitos y entre estos sitios tenemos los fibroblastos y adipocitos, como los localizados a nivel de los tejidos de las orbitas oculares y entonces los anticuerpos (IgG) producidos por los linfocitos B contra el receptor de la TSH (TRAb) también tienen como epítopos antigénicos estos receptores de TSH localizados en los fibroblastos y adipocitos retroocular. (6) . Los TSHR que se estimulan en estas células son los acoplados a la Proteína G estimulatoria o sea que la vía de señalización celular que se activa es la del AMPc. Parece que esta vía de señalización celular también conduce a transducción de señal de activación vía IGF-tipo 1, lo cual lleva a una estimulación sinérgica para la síntesis de GAG.

Histológicamente se evidencia un infiltrado linfocitario de LB que sintetizan los TRAb (IgG) y también de LT CD4- tipo Th1 (ayudadores) que sintetizan citoquinas tales como INF-gamma y FNT-alfa que también inducen la síntesis de GAG. Además también hay un inflamatorio dado por macrófagos y mastocitos, en músculo extraoculares y retroocular.

Los fibroblastos localizados en los músculos extraoculares y en el tejido retroocular, poseen receptores para la TSH, que igualmente sufren estimulación cruzada con los Ab-antiTSHR, lo cual causa su hiperplasia y también su estimulación a sintetizar glucosaminoglicanos (GAG), en particular ácido hialurónico, los cuales tienen una acción hidrofílica que llevan a la formación de edema en el tejido retroocular y muscular. Igualmente son estimulados estos fibroblastos a aumentar la síntesis de tejido conectivo. (7)

Los adipocitos localizados en los músculos extraoculares y en el tejido retroocular también poseen receptores para la TSH, que igualmente sufren estimulación cruzada con los Ab-antiTSHR, con aumento de la lipogénesis a nivel retroocular  y muscular.

El proceso infiltrativo dado por los GAG, la lipogénesis y el aumento del conectivo a nivel de los músculos extraoculares y tejido retroocular,  lleva en un principio lleva a desplazar el globo ocular hacia adelante (proptosis) que conduce luego a disfunción muscular extraoculares y deterioro del drenaje venos, que finalmente conduce a atrofia y fibrosis de estas estructuras.

La severidad de la OG no guarda relación con el grado o síntomas del hipertiroidismo. (1) pag. 1348, no con los niveles de títulos de TRAb. (6).

Compuestos del humo del cigarrillo tiene dos efectos sobre el volumen del tejido conectivo de la órbita (no sobre los músculos extraoculares), el primero por cambios inmunológicos que inciden en el proceso fisiopatológico y segundo por un efecto irritativo tóxico directo del humo en los ojos ya inflamados (predispuestos) aumentando la síntesis de citoquinas que aumentan la síntesis de GAG. (8)

Los pacientes con EGB eutiroidea con orbitopatía con el tiempo pueden desarrollar la EGB, permanecer eutiroideos o incluso cursar hacia hipotiroidismo. (9)

La OG puede empeorar luego de yodoterapia más que con la TT y con FAAT, porque los títulos de  TRAb permanecen  un poco más elevados que en las otras terapias y están más disponibles para la OG.

 

FACTORES DE RIESGO DE LA OG:

• Genéticos: más frecuente en familias con enfermedades autoinmunes (10), más frecuente en caucásicos y menos en asiáticos. (1)
• Género masculino, más frecuente en mujeres, pero más severa en hombres, las razones son poco claras. (11)
• Tabaquismo, no es clara la fisiopatología. (8)
• Terapia con yodo radiactivo, puede desarrollarla o empeorarla.
• Estrés
• Edad avanzada. (12)

 

DIAGNOSTICO DE LA OG:

1).- Historia clínica:

1.1).- Anamnesis:

• Sensación de cuerpo extraño en ojos.
• Epifora al exponerse a aire frio, viento o luz brillante.
• Visión borrosa.
• Diplopía.
• Perdida de agudeza visual.
• Dolor al movimiento ocular.
• Dolor o sensación de presión retroocular.

Se debe diferenciar la proptosis de la retracción del parpado superior que se presenta en las tirotoxicosis la cual es debida a hiperactividad simpática y no a OG.

 

1.2).- Examen físico:

• Proptosis simétrica o asimétrica (85% de los casos es bilateral asimétrica).
• Lagoftalmos.
• Edema de parpados.
• Quemosis.
• Inyección conjuntival.

Se debe diferenciar la proptosis unilateral de una masa ocupando espacio a nivel retroocular.

 

2).- Laboratorios:

• Perfil tiroideo.
• Títulos de TRAb.

 

3).- Imágenes:

• US de orbitas.
• TC de orbitas sin contraste (el medio de contraste puede interferir con la yodoterapia o emporar la tirotoxicosis si posee zonas de parénquima autónomo).
• RM de orbitas.

 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES DE LA OG::

• Celulitis orbitaria.
• Obesidad severa
• Síndrome de Cushing
• Miositis orbitaria.
• Histiocitosis de células de Langerhans.
• Miastenia gravis.
• Tumores orbitarios.
• Miopatía muscular extraocular inducida por estatinas.

 

CLASIFICACIÓN DE LA OG:

Una vez realizado el diagnóstico de la OG, la enfermedad se debe clasificar en activa o inactiva. Luego si está activa debemos clasificarla en inflamatoria y no inflamatoria. Si es inflamatoria debemos clasificarla de acuerdo a la severidad en leve, moderada a severa y de riesgo vital.  Si está inactiva se debe establecer si hay o no secuelas a nivel de orbita, músculos o párpados.

1).- Escala de Actividad Clínica (CAS en ingles de Clinical Activity Score): (1) (13)

Es una escala de 10 ítems, de los cuales en caso que no existan datos previos se realiza con los 7 primeros y si ya existe evaluación previa se realiza con los 10 ítems. A cada ítem se le asigna 1 punto y se considera que la OG está activa cuando exista un puntaje ≥ 3 en la escala de 7 puntos y ≥ 4 en la escala de 10 puntos.

 

Elemento	En cada visita	Comparado visita previa
Dolor retroocular en las últimas 4 semanas. Dolor a movimiento ocular durante últimas 4 semanas. Eritema palpebral (enrojecimiento). Eritema conjuntival (inyección conjuntival superficial) Edema palpebral Quemosis (edema de conjuntiva tarsal) Edema de la carúncula ocular. Incremento de proptosis ≥ 2mm Disminución de los movimientos oculares ≥ 5° en cualquier dirección. Disminución de la agudeza visual ≥ 1 línea en la carta de Snell.	1 1 1 1 1 1 1	1 1 1

 

2).- Escala de Severidad de la OG de la Declaración del Consenso del Grupo Europeo de OG (EUGOGO): (1) (14)

Hay varias escalas para clasificar la severidad como son la llamada NO SPECS, la escala VISA y la EUGOGO. La escala EUGOGO clasifica la severidad de la OG en leve, moderada a severa y amenazante para la vista.

OG leve: cumplir 1 o más de los siguientes criterios:

• Afección leve de los tejidos blandos (quemosis, edema palpebral, inyección conjuntival, etc.)
• Retracción palpebral menor (<2 mm),
• Exoftalmos <3 mm por encima de lo normal para la raza y el sexo,
• Diplopía transitoria o ausente, y
•  Exposición corneal que responde a lubricantes tópicos.

Tienen solamente un impacto menor en la vida diaria, insuficiente para justificar el tratamiento inmunosupresor o quirúrgico.

OG moderada a grave: cumplir 1 o más de los siguientes criterios:

• Afección moderada a grave de los tejidos blandos (quemosis, edema palpebral, inyección conjuntival, etc.)
• Retracción palpebral >2 mm,
• Exoftalmos >3 mm por encima de lo normal para la raza y el sexo,
• Diplopía inconstante o constante y

Tiene un impacto suficiente en la vida diaria para justificar los riesgos de la inmunosupresión (si está activa) o de la intervención quirúrgica (si está inactiva).

OG con amenaza para la vista:

• Neuropatía óptica distiroidea (NOD) y/o
• Rotura corneal.

Esta categoría requiere una intervención inmediata

 

La neuropatía óptica posee los siguientes signos:

• Edema de papila,
• Defecto pupilar aferente,
• Alteración del campo visual,
• Pérdida de agudeza visual y
• Pérdida de la visión de colores

 

TRATAMIENTO DE LA OG:

El tratamiento consiste en tratar la EGB y en medidas específicas, las cuales dependen de la gravedad de la OG:

• OG leve: Medidas locales.
• OG Moderada: Terapia inmunomoduladora.
• OG severa: puede requerir rehabilitación quirúrgica.

La historia natural de la enfermedad los síntomas irritativos tienden a disminuir pero la proptosis y la disfunción muscular permanece.

El tratamiento definitivo con yodoterapia está contraindicado para la EG en OG activa moderada a severa y es posible administrarlo en OG activa leve pero con administración simultánea con corticoides. El tratamiento de elección en pacientes con OG activa es la TT.

Las medidas generales para el tratamiento de la OG en todos los grados de severidad son:

1).- Eliminara o disminuir factores de riesgo.

2).- Medidas locales para protección de la córnea: elevación de cabecera de la cama (reduce la presión y disminuye la inflamación por efecto de la gravedad), oclusión mecánica del globo ocular en la noche, lubricantes tópicos (metilcelulosa al 1%), antiinflamatorios tópicos, lentes oscuros (proteger de luz, aire y cuerpos extraños).

3).- Diuréticos para disminuir el edema.

4).- Evitar el hipotiroidismo luego del tratamiento definitivo del hipertiroidismo, porque puede causar retención de líquidos que empeora el edema. RECOMENDACIÓN 99 ATA 2016.

 

Las medidas específicas en OG leve son:

1).- Medidas generales para tratamiento de la OG.

2).- AINES principalmente COXib-2.

3).- Selenio (100 ug 2 veces/día por 6 meses) puede mejorar la afectación de los tejidos blandos (no hay efectos adversos, solo un mayor riesgo de desarrollar DM, principalmente con dosis de 200 ug/día).

 

Las medidas específicas en OG moderada a severa:

1).- Medidas generales para tratamiento de la OG.

2).- Glucocorticoides:

• Síntomas moderados: VO con prednisona a dosis de 0,5 a 1 mg/Kg día con bolos iniciales de metilprednisolona, hasta por 3 meses o EV metilprednisolona 500 mg EV semanales por 6 semanas y luego 250 mg semanales por 4 meses.
• Síntomas severos: la terapia debe ser EV.

2).- Anticuerpos monoclonales: Rituximab, en pacientes donde no se puedan usar corticoides.

3).- Citostáticos: Micofenolato, azatioprina y ciclosporina.

4).- Radioterapia: uso controversial por el efecto determinístico de la radiación ionizante sobre el cristalino (dosis absorbida umbral para catarata de 0,5 Gy).

 

Las medidas específicas en OG que amenaza la visión:

1).- Medidas generales para tratamiento de la OG.

2).- Glucocorticoides EV o citostáticos o Ac monoclonales en caso de contraindicación de corticoides.

3).- Tratamiento quirúrgico de descompresión.

 

Medidas ineficaces o controversiales:

• Análogos de Somatostatina: Octeótride, se usó basado en que los fibroblastos posee receptores para la somatostatina.
• Diuréticos, no hay evidencia de su eficacia, pero se formula siempre.

BIBLIOGRAFIA DE ORBITOPATIA DE GRAVES.